LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Krzepnięcie - triada Virchowa

• zmiany w śródbłonku naczyń (zapalenie, mikrourazy)

• zaburzenia przepływu krwi

• zmiany składu krwi (zaburzenia równowagi pomiędzy procesami krzepnięcia i fibrynolizy)

Leki przeciwzakrzepowe - mechanizm działania

• doustne antykoagulanty: zapobiegają powstawaniu zakrzepów w naczyniach

• leki przeciwpłytkowe: wpływają na aktywność płytek

• leki trombolityczne: rozpuszczają istniejące zakrzepy

Główne grupy leków:

• p/krzepliwe:

• doustne leki p/krzepliwe

• acenokumarol

• warfaryna

• leki p/trombinowe

• UFH

• LMWH (enoksaparyna)

• DTI (biwalirudyna)

• pentasacharydy (fondaparinuks)

• p/płytkowe

• doustne

• ASA

• tiklopidyna

• klopidogrel

• prasugrel

• dożylne

• inhibitory GP IIb/IIIa (abciksimab, eptifibatyd, tirofiban)

Doustne antykoagulanty

• acenokumarol, warfaryna; fenoprokumon, etylobiskumacetat, fenindion

• działanie antyhemostatyczne - mechanizm:

• pochodne kumaryny są antagonistami witaminy K1 (fitomenadionu) - upośledzają cykl jej przemian (redukcji) z postaci epoksydu do postaci chinonu, a następnie hydrochinonu (pierwszą reakcję katalizuje reduktaza epoksydowa, drugą reduktaza chinonowa)

• procesy te zachodzą w hepatocytach

• aktywnie działającą postacią witaminy K jest postać hydrochinonowa

• pochodne kumaryny działają blokującą na głównie na reduktazę epoksydową

• efektem działania pochodnych kumaryny jest wytwarzanie częściowo karboksylowanych i dekarboksylowanych białek - czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X) o zmniejszonej aktywności prokoagulacyjnej

• leki te zaburzają też karboksylację białek regulatorowych: białka C i białka S, mających działanie antykoagulacyjne (przejściowy efekt prozakrzepowy)

• po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia: T1/2 dla VII (5 h), IX i X (20-30 h), protrombiny (100 h)

• na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA

• monitorowanie leczenia DA:

• oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) - norma 12-14 s - zależy od aktywności czynnika I, II, V, VII, X i jest tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30% aktywności protrombiny)

• współczynnik INR = (PT pacjenta/średnia normalnego PT)^ISI - wartości pożądane:

• 2,0-3,0 → zapobieganie zakrzepicy żylnej (zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem) i jej leczenie, zator tętnicy płucnej, zapobieganie zatorom systemowym, protezy biologiczne zastawek serca, świeży zawał serca (zapobieganie zatorowości systemowej), wady zastawkowe, migotanie przedsionków, dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne

• 2,5-3,5 → protezy mechaniczne zastawek serca, zapobieganie ponownemu zawałowi serca

• farmakokinetyka:

• racemiczna mieszanina dwóch optycznie czynnych izomerów w niemal równych proporcjach, przy czym S > R

• duża dostępność biologiczna

• szybko się wchłania z pp i u ludzi zdrowych osiąga maksymalne stężenie we krwi po 90 min

• T1/2 warfaryny racemicznej wynosi 36-42 h

• leki te wiążą się w 80-95% z albuminami

• wskazania:

• stany zakrzepowo-zatorowe (jako kontynuacja leczenia heparyną lub lekami trombolitycznymi)

• długotrwała profilaktyka zakrzepowo-zatorowa

• p/wskazania:

• cały okres ciąży i laktacji

• ostra niewydolność wątroby, alkoholizm

• niekontrolowane nadciśnienie

• skaza krwotoczna, małopłytkowość, aktywne krwawienie, krwiomocz

• zabiegi chirurgiczne

• padaczka, urazy OUN

• czynna choroba wrzodowa

• bakteryjne zapalenie wsierdzia

• retinopatia

• martwica skóry wywołana przez DA

• DN:

• powikłania krwotoczne - częstość dużych krwawień waha się od 1 do 8%

• powikłania skórne - wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe ze świądem → zmienić rodzaj leku

• obrzęk Quinckego

• zespół purpurowych stóp - kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia, przyczyną są mikrozatory cholesterolowe

• martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)

• gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

• działanie uszkadzające płód - DA przechodzą przez łożysko, szczególnie niebezpieczne są w 6-9 tyg. → fetal warfarin syndrome (zaburzenia budowy kostnoszkieletowej, zanik nosa, rozszczepienie podniebienia, masa urodzeniowa <10 centyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)

• interakcje: praktycznie każdy lek może zmieniać działanie DA poprzez wpływ na wchłanianie, metabolizm i wydalanie

• upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające

• indukują enzymy mikrosomalne, przyspieszając metabolizm DA: barbiturany, karbamazepina, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina itd.

• inne hamujące działanie DA: COC, GKS, wit. K, alkohol, leki p/histaminowe, chlordiazepoksyd, digoksyna, diuretyki, haloperidol, meprobamat, nafcylina, primidon, wit. C, trazodon

• wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące

• hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, kotrimoksazol, cimetydyna

• antybiotyki o szerokim spektrum: działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA

• inne nasilające działanie DA: sllopurinol, sulfinpirazon, steroidy anaboliczne, amiodaron, propafenon, chinidyna, statyny, fibraty, izoniazyd, tamoksyfen, glukagon, D-tyroksyna, heparyna, wziewne środki znieczulające, dekstran, diazoksyd, diuretyki, metyldopa, MAO-I, pentoksyfilina, sulfonamidy

• stany chorobowe i sytuacje:

• hamujące działanie DA: hiperlipidemia, nadczynność tarczycy, obrzęki, wrodzona oporność na działanie DA, zespół nerczycowy, dieta bogata w wit. K

• nasilające działanie DA: nowotwory, kolagenozy, niewydolność krążenia, biegunka, wysoka gorączka, niedoczynność tarczycy, niedożywienie, alkoholizm, niedobór wit. K, choroby wątroby i dróg żółciowych, podeszły wiek

• objawy przedawkowania doustnych antykoagulantów → jakiekolwiek objawy krwawienia:

• krew w stolcu lub moczu

• bardzo obfite krwawienie miesięczne

• siniaki

• obfite krwawienia z nosa oraz z dziąseł

• krwawienia z guzów, wrzodów oraz innych zmian

• postępowanie przy wystąpieniu krwawienia:

• przerwać podawanie DA

• podać witaminę K i.v. - mniej nasilone krwawienia →10 mg wit. K całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12 h

• podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki krzepnięcia zależne od wit. K

• wyrównywanie strat krwi

• postępowanie w przypadku podwyższenia INR:

• INR < 5,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → czasowe odstawienie leku (opuścić następną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość

• INR od 5,0 do < 9,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → czasowe odstawienie leku (opuścić > 1 kolejną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość ALBO wit. K1 p.o. w dawce 1-2,5 mg; dla szybszego zniesienia efektu wit. K1 w dawce 2-4 mg (podana p.o. działa w czasie 24-48 h)

• INR > 9, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → wstrzymać podawanie leku + wit. K1 p.o. w dawce 3-5 mg

• INR > 20 lub poważne krwawienie → wstrzymać podawanie leku + wit. K1 i.v. w dawce 10 mg; przetoczyć FFP (10-15 ml/kg) lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (wlew wit. K1 można powtarzać co 12 h)

Acenokumarol

• wskazania

• profilaktyka oraz leczenie: zatorów żylnych, zakrzepowego zapalenia żył, zatorowości płucnej, powikłań zakrzepowo-zatorowych towarzyszących migotaniu przedsionków oraz sztucznym zastawkom serca (zastawka mitralna)

• po zawale serca w celu zmniejszenia ryzyka zgonu, ponownego zawału serca, powikłań zakrzepowo-zatorowych takich jak udar mózgu czy systemowe zakrzepy

• prewencja oraz leczenie zatorów w sercu

• główne czynniki ryzyka krwawień

• intensywność leczenia antykoagulującego

• współistniejące stany chorobowe

• jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwkrzepliwymi

• jakość leczenia

• dawkowanie

• indywidualizacja dawek w zależności od odpowiedzi pacjenta (na podstawie INR)

• stosowanie dawki nasycającej nie jest obecnie zalecane → może zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych, nie przyspiesza procesu zahamowania koagulacji

• niskie dawki początkowe są zalecane u starszych osób/z chorobami wątroby

Ograniczenia terapii antagonistami witaminy K (VKA)

• nieprzewidywalna odpowiedź na leczenie

• wąskie okno terapeutyczne (zakres INR = 2-3)

• rutynowa kontrola parametrów krzepnięcia

• powolny początek i koniec działania

• częste zmiany dawkowania

• liczne interakcje z lekami i pokarmami

• oporność na warfarynę?

Heparyny

• mechanizm działania antyhemostatycznego:

• aktywuje antytrombinę III (AT-III) → kompleks hamuje działanie trombiny (1000x) i czynnika Xa (4000x, w dawkach, które jeszcze nie wpływają na trombinę), a także czynnika IXa, XIa, XIIa, VIIa, kalikreiny, plazminy, urokinazy; główny mechanizm działania antykoagulacyjnego, w którym uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek heparyny (zawierające pentasacharyd wiążący AT-III)

• wiąże się z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywację czynnika IIa → działanie to wymaga bardzo dużych stężeń heparyny, nie zależy od stopnia powinowactwa do AT-III

• wiąże się z płytkami krwi i hamuje ich czynność → powikłania krwotoczne leczenia heparyną; im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na płytki

• im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na trombinę w porównaniu z działaniem na czynnik IIa; do działania na trombinę potrzeba minimum 18 podjednostek monosacharydowych

• inne działania heparyny:

• hamuje układ dopełniacza, reakcję Ag-Ab, odporność typu komórkowego, odrzucanie przeszczepu

• ↑ aktywność lipazy lipoproteinowej

• ↑ stężenie wolnej tyroksyny w osoczu

• ↓ proliferację komórek tętnic, opóźnia gojenie ran

• hamuje aktywator fibrynolizy

• heparyna niefrakcjonowana (UFH):

• kwaśny polielektrolit anionowy, składający się z siarczanu glukozaminy, kwasu glukuronowego i iduronowego

• masa cząsteczkowa 10-15 kDa (4-40), 20-25 podjednostek disacharydowych; 1 mg = 100-130 IU

• działanie zależne od AT-III → heparyna wiąże się z antytrombiną powodując jej zmiany konformacyjne

• działanie przeciwkrzepliwe odwracalne przez siarczan protaminy

• konieczność monitorowania leczenia → zwykle APTT

• rozkładana przez heparynazę w wątrobie, wydalana przez nerki w postaci uroheparyny (po dużych dawkach także w postaci aktywnej)

• heparyny drobnocząsteczkowe:

• powstają z UFH w procesie enzymatycznej i chemicznej hydrolizy

• preparaty: adreparyna, certoparyna, dalteparyna (Fragmin), enoksaparyna (Clexane), nadroparyna, parnaparyna, rewiparyna, tinzaparyna (Innohep)

• ↑ powinowactwo do AT III

• ze względu na mniejszą cząsteczkę nie mogą jednocześnie wiązać trombiny i AT-III → mniejsza aktywność anty-IIa w stosunku do aktywności anty-Xa (1:2-5), inaktywacja Xa też na powierzchni płytek krwi

• nie są inaktywowane przez PF4, działają w osoczu bogatopłytkowym

• lepszy stosunek korzyści do ryzyka - mniejsze ryzyko osteoporozy i HIT

• słabiej wiążą się z białkami krwi (w zasadzie tylko z witronektyną), komórkami (śródbłonka, makrofagami) i płytkami krwi (działają słabiej antyagregacyjnie)

• nie powodują wzrostu przepuszczalności ścian naczyń krwionośnych - mniej krwawień

• mają dłuższe T1/2 w osoczu i lepszą biodostępność małych dawek niż UFH oraz bardziej przewidywalną zależność efektu od dawki - podawanie 1-2x/dobę s.c.

• są usuwane głównie przez nerki w postaci niezmienionej → uwaga na NN

• brak konieczności monitorowania metodami laboratoryjnymi

• bezpieczeństwo w trakcie ciąży nieudowodnione

• antidotum: siarczan protaminy

• wskazania:

• leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych

• zawał serca (STEMI - dowolnie, NSTE-ACS i elektywne PCI - raczej UFH)

• DIC, zespół mocznicowo-hemolityczny, zakrzepica żył głębokich, stany nadkrzepliwości

• powikłania zakrzepowo-zatorowe w chirurgii i ginekologii (w chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 IU = 0,3 ml UFH 2 h przed, 12 h po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24 h)

• przeszczepy

• krążenie pozaustrojowe, przetaczanie krwi, dializy

• mnogie urazy

• p/wskazania:

• aktywne duże krwawienie, świeży krwotok śródczaszkowy

• skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC)

• trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT)

• nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg)

• guz mózgu

• środki ostrożności:

• czynna choroba wrzodowa, żylaki przełyku, wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• bakteryjne zapalenie wsierdzia, wysiękowe zapalenie osierdzia

• choroby naczyniowe siatkówki

• niekontrolowane NT

• niedawno przebyta operacja:

• laparotomia < 3 tyg.

• torakotomia < 4 tyg.

• zabiegi neurochirurgiczne < 3 miesięcy

• zabiegi urologiczne < 6 tyg.

• operacje okulistyczne < 3 tyg.

• operacje tętnic < 1 tyg.

• biopsja narządów < 4 dni

• czynna gruźlica płuc

• nowotwory złośliwe

• świeży uraz

• udar krwotoczny w okresie 1 miesiąca

• DN (rzadziej po LMWH, zwłaszcza *):

• krwawienia (czynniki ryzyka: wiek > 60 lat, upośledzona czynność wątroby, małopłytkowość, niedobór wit. K, stosowanie innych leków upośledzających hemostazę)

• objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

• małopłytkowość* → 2 typy: wczesna i późna

• ↑ aktywności aminotransferaz, eozynofilia

• przy przewlekłym stosowaniu:

• osteoporoza

• hipoaldosteronizm

• u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii

• wyłysienie

• interakcje:

• działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki

• działanie heparyny osłabiają: duże dawki penicylin, leki p/histaminowe, propranolol

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

• ↓ liczby płytek o 50% wartości wyjściowej lub poniżej 150k

• u 2-3% pacjentów leczonych UFH, niezależnie od sposobu podawania i stosowanego preparatu

• wytwarzanie przeciwciał przeciwko kompleksowi heparyny i czynnika płytkowego

• najczęściej po około 6-10 dni od początku terapii

• mniejsze ryzyko przy stosowaniu LMWH

• stan potencjalnie groźny dla życia → ↑ ryzyka zakrzepów żylnych i tętniczych

• przy podejrzeniu HIT zaprzestać podawania leku (alternatywa: heparynoidy)

Neutralizacja działania

• protamina

• białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny) w stosunku około 100 IU UFH na 1 mg protaminy

• ryzyko DN, takich jak hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć wstrzykując lek powoli, w ciągu 1-3 minut

• nie podawać i.v. w sposób przerywany; średnie ryzyko 5-10% gdy APTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny APTT wraca do normy po 2-3 h

• reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na insulinę protaminową (np. NPH), wazektomią oraz nadwrażliwością na białko ryby.

• pacjentom obciążonym zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek p/histaminowy

• protamina neutralizuje aktywność antytrombinową LMWH → normalizacja APTT i TT, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie

• do 8 h po podaniu LMWH dawka protaminy wynosi 1 mg na 100 IU (ok. 1 mg) anty-Xa dla enoksaparyny; jeśli krwawienie się utrzymuje, można podać drugą dawkę protaminy: 0,5 mg na 100 IU anty-Xa; jeżeli od podania LMWH upłynęło ponad 8 h, wystarczają mniejsze dawki protaminy

• inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny

• heksadimetryna

• heparynaza (neutralaza)

• PF4

• urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza

• syntetyczne odmiany protaminy - nie są szeroko dostępne

Heparyna doustna

• heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego

• zsyntetyzowano czynniki transportowe (N-acylowane aminokwasy), które tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy

• w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01)

Oporność na heparynę

• dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza 35 000 IU

• kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową

• zastąpienie UFH przez LMWH może być u nich niewskazane ze względu na długi okres półtrwania LMWH i brak skutecznego środka neutralizującego

• oporność kliniczna (5%) → mimo terapeutycznego poziomu APTT dochodzi do nawrotów choroby

• choroby nowotworowe

• nadpłytkowość

• stany zapalne - obecność antykoagulanta tocznio-podobnego (SLE)

• martwica tkanek

• zakrzepica

• zwiększona leukocytoza

• laboratoryjna (20%) → mimo adekwatnej dawki APTT pozostaje bez zmian → oznaczyć poziom heparyny we krwi

• błędy w podawaniu leku

• szybki klirens heparyny

• ↓ poziom AT-III

• neutralizacja heparyny przez PF4 (ciąża, stan zapalny, nowotwór)

• przeciwciała przeciwheparynowe (30%pacjentów)

• jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i.v.

• trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny (HIT)

• ↑ poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny, nowotwór)

Idealny lek p/krzepliwy

• efektywny

• brak/minimalne DN, niewystępowanie HIT

• wygodna droga podawania (najlepiej p.o.)

• szybkie wchłanianie, szybki początek i koniec działania

• przewidywalna farmakokinetyka

• brak interakcji z lekami i pożywieniem

• brak potrzeby monitorowania krzepnięcia

INNE LEKI

• bezpośrednie inhibitory trombiny: hirudyna, lepirudyna, desirudyna, biwalirudyna, argatroban, ksimelagatran

• inhibitory Xa: fondaparinuks, idraparynuks

• heparynoidy: danaparoid (wycofany)

• leki defibrynujące

Heparynoidy

• związki mukopolisacharydowe: 84% siarczanu heparanu, 12% siarczanu dermatanu, 4% siarczanu chondroityny

• działają przede wszystkim p/zakrzepowo i słabo p/zapalnie i p/obrzękowo

• stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespołach pozakrzepowych, ranach, oparzeniach, miażdżycy tt. obwodowych.

• hirudoid - maść, żel; stosowane miejscowo na skórę

• sulodeksyd - niskocząsteczkowa frakcja heparyny + siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie

Leki defibrynujące

• ankrod, batroksobina - oczyszczone jady węży o właściwościach trombinopodobnych

• odszczepiają fibrynopeptyd A z łańcucha A α-fibrynogenu → nieprawidłowy monomer fibryny → łatwe trawienie przez plazminę → FDP we krwi, ↓ fibrynogenu, ↓ lepkość krwi, OB = 0

• praktycznie niestosowane (brak przewagi nad heparyną), wskazane w HIT, podawane i.v.

Fondaparinuks

• syntetyczny pentasacharyd o sekwencji najkrótszego fragmentu heparyn wiążącego AT-III

• podobnie jak heparyny, nie wpływa na układ krzepnięcia bezpośrednio, ale poprzez wiązanie się z AT-III i nasilanie jej przeciwkrzepliwego działania

• połączenie fondaparinuksu z AT-III powoduje wybiórcze, ponad 340-krotne zahamowanie aktywności czynnika Xa, nie wpływa natomiast na aktywność trombiny

• zahamowanie aktywności jednej cząsteczki czynnika Xa zapobiega powstaniu około 50 cząsteczek trombiny

• dawkowanie fondaparinuksu w zależności od sytuacji klinicznej

• UA/NSTEMI, profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo zatorowej → 2,5 mg/d s.c.

• STEMI leczony fibrynolitycznie lub nieleczony reperfuzyjnie → 2,5 mg i.v., następnie 2,5 mg/d s.c.

• leczenie żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) → 5-7,5-10 mg/d s.c., zależnie od masy ciała (< 50, 50-100, > 100 kg)

• zalety:

• stosowany s.c., podawany raz dziennie w stałych dawkach

• przewidywalny stopień antykoagulacji

• brak antygenowości

• brak reakcji krzyżowej z przeciwciałami powodującymi HIT

• nie przenika przez łośysko

• mniej powikłań krwotocznych w porównaniu do UFH lub LMWH

• wady:

• trudny do monitorowania

• długi okres półtrwania

• wykrzepianie na cewniku podczas PCI

Bezpośrednie inhibitory trombiny

• mogą hamować aktywność trombiny dzięki wiązaniu z trzema różnymi domenami:

• aktywnym miejscem katalitycznym

• dwoma miejscami zewnętrznymi (exosite)

• miejsce zewnętrzne (exosite 1), wiążące takie substraty dla trombiny jak fibryna, znajduje się obok miejsca katalitycznego, dzięki czemu odpowiednie peptydy znajdują się w jego bezpośrednim sąsiedztwie

• rola drugiego miejsca zewnętrznego (exosite 2) polega na wiązaniu heparyny

• bezpośrednie inhibitory trombiny można podzielić na leki wiążące się:

• wyłącznie z miejscem katalitycznym trombiny → argatroban, ksimelagatran (odwracalnie)

• jednocześnie z miejscem katalitycznym i z miejscem wiążącym substraty trombiny (exosite 1), w tym fibrynogen oraz fibrynę → lepirudyna, desirudyna (nieodwracalnie), biwalirudyna (odwracalnie)

Hirudyna

• 65-aminokwasowe białko izolowane ze śliny pijawek

• tworzy równomolarne kompleksy z trombiną; aktywność wyraża się w jednostkach antytrombinowych, 1 mg = 10k j. AT

• stosowana w postaci preparatów miejscowych w chorobach naczyń skórnych

• kiedyś podawana i.v. lub s.c. w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy

• T1/2 = ok. 60 min; w kontroli krzepnięcia oznacza się APTT

Lepirudyna

• polipeptyd z 65 aa, rekombinowana pochodna hirudyny o aktywności 16 kj./mg

• stosowana do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z HIT (dawka wstępna 400 μg/kg - powolne wstrzyknięcie i.v., potem wlew 150 μg/kg/h przez 2-10 dni)

• badana w ostrych zespołach wieńcowych

• metabolizowana i wydalana przez nerki → uwaga na NN

Desirudyna

• rekombinowana pochodna hirudyny, aktywność 12 kj./mg

• stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej w operacjach endoprotezowania stawu biodrowego i kolanowego

• badana w ostrych zespołach wieńcowych, także u chorych poddawanych angioplastyce

Biwalirudyna

• syntetyczna pochodna hirudyny

• początek działania obserwuje się po ok. 2 min od podania, maksymalny efekt po ok. 15 min

• wydłużenie APPT utrzymuje się ok. 2-6 h

• poza podaniem dożylnym biwalirudynę można podawać podskórnie, co jednak wiąże się z wydłużeniem czasu po jakim

• obserwuje się maksymalny efekt działania (do około 2 h) przy jednoczesnym wydłużeniu czasu działania

• stosowana w niestabilnej chorobie wieńcowej u osób poddanych PCI

• badania w ostrych zespołach wieńcowych bez przetrwałego i z przetrwałym uniesieniem ST

Argatroban

• syntetyczny związek, będący inhibitorem trombiny i hamujący agregację płytek krwi

• stosowany do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z trombocytopenią wywołaną przez heparyny (wlew i.v. od 2 μg/kg/min, max do 10 μg/kg/min) oraz innych chorób zakrzepowo-zatorowych

• metabolizowany w wątrobie, może być stosowany u chorych z NN

Wskazania do antykoagulacji

• DA są wskazane u wszystkich pacjentów jako dodatek do terapii p/płytkowej (I/A)

• terapia powinna być dobrana po ocenie ryzyka powikłań krwotocznych jak i zakrzepowo-zatorowych i zależnie od planowanej strategii postępowania (I/B)

• pilna strategia inwazyjna → UFH (I/C), enoksaparyna (IIa/B) lub biwalirudyna (I/B)

• sytuacje niewymagające natychmiastowego działania, w czasie wybierania strategii → fondaparinuks (I/A)

• PCI → utrzymanie dotychczasowej terapii (UFH/LMWH/biwalirudyna) lub dodatkowa dawka UFH w przypadku fondaparinuksu (bolus 50-100 IU/kg)

Nowe doustne leki p/krzepliwe

• riwaroksaban (Xarelto), apiksaban, betriksaban → odpowiednik doustny fondaparinuksu (Arixtra)

• dabigatran (Pradaxa ) → odpowiednik doustny heparyny (Clexane, Fragmin, Fraxiparine)

Riwaroksaban

• mechanizm działania związany jest z bezpośrednim zablokowaniem miejsca aktywnego czynnika Xa

• do wywołania efektu przeciwkrzepliwego nie wymaga endogennej AT-III, a wiązanie z miejscem aktywnym czynnika Xa jest niezależne od tego czy jest on wolny, czy związany w kompleksie protrombinazy

• stabilny oraz przewidywalny profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym → stosowanie w stałych dawkach bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia

• po podaniu p.o. maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa następuje po 2-4 h

• nie stwierdzono istotnych interakcji z pokarmem, lekami zobojętniającymi kwaśną treść żołądka, digoksyną, ASA czy naproksenem

• metabolizowany w wątrobie przynajmniej częściowo w mechanizmie zależnym od układu cytochromu P450 i z tego względu inhibitory izoenzymu CYP 3A4 i glikoproteiny P mogą zwiększać stężenie leku w osoczu

Charakterystyka	Dabigatran	Riwaroksaban
Mechanizm działania	Bezpośredni inhibitor trombiny	Bezpośredni inhibitor Xa
Biodostępność [%]	3,5-6	Ok. 80
T max [h]	2-3	2-4
T1/2 [h]	12-17	5-9
V dystrybucji [l/kg]	0,86-1	0,77-2,5
Klirens [l/h]	88,8-135,6	9,8-16,6
Droga eliminacji	Nerki - 80%, z żółcią - 20%	Nerki - 66%, z żółcią - 28%
Wiązanie z białkami	Niewielki stopień	Niewielki stopień
Dawkowanie	150-220 mg/d	5-20 mg/d

LEKI P/PŁYTKOWE

• inhibitory COX → nieodwracalne (ASA) i odwracalne (NLPZ - indobufen; sulfinpyrazon)

• leki hamujące agregację indukowaną przez ADP → tiklopidyna, klopidogrel, prasugrel

• mAB i antagoniści receptorów Gp → abciksimab, eptifibatyd, tirofiban, lamifiban, orbofiban, ksemlofiban, sibrofiban

• inhibitory syntezy TXA₂ → dazoksiben, analogi imidazolu

• antagoniści receptora TXA₂ → BM13177

• analogi PGI₂ → iloprost, alprostadil

• inhibitory PDE → dipirydamol, metyloksantyny, anagrelid

• inhibitory trombiny → heparyna, hirudyna, antytrombina

• antagoniści receptora vWF

Wskazania

• profilaktyka udaru mózgu

• profilaktyka zawału serca (pierwotna i wtórna)

• utrzymywanie drożności przeszczepów naczyniowych

• choroby naczyń obwodowych (gł. prostanoidy)

Kwas acetylosalicylowy

• nieodwracalny inhibitor COX-1 >> COX-2 (160x) → działanie p/agregacyjne do końca życia płytki (8-10 dni)

• hamuje syntezę TXA₂ w trombocytach i PGI₂ w śródbłonku - w odpowiednich dawkach uzyskuje się częściową swoistość

• wskazania:

• ChNS, UA, AF, stan po zawale serca

• stan po CABG, PCI

• przebyty udar zatorowy mózgu

• miażdżyca zarostowa tętnic obwodowych

• p/wskazania

• 5-7 dni przed zabiegiem chirurgicznym

• astma oskrzelowa i inne choroby alergiczne

• ↑ skłonność do krwawień (hemofilia, niedobór wit. K)

• choroba wrzodowa

• niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

• dzieci < 12 rż.

• DN

• krwawienia

• podrażnienie błony śluzowej żołądka

• nefrotoksyczność, ototoksyczność

• reakcje alergiczne: nieżyt/polipy nosa, skurcz oskrzeli, pokrzywka eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy

• astma aspirynowa

• zespół Reye'a

• interakcje

• nasila działanie p/krzepliwe VKA

• nasila DN innych NLPZ

• hamuje działanie moczopędne furosemidu, spironolaktonu

• osłabia działanie ACE-I, tiazydów

• może nasilać działanie kwasu walproinowego i doustnych leków p/cukrzycowych

Indobufen

• NLPZ, hamuje odwracalnie COX, rzadziej powoduje powikłania z pp

• szybko wchłania się z pp, max działanie po 2 h, T1/2 = 8 h; podawany p.o., i.v. lub i.m.

• metabolizowany w wątrobie, w 75% wydalany przez nerki w postaci glukuronianów

• wskazania

• profilaktyka i leczenie powikłań miażdżycy tt. wieńcowych, mózgowych i obwodowych

• profilaktyka zakrzepicy w trombofiliach (zwłaszcza nadpłytkowości)

• nietolerancja ASA

• współistniejące choroby pp

• p/wskazania

• skłonność do krwawień, potencjalne źródła krwawienia (wrzody)

• upośledzona czynność nerek i/lub wątroby

• jednoczesne stosowanie innych leków p/zapalnych

Sulfinpyrazon

• pochodna pirazolidyny (inne: fenylbutazon, azapropazon, klofezon), odwracalny inhibitor COX

• działanie ochronne na śródbłonek (?)

• działanie p/agregacyjne w dużych dawkach; w mniejszych → lek urykozuryczny

• wskazania

• profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatoworych u chorych z protezami naczyniowymi, sztucznymi zastawkami, zespoleniami tętniczo-żylnymi, chorobą wieńcową

• amaurosis fungax

Tiklopidyna

• hamuje aktywację płytek zależną od ADP, uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia i łączenie się fibrynogenu z receptorem Gp IIb/IIIa

• szybko wchłania się z pp w 80%, max stężenie po 2 h, wiąże się odwracalnie z białkami (98%, głównie z albuminami)

• T1/2 = 9-12 h, początek działania po 1-2 dniach, max po 9-11 dniach, powrót funkcji płytek ok. 10 dni po odstawieniu

• wskazania

• hemodializa, krążenie pozaustrojowe

• zabiegi chirurgiczne na sercu i naczyniach

• ChNS, UA, miażdżyca kkd, TIA, retinopatia cukrzycowa

• nietolerancja ASA

• p/wskazania

• skłonność do krwawień

• choroby wątroby, nerek i układu krwiotwórczego

• 10-14 przed zabiegiem chirurgicznym, nakłuciem lędźwiowym

• DN

• zaburzenia z pp: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha (przyjmować lek w czasie posiłków)

• zmiany skórne: pokrzywka, świąd, wysypka

• neutropenia, małopłytkowość (kontrolować morfologię!)

• zaburzenia funkcji wątroby

• krwawienia

• ↑ TC i TG we krwi

Klopidogrel

• nieodwracalnie modyfikuje receptor ADP → hamuje aktywację płytek zależną od ADP, uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia i łączenie się fibrynogenu z receptorem Gp IIb/IIIa

• prolek metabolizowany przez CYP 450

• szybko wchłania się z pp (50%), początek działania już w 1. dniu, stan równowagi między 3-7 dniem (40-60%), powrót funkcji płytek po ok. 5 dniach po odstawieniu

• wskazania

• nietolerancja ASA - lek z wyboru

• wtórna profilaktyka powikłań miażdżycy

• p/wskazania

• świeży zawał serca, udar mózgu (< 7 dni), UA, PTCA

• duże ryzyko krwawienia

• choroby nerek i wątroby

• stosowanie innych leków p/krzepliwych, p/płytkowych, tromolitycznych lub NLPZ

• interakcje

• nasila działanie ASA

• metabolit hamuje CYP2C9 → możliwy ↑ stężenia fenytoiny, tolbutamidu i innych

• DN

• krwawienia

• zaburzenia z pp, zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych

• zmiany skórne, świąd

• bóle i zawroty głowy

• małopłytkowość i neutropenia

Abciksimab

• fragment Fab p/ciała chimerycznego 7E3 przeciw Gp IIb/IIIa (na płytkach) i receptorowi witronektyny (na płytkach i kom. śródbłonka), hamuje agregację płytek i następującą po niej nasiloną generację trombiny

• po podaniu i.v. T1/2 = 10/30 min (1/2 faza), powrót funkcji płytek po 48 h, czasu krzepnięcia po 24 h

• stosowany pomocniczo w skojarzeniu z heparyną i ASA w:

• PCI

• zapobieganiu powikłaniom niedokrwiennym w UA, zawale do 12 h

• p/wskazania

• uczulenie na białko mysie

• skaza krwotoczna, PLT < 100k, krwotok wewnątrzny, świeżo przebyte krwawienie z pp, dróg rodnych

• wylew do OUN < 2 lat

• leczenie DA < 7 dni

• świeżo przebyte duże urazy/operacje < 6 tygodni

• nowotwory wewnątrzczaszkowe, tętniaki, wady wrodzone naczyń

• ciężkie NT, przebyte zapalenie naczyń

• jednoczesne stosowanie dekstranu przed/w czasie PCI

• wiek > 65 lat

• DN

• krwawienia

• reakcje alergiczne

Eptifibatyd - cykliczny heptapeptyd, antagonista Gp IIb/IIIa.

Tirofiban - niepeptydowy antagonista Gp IIb/IIIa.

Prostanoidy - głównie choroby naczyń obwodowych.

LEKI FIBRYNOLITYCZNE

Fibrynoliza jest enzymatycznym procesem w którym czop fibrynowy ulega rozpuszczeniu

• pojawia się jednocześnie z procesami koagulacji (krzepnięcia) zapobiegając narastaniu zakrzepu

• proces zależny od działania plazminy

Leczenie fibrynolityczne należy prowadzić przez 12-72 h. Monitoruje się: czas lizy skrzepu euglobin, czas trombinowy, stężenie fibrynogenu i FDP. Możliwe DN: krwawienie, gorączka, odczyny alergiczne.

Leki fibrynolityczne

• nieswoiste:

• streptokinaza

• anistreplaza (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem) = APSAC

• urokinaza

• II generacja aktywatorów plazminogenu:

• rekombinowany 2-łańcuchowy tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA) = alteplaza = duteplaza

• kilka odmian tkankowego aktywatora plazminogenu

• reteplaza (r-PA)

• tenekteplaza (TNK-tPA)

• ilanoteplaza (n-PA)

Leki fibrynolityczne nieswoiste

Urokinaza

• ludzki enzym syntetyzowany przez nerki; T1/2 = 15-20 min

• bezpośrednio przekształca plazminogen do plazminy

• występuje w postaci wielko- i małocząstezkowej, obie składają się z 2 łańcuchów: α i β

• metaolizowana w wątrobie, wydalana z moczem

• mała antygenowość

• prourokinaza - jednołańcuchowy prekursor urokinazy występujący w niewielkim stężeniu w osoczu, działa wybiórczo na plazminogen w skrzepie

Streptokinaza

• oczyszczona frakcja z hodowli paciorkowców β-hemolizujących grupy C; T1/2 = 12-18 min

• oddziaływuje z aktywatorem plazminogenu → powstały kompleks przekształca plazminogen w plazminę

• w prawidłowym osoczu znajdują się naturalne inhibitory fibrynolizy: α2-antyplazmina i α2-makroglobulina

• dopiero po wysyceniu tych dwóch inhibitorów wolna plazmina trawi włóknik i wytwarza rozpuszczalne produkty - FDP

• powoduje znaczne ↓ stężenia plazminy, fibrynogenu, lepkości krwi, ↑ FDP i przyspieszenie OB

• duża antygenowość: stosować tylko raz

Anistreplaza = acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem (APSAC)

• zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą acylową, niezmieniona zdolność do wiązania z fibryną

• nieaktywny i oporny na działanie inhibitorów osoczowych

• nieenzymatyczna deacylacja = uaktywnienie zarówno w skrzepie, jak i w osoczu

• długi T1/2 = 40-60 min

Leki fibrynolityczne swoiste

Alteplaza

• rt-PA otrzymywany jest drogą inżynierii genetycznej w komórkach Escherichia coli, 10x droższy od streptokinazy

• uaktywnia się po związaniu fibryny - nie degraduje fibrynogenu i innych białek osocza → szybko można przeprowadzić zabieg chirurgiczny

• niska antygenowość: można stosować ponownie, rzadziej powikłania krwotoczne

• szybko metabolizowana w wątrobie, T1/2 = 4-6 min

• powoduje (10%) trombocytopenię najpewniej na skutek uszkodzenia błony PLT poprzez wiązanie z receptorem GP1b

Wskazania

• bezwzględne

• chorzy przyjęci w ciągu pierwszych 12 h od wystąpienia bólu zawałowego (a także z utrzymującym się bólem po tym terminie), z uniesieniem ST w co najmniej 2 odprowadzeniach EKG oraz ze świeżym LBBB

• udar mózgu - nagłe (< 3 h) ogniskowe zaburzenia neurologiczne lub zaburzenia świadomości, po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego lub podpajęczynówkowego

• względne

• chorzy powyżej 75 roku życia, przyjęci po 12 h od wystąpienia zawału z SBP > 175 mmHg bądź DBP > 110 mmHg

• z wywiadami udaru mózgowego po upływie 6 miesięcy, bez objawów neurologicznych

• zakrzepy żył głębokich/tętnic obwodowych

P/wskazania

• bezwzględne:

• brak wskazań

• czynne krwawienie z naczyń niepoddających się uciskowi

• podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty

• przebyte: udar krwotoczny mózgu, nowotwór, tętniak śródczaszkowy i anomalie rozwojowe, zabieg neurologiczny, uraz głowy w ciągu ostatniego miesiąca

• zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 2 tygodni

• reanimacja z masażem serca, uszkodzeniem żeber, mostka, innych narządów

• krwotoczna retinopatia cukrzycowa i inne procesy grożące krwawieniem wewnątrzgałkowym

• skaza krwotoczna

• ciąża, okres poporodowy

• względne

• przebyty przed ponad 2 miesiącami udar mózgu oraz wywiady przejściowych epizodów niedokrwiennych mózgu

• oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze

• czynne owrzodzenie żołądka bądź jelit

• aktualne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych

• reanimacja z masażem zewnętrznym

• zabieg operacyjny dokonany przed upływem 2 miesięcy

• świeże wkłucie do naczynia nie poddające się uciskowi

• niewydolność nerek i wątroby

• czynny proces nowotworowy, okres schyłkowy innych chorób o ciężkim przebiegu

• p/wkazania dla streptokinazy: leczenie streptokinazą lub APSAC w ciągu ponad 5 dni, ale przed upływem 2 lat, oraz wywiady uczulenia na lek (można wtedy zastosować TPA)

Czynniki wpływające na wybór włączanego leku trombolitycznego w zawale mięśnie sercowego

• streptokinaza

• wiek > 75 lat

• ból zawałowy trwający > 6 h

• zwiększone ryzyko udaru

• wstrząs kardiogenny

• t-PA

• uczulenie na streptokinazę/APSAC

• niedawno przebyta infekcja paciorkowcowa

• ponowne podanie leku trombolitycznego u tego samego chorego (zwłaszcza między 5 dobą a 24 miesiącem po leczeniu streptokinazą)

• zawał ściany przedniej

• ból < 4 h

• hipotonia 90 mmHg

• wiek < 75 lat

Dawkowanie w zawale

• streptokinaza → 1.5 Mj. we wlewie i.v. w ciągu 1 h

• urokinaza → 2-3 Mj. we wlewie i.v. w ciągu 1 h

• APSAC → 30 j. i.v. w ciągu 5 min

• alteplaza → 1 mg/kg do 100 mg i.v. w ciągu 1,5 h (bolus 15 mg, następnie wlew 0,75 mg/kg/30 min i pozostała dawka we wlewie z szybkością 0,5 mg/kg w ciągu 1 h)

• reteplaza → początkowo 10 j. w bolusie i.v. w ciągu 2 min, powtórzyć po 30 min

• tenekteplaza → bolus 30-50 mg

Dawkowanie w udarze mózgu

• alteplaza → 0,9 mg/kg (max 90 mg) w ciągu 1 h

• 10% całkowitej dawki w bolusie i.v. w ciągu ok. 1 min

• pozostałe 90% w ciągu 60 min

• alteplaza jest jedynym lekiem fibrynolitycznym dopuszczonym do leczenia udaru mózgu!

• p/wskazania

• aktywne krwawienia, masywne krwawienia w ciągu ostatnich 21 dni

• udar krwotoczny mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy

• duży uraz w ciągu ostatnich 14 dni

• rozwarstwienie aorty

• ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

1