LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Krzepnięcie - triada Virchowa
zmiany w śródbłonku naczyń (zapalenie, mikrourazy)
zaburzenia przepływu krwi
zmiany składu krwi (zaburzenia równowagi pomiędzy procesami krzepnięcia i fibrynolizy)
Leki przeciwzakrzepowe - mechanizm działania
doustne antykoagulanty: zapobiegają powstawaniu zakrzepów w naczyniach
leki przeciwpłytkowe: wpływają na aktywność płytek
leki trombolityczne: rozpuszczają istniejące zakrzepy
Główne grupy leków:
p/krzepliwe:
doustne leki p/krzepliwe
acenokumarol
warfaryna
leki p/trombinowe
UFH
LMWH (enoksaparyna)
DTI (biwalirudyna)
pentasacharydy (fondaparinuks)
p/płytkowe
doustne
ASA
tiklopidyna
klopidogrel
prasugrel
dożylne
inhibitory GP IIb/IIIa (abciksimab, eptifibatyd, tirofiban)
Doustne antykoagulanty
acenokumarol, warfaryna; fenoprokumon, etylobiskumacetat, fenindion
działanie antyhemostatyczne - mechanizm:
pochodne kumaryny są antagonistami witaminy K1 (fitomenadionu) - upośledzają cykl jej przemian (redukcji) z postaci epoksydu do postaci chinonu, a następnie hydrochinonu (pierwszą reakcję katalizuje reduktaza epoksydowa, drugą reduktaza chinonowa)
procesy te zachodzą w hepatocytach
aktywnie działającą postacią witaminy K jest postać hydrochinonowa
pochodne kumaryny działają blokującą na głównie na reduktazę epoksydową
efektem działania pochodnych kumaryny jest wytwarzanie częściowo karboksylowanych i dekarboksylowanych białek - czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X) o zmniejszonej aktywności prokoagulacyjnej
leki te zaburzają też karboksylację białek regulatorowych: białka C i białka S, mających działanie antykoagulacyjne (przejściowy efekt prozakrzepowy)
po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia: T1/2 dla VII (5 h), IX i X (20-30 h), protrombiny (100 h)
na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA
monitorowanie leczenia DA:
oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) - norma 12-14 s - zależy od aktywności czynnika I, II, V, VII, X i jest tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30% aktywności protrombiny)
współczynnik INR = (PT pacjenta/średnia normalnego PT)ISI - wartości pożądane:
2,0-3,0 → zapobieganie zakrzepicy żylnej (zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem) i jej leczenie, zator tętnicy płucnej, zapobieganie zatorom systemowym, protezy biologiczne zastawek serca, świeży zawał serca (zapobieganie zatorowości systemowej), wady zastawkowe, migotanie przedsionków, dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne
2,5-3,5 → protezy mechaniczne zastawek serca, zapobieganie ponownemu zawałowi serca
farmakokinetyka:
racemiczna mieszanina dwóch optycznie czynnych izomerów w niemal równych proporcjach, przy czym S > R
duża dostępność biologiczna
szybko się wchłania z pp i u ludzi zdrowych osiąga maksymalne stężenie we krwi po 90 min
T1/2 warfaryny racemicznej wynosi 36-42 h
leki te wiążą się w 80-95% z albuminami
wskazania:
stany zakrzepowo-zatorowe (jako kontynuacja leczenia heparyną lub lekami trombolitycznymi)
długotrwała profilaktyka zakrzepowo-zatorowa
p/wskazania:
cały okres ciąży i laktacji
ostra niewydolność wątroby, alkoholizm
niekontrolowane nadciśnienie
skaza krwotoczna, małopłytkowość, aktywne krwawienie, krwiomocz
zabiegi chirurgiczne
padaczka, urazy OUN
czynna choroba wrzodowa
bakteryjne zapalenie wsierdzia
retinopatia
martwica skóry wywołana przez DA
DN:
powikłania krwotoczne - częstość dużych krwawień waha się od 1 do 8%
powikłania skórne - wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe ze świądem → zmienić rodzaj leku
obrzęk Quinckego
zespół purpurowych stóp - kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia, przyczyną są mikrozatory cholesterolowe
martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)
gorzki smak w ustach, nudności, wymioty
działanie uszkadzające płód - DA przechodzą przez łożysko, szczególnie niebezpieczne są w 6-9 tyg. → fetal warfarin syndrome (zaburzenia budowy kostnoszkieletowej, zanik nosa, rozszczepienie podniebienia, masa urodzeniowa <10 centyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)
interakcje: praktycznie każdy lek może zmieniać działanie DA poprzez wpływ na wchłanianie, metabolizm i wydalanie
upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające
indukują enzymy mikrosomalne, przyspieszając metabolizm DA: barbiturany, karbamazepina, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina itd.
inne hamujące działanie DA: COC, GKS, wit. K, alkohol, leki p/histaminowe, chlordiazepoksyd, digoksyna, diuretyki, haloperidol, meprobamat, nafcylina, primidon, wit. C, trazodon
wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące
hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, kotrimoksazol, cimetydyna
antybiotyki o szerokim spektrum: działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA
inne nasilające działanie DA: sllopurinol, sulfinpirazon, steroidy anaboliczne, amiodaron, propafenon, chinidyna, statyny, fibraty, izoniazyd, tamoksyfen, glukagon, D-tyroksyna, heparyna, wziewne środki znieczulające, dekstran, diazoksyd, diuretyki, metyldopa, MAO-I, pentoksyfilina, sulfonamidy
stany chorobowe i sytuacje:
hamujące działanie DA: hiperlipidemia, nadczynność tarczycy, obrzęki, wrodzona oporność na działanie DA, zespół nerczycowy, dieta bogata w wit. K
nasilające działanie DA: nowotwory, kolagenozy, niewydolność krążenia, biegunka, wysoka gorączka, niedoczynność tarczycy, niedożywienie, alkoholizm, niedobór wit. K, choroby wątroby i dróg żółciowych, podeszły wiek
objawy przedawkowania doustnych antykoagulantów → jakiekolwiek objawy krwawienia:
krew w stolcu lub moczu
bardzo obfite krwawienie miesięczne
siniaki
obfite krwawienia z nosa oraz z dziąseł
krwawienia z guzów, wrzodów oraz innych zmian
postępowanie przy wystąpieniu krwawienia:
przerwać podawanie DA
podać witaminę K i.v. - mniej nasilone krwawienia →10 mg wit. K całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12 h
podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki krzepnięcia zależne od wit. K
wyrównywanie strat krwi
postępowanie w przypadku podwyższenia INR:
INR < 5,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → czasowe odstawienie leku (opuścić następną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość
INR od 5,0 do < 9,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → czasowe odstawienie leku (opuścić > 1 kolejną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość ALBO wit. K1 p.o. w dawce 1-2,5 mg; dla szybszego zniesienia efektu wit. K1 w dawce 2-4 mg (podana p.o. działa w czasie 24-48 h)
INR > 9, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji → wstrzymać podawanie leku + wit. K1 p.o. w dawce 3-5 mg
INR > 20 lub poważne krwawienie → wstrzymać podawanie leku + wit. K1 i.v. w dawce 10 mg; przetoczyć FFP (10-15 ml/kg) lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (wlew wit. K1 można powtarzać co 12 h)
Acenokumarol
wskazania
profilaktyka oraz leczenie: zatorów żylnych, zakrzepowego zapalenia żył, zatorowości płucnej, powikłań zakrzepowo-zatorowych towarzyszących migotaniu przedsionków oraz sztucznym zastawkom serca (zastawka mitralna)
po zawale serca w celu zmniejszenia ryzyka zgonu, ponownego zawału serca, powikłań zakrzepowo-zatorowych takich jak udar mózgu czy systemowe zakrzepy
prewencja oraz leczenie zatorów w sercu
główne czynniki ryzyka krwawień
intensywność leczenia antykoagulującego
współistniejące stany chorobowe
jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwkrzepliwymi
jakość leczenia
dawkowanie
indywidualizacja dawek w zależności od odpowiedzi pacjenta (na podstawie INR)
stosowanie dawki nasycającej nie jest obecnie zalecane → może zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych, nie przyspiesza procesu zahamowania koagulacji
niskie dawki początkowe są zalecane u starszych osób/z chorobami wątroby
Ograniczenia terapii antagonistami witaminy K (VKA)
nieprzewidywalna odpowiedź na leczenie
wąskie okno terapeutyczne (zakres INR = 2-3)
rutynowa kontrola parametrów krzepnięcia
powolny początek i koniec działania
częste zmiany dawkowania
liczne interakcje z lekami i pokarmami
oporność na warfarynę?
Heparyny
mechanizm działania antyhemostatycznego:
aktywuje antytrombinę III (AT-III) → kompleks hamuje działanie trombiny (1000x) i czynnika Xa (4000x, w dawkach, które jeszcze nie wpływają na trombinę), a także czynnika IXa, XIa, XIIa, VIIa, kalikreiny, plazminy, urokinazy; główny mechanizm działania antykoagulacyjnego, w którym uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek heparyny (zawierające pentasacharyd wiążący AT-III)
wiąże się z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywację czynnika IIa → działanie to wymaga bardzo dużych stężeń heparyny, nie zależy od stopnia powinowactwa do AT-III
wiąże się z płytkami krwi i hamuje ich czynność → powikłania krwotoczne leczenia heparyną; im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na płytki
im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na trombinę w porównaniu z działaniem na czynnik IIa; do działania na trombinę potrzeba minimum 18 podjednostek monosacharydowych
inne działania heparyny:
hamuje układ dopełniacza, reakcję Ag-Ab, odporność typu komórkowego, odrzucanie przeszczepu
↑ aktywność lipazy lipoproteinowej
↑ stężenie wolnej tyroksyny w osoczu
↓ proliferację komórek tętnic, opóźnia gojenie ran
hamuje aktywator fibrynolizy
heparyna niefrakcjonowana (UFH):
kwaśny polielektrolit anionowy, składający się z siarczanu glukozaminy, kwasu glukuronowego i iduronowego
masa cząsteczkowa 10-15 kDa (4-40), 20-25 podjednostek disacharydowych; 1 mg = 100-130 IU
działanie zależne od AT-III → heparyna wiąże się z antytrombiną powodując jej zmiany konformacyjne
działanie przeciwkrzepliwe odwracalne przez siarczan protaminy
konieczność monitorowania leczenia → zwykle APTT
rozkładana przez heparynazę w wątrobie, wydalana przez nerki w postaci uroheparyny (po dużych dawkach także w postaci aktywnej)
heparyny drobnocząsteczkowe:
powstają z UFH w procesie enzymatycznej i chemicznej hydrolizy
preparaty: adreparyna, certoparyna, dalteparyna (Fragmin), enoksaparyna (Clexane), nadroparyna, parnaparyna, rewiparyna, tinzaparyna (Innohep)
↑ powinowactwo do AT III
ze względu na mniejszą cząsteczkę nie mogą jednocześnie wiązać trombiny i AT-III → mniejsza aktywność anty-IIa w stosunku do aktywności anty-Xa (1:2-5), inaktywacja Xa też na powierzchni płytek krwi
nie są inaktywowane przez PF4, działają w osoczu bogatopłytkowym
lepszy stosunek korzyści do ryzyka - mniejsze ryzyko osteoporozy i HIT
słabiej wiążą się z białkami krwi (w zasadzie tylko z witronektyną), komórkami (śródbłonka, makrofagami) i płytkami krwi (działają słabiej antyagregacyjnie)
nie powodują wzrostu przepuszczalności ścian naczyń krwionośnych - mniej krwawień
mają dłuższe T1/2 w osoczu i lepszą biodostępność małych dawek niż UFH oraz bardziej przewidywalną zależność efektu od dawki - podawanie 1-2x/dobę s.c.
są usuwane głównie przez nerki w postaci niezmienionej → uwaga na NN
brak konieczności monitorowania metodami laboratoryjnymi
bezpieczeństwo w trakcie ciąży nieudowodnione
antidotum: siarczan protaminy
wskazania:
leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych
zawał serca (STEMI - dowolnie, NSTE-ACS i elektywne PCI - raczej UFH)
DIC, zespół mocznicowo-hemolityczny, zakrzepica żył głębokich, stany nadkrzepliwości
powikłania zakrzepowo-zatorowe w chirurgii i ginekologii (w chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 IU = 0,3 ml UFH 2 h przed, 12 h po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24 h)
przeszczepy
krążenie pozaustrojowe, przetaczanie krwi, dializy
mnogie urazy
p/wskazania:
aktywne duże krwawienie, świeży krwotok śródczaszkowy
skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC)
trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT)
nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg)
guz mózgu
środki ostrożności:
czynna choroba wrzodowa, żylaki przełyku, wrzodziejące zapalenie jelita grubego
bakteryjne zapalenie wsierdzia, wysiękowe zapalenie osierdzia
choroby naczyniowe siatkówki
niekontrolowane NT
niedawno przebyta operacja:
laparotomia < 3 tyg.
torakotomia < 4 tyg.
zabiegi neurochirurgiczne < 3 miesięcy
zabiegi urologiczne < 6 tyg.
operacje okulistyczne < 3 tyg.
operacje tętnic < 1 tyg.
biopsja narządów < 4 dni
czynna gruźlica płuc
nowotwory złośliwe
świeży uraz
udar krwotoczny w okresie 1 miesiąca
DN (rzadziej po LMWH, zwłaszcza *):
krwawienia (czynniki ryzyka: wiek > 60 lat, upośledzona czynność wątroby, małopłytkowość, niedobór wit. K, stosowanie innych leków upośledzających hemostazę)
objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność
małopłytkowość* → 2 typy: wczesna i późna
↑ aktywności aminotransferaz, eozynofilia
przy przewlekłym stosowaniu:
osteoporoza
hipoaldosteronizm
u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii
wyłysienie
interakcje:
działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki
działanie heparyny osłabiają: duże dawki penicylin, leki p/histaminowe, propranolol
Małopłytkowość poheparynowa (HIT)
↓ liczby płytek o 50% wartości wyjściowej lub poniżej 150k
u 2-3% pacjentów leczonych UFH, niezależnie od sposobu podawania i stosowanego preparatu
wytwarzanie przeciwciał przeciwko kompleksowi heparyny i czynnika płytkowego
najczęściej po około 6-10 dni od początku terapii
mniejsze ryzyko przy stosowaniu LMWH
stan potencjalnie groźny dla życia → ↑ ryzyka zakrzepów żylnych i tętniczych
przy podejrzeniu HIT zaprzestać podawania leku (alternatywa: heparynoidy)
Neutralizacja działania
protamina
białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny) w stosunku około 100 IU UFH na 1 mg protaminy
ryzyko DN, takich jak hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć wstrzykując lek powoli, w ciągu 1-3 minut
nie podawać i.v. w sposób przerywany; średnie ryzyko 5-10% gdy APTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny APTT wraca do normy po 2-3 h
reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na insulinę protaminową (np. NPH), wazektomią oraz nadwrażliwością na białko ryby.
pacjentom obciążonym zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek p/histaminowy
protamina neutralizuje aktywność antytrombinową LMWH → normalizacja APTT i TT, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie
do 8 h po podaniu LMWH dawka protaminy wynosi 1 mg na 100 IU (ok. 1 mg) anty-Xa dla enoksaparyny; jeśli krwawienie się utrzymuje, można podać drugą dawkę protaminy: 0,5 mg na 100 IU anty-Xa; jeżeli od podania LMWH upłynęło ponad 8 h, wystarczają mniejsze dawki protaminy
inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny
heksadimetryna
heparynaza (neutralaza)
PF4
urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza
syntetyczne odmiany protaminy - nie są szeroko dostępne
Heparyna doustna
heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego
zsyntetyzowano czynniki transportowe (N-acylowane aminokwasy), które tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy
w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01)
Oporność na heparynę
dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza 35 000 IU
kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową
zastąpienie UFH przez LMWH może być u nich niewskazane ze względu na długi okres półtrwania LMWH i brak skutecznego środka neutralizującego
oporność kliniczna (5%) → mimo terapeutycznego poziomu APTT dochodzi do nawrotów choroby
choroby nowotworowe
nadpłytkowość
stany zapalne - obecność antykoagulanta tocznio-podobnego (SLE)
martwica tkanek
zakrzepica
zwiększona leukocytoza
laboratoryjna (20%) → mimo adekwatnej dawki APTT pozostaje bez zmian → oznaczyć poziom heparyny we krwi
błędy w podawaniu leku
szybki klirens heparyny
↓ poziom AT-III
neutralizacja heparyny przez PF4 (ciąża, stan zapalny, nowotwór)
przeciwciała przeciwheparynowe (30%pacjentów)
jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i.v.
trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny (HIT)
↑ poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny, nowotwór)
Idealny lek p/krzepliwy
efektywny
brak/minimalne DN, niewystępowanie HIT
wygodna droga podawania (najlepiej p.o.)
szybkie wchłanianie, szybki początek i koniec działania
przewidywalna farmakokinetyka
brak interakcji z lekami i pożywieniem
brak potrzeby monitorowania krzepnięcia
INNE LEKI
bezpośrednie inhibitory trombiny: hirudyna, lepirudyna, desirudyna, biwalirudyna, argatroban, ksimelagatran
inhibitory Xa: fondaparinuks, idraparynuks
heparynoidy: danaparoid (wycofany)
leki defibrynujące
Heparynoidy
związki mukopolisacharydowe: 84% siarczanu heparanu, 12% siarczanu dermatanu, 4% siarczanu chondroityny
działają przede wszystkim p/zakrzepowo i słabo p/zapalnie i p/obrzękowo
stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespołach pozakrzepowych, ranach, oparzeniach, miażdżycy tt. obwodowych.
hirudoid - maść, żel; stosowane miejscowo na skórę
sulodeksyd - niskocząsteczkowa frakcja heparyny + siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie
Leki defibrynujące
ankrod, batroksobina - oczyszczone jady węży o właściwościach trombinopodobnych
odszczepiają fibrynopeptyd A z łańcucha A α-fibrynogenu → nieprawidłowy monomer fibryny → łatwe trawienie przez plazminę → FDP we krwi, ↓ fibrynogenu, ↓ lepkość krwi, OB = 0
praktycznie niestosowane (brak przewagi nad heparyną), wskazane w HIT, podawane i.v.
Fondaparinuks
syntetyczny pentasacharyd o sekwencji najkrótszego fragmentu heparyn wiążącego AT-III
podobnie jak heparyny, nie wpływa na układ krzepnięcia bezpośrednio, ale poprzez wiązanie się z AT-III i nasilanie jej przeciwkrzepliwego działania
połączenie fondaparinuksu z AT-III powoduje wybiórcze, ponad 340-krotne zahamowanie aktywności czynnika Xa, nie wpływa natomiast na aktywność trombiny
zahamowanie aktywności jednej cząsteczki czynnika Xa zapobiega powstaniu około 50 cząsteczek trombiny
dawkowanie fondaparinuksu w zależności od sytuacji klinicznej
UA/NSTEMI, profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo zatorowej → 2,5 mg/d s.c.
STEMI leczony fibrynolitycznie lub nieleczony reperfuzyjnie → 2,5 mg i.v., następnie 2,5 mg/d s.c.
leczenie żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) → 5-7,5-10 mg/d s.c., zależnie od masy ciała (< 50, 50-100, > 100 kg)
zalety:
stosowany s.c., podawany raz dziennie w stałych dawkach
przewidywalny stopień antykoagulacji
brak antygenowości
brak reakcji krzyżowej z przeciwciałami powodującymi HIT
nie przenika przez łośysko
mniej powikłań krwotocznych w porównaniu do UFH lub LMWH
wady:
trudny do monitorowania
długi okres półtrwania
wykrzepianie na cewniku podczas PCI
Bezpośrednie inhibitory trombiny
mogą hamować aktywność trombiny dzięki wiązaniu z trzema różnymi domenami:
aktywnym miejscem katalitycznym
dwoma miejscami zewnętrznymi (exosite)
miejsce zewnętrzne (exosite 1), wiążące takie substraty dla trombiny jak fibryna, znajduje się obok miejsca katalitycznego, dzięki czemu odpowiednie peptydy znajdują się w jego bezpośrednim sąsiedztwie
rola drugiego miejsca zewnętrznego (exosite 2) polega na wiązaniu heparyny
bezpośrednie inhibitory trombiny można podzielić na leki wiążące się:
wyłącznie z miejscem katalitycznym trombiny → argatroban, ksimelagatran (odwracalnie)
jednocześnie z miejscem katalitycznym i z miejscem wiążącym substraty trombiny (exosite 1), w tym fibrynogen oraz fibrynę → lepirudyna, desirudyna (nieodwracalnie), biwalirudyna (odwracalnie)
Hirudyna
65-aminokwasowe białko izolowane ze śliny pijawek
tworzy równomolarne kompleksy z trombiną; aktywność wyraża się w jednostkach antytrombinowych, 1 mg = 10k j. AT
stosowana w postaci preparatów miejscowych w chorobach naczyń skórnych
kiedyś podawana i.v. lub s.c. w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy
T1/2 = ok. 60 min; w kontroli krzepnięcia oznacza się APTT
Lepirudyna
polipeptyd z 65 aa, rekombinowana pochodna hirudyny o aktywności 16 kj./mg
stosowana do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z HIT (dawka wstępna 400 μg/kg - powolne wstrzyknięcie i.v., potem wlew 150 μg/kg/h przez 2-10 dni)
badana w ostrych zespołach wieńcowych
metabolizowana i wydalana przez nerki → uwaga na NN
Desirudyna
rekombinowana pochodna hirudyny, aktywność 12 kj./mg
stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej w operacjach endoprotezowania stawu biodrowego i kolanowego
badana w ostrych zespołach wieńcowych, także u chorych poddawanych angioplastyce
Biwalirudyna
syntetyczna pochodna hirudyny
początek działania obserwuje się po ok. 2 min od podania, maksymalny efekt po ok. 15 min
wydłużenie APPT utrzymuje się ok. 2-6 h
poza podaniem dożylnym biwalirudynę można podawać podskórnie, co jednak wiąże się z wydłużeniem czasu po jakim
obserwuje się maksymalny efekt działania (do około 2 h) przy jednoczesnym wydłużeniu czasu działania
stosowana w niestabilnej chorobie wieńcowej u osób poddanych PCI
badania w ostrych zespołach wieńcowych bez przetrwałego i z przetrwałym uniesieniem ST
Argatroban
syntetyczny związek, będący inhibitorem trombiny i hamujący agregację płytek krwi
stosowany do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z trombocytopenią wywołaną przez heparyny (wlew i.v. od 2 μg/kg/min, max do 10 μg/kg/min) oraz innych chorób zakrzepowo-zatorowych
metabolizowany w wątrobie, może być stosowany u chorych z NN
Wskazania do antykoagulacji
DA są wskazane u wszystkich pacjentów jako dodatek do terapii p/płytkowej (I/A)
terapia powinna być dobrana po ocenie ryzyka powikłań krwotocznych jak i zakrzepowo-zatorowych i zależnie od planowanej strategii postępowania (I/B)
pilna strategia inwazyjna → UFH (I/C), enoksaparyna (IIa/B) lub biwalirudyna (I/B)
sytuacje niewymagające natychmiastowego działania, w czasie wybierania strategii → fondaparinuks (I/A)
PCI → utrzymanie dotychczasowej terapii (UFH/LMWH/biwalirudyna) lub dodatkowa dawka UFH w przypadku fondaparinuksu (bolus 50-100 IU/kg)
Nowe doustne leki p/krzepliwe
riwaroksaban (Xarelto), apiksaban, betriksaban → odpowiednik doustny fondaparinuksu (Arixtra)
dabigatran (Pradaxa ) → odpowiednik doustny heparyny (Clexane, Fragmin, Fraxiparine)
Riwaroksaban
mechanizm działania związany jest z bezpośrednim zablokowaniem miejsca aktywnego czynnika Xa
do wywołania efektu przeciwkrzepliwego nie wymaga endogennej AT-III, a wiązanie z miejscem aktywnym czynnika Xa jest niezależne od tego czy jest on wolny, czy związany w kompleksie protrombinazy
stabilny oraz przewidywalny profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym → stosowanie w stałych dawkach bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia
po podaniu p.o. maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa następuje po 2-4 h
nie stwierdzono istotnych interakcji z pokarmem, lekami zobojętniającymi kwaśną treść żołądka, digoksyną, ASA czy naproksenem
metabolizowany w wątrobie przynajmniej częściowo w mechanizmie zależnym od układu cytochromu P450 i z tego względu inhibitory izoenzymu CYP 3A4 i glikoproteiny P mogą zwiększać stężenie leku w osoczu
Charakterystyka |
Dabigatran |
Riwaroksaban |
Mechanizm działania |
Bezpośredni inhibitor trombiny |
Bezpośredni inhibitor Xa |
Biodostępność [%] |
3,5-6 |
Ok. 80 |
T max [h] |
2-3 |
2-4 |
T1/2 [h] |
12-17 |
5-9 |
V dystrybucji [l/kg] |
0,86-1 |
0,77-2,5 |
Klirens [l/h] |
88,8-135,6 |
9,8-16,6 |
Droga eliminacji |
Nerki - 80%, z żółcią - 20% |
Nerki - 66%, z żółcią - 28% |
Wiązanie z białkami |
Niewielki stopień |
Niewielki stopień |
Dawkowanie |
150-220 mg/d |
5-20 mg/d |
LEKI P/PŁYTKOWE
inhibitory COX → nieodwracalne (ASA) i odwracalne (NLPZ - indobufen; sulfinpyrazon)
leki hamujące agregację indukowaną przez ADP → tiklopidyna, klopidogrel, prasugrel
mAB i antagoniści receptorów Gp → abciksimab, eptifibatyd, tirofiban, lamifiban, orbofiban, ksemlofiban, sibrofiban
inhibitory syntezy TXA2 → dazoksiben, analogi imidazolu
antagoniści receptora TXA2 → BM13177
analogi PGI2 → iloprost, alprostadil
inhibitory PDE → dipirydamol, metyloksantyny, anagrelid
inhibitory trombiny → heparyna, hirudyna, antytrombina
antagoniści receptora vWF
Wskazania
profilaktyka udaru mózgu
profilaktyka zawału serca (pierwotna i wtórna)
utrzymywanie drożności przeszczepów naczyniowych
choroby naczyń obwodowych (gł. prostanoidy)
Kwas acetylosalicylowy
nieodwracalny inhibitor COX-1 >> COX-2 (160x) → działanie p/agregacyjne do końca życia płytki (8-10 dni)
hamuje syntezę TXA2 w trombocytach i PGI2 w śródbłonku - w odpowiednich dawkach uzyskuje się częściową swoistość
wskazania:
ChNS, UA, AF, stan po zawale serca
stan po CABG, PCI
przebyty udar zatorowy mózgu
miażdżyca zarostowa tętnic obwodowych
p/wskazania
5-7 dni przed zabiegiem chirurgicznym
astma oskrzelowa i inne choroby alergiczne
↑ skłonność do krwawień (hemofilia, niedobór wit. K)
choroba wrzodowa
niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
dzieci < 12 rż.
DN
krwawienia
podrażnienie błony śluzowej żołądka
nefrotoksyczność, ototoksyczność
reakcje alergiczne: nieżyt/polipy nosa, skurcz oskrzeli, pokrzywka eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy
astma aspirynowa
zespół Reye'a
interakcje
nasila działanie p/krzepliwe VKA
nasila DN innych NLPZ
hamuje działanie moczopędne furosemidu, spironolaktonu
osłabia działanie ACE-I, tiazydów
może nasilać działanie kwasu walproinowego i doustnych leków p/cukrzycowych
Indobufen
NLPZ, hamuje odwracalnie COX, rzadziej powoduje powikłania z pp
szybko wchłania się z pp, max działanie po 2 h, T1/2 = 8 h; podawany p.o., i.v. lub i.m.
metabolizowany w wątrobie, w 75% wydalany przez nerki w postaci glukuronianów
wskazania
profilaktyka i leczenie powikłań miażdżycy tt. wieńcowych, mózgowych i obwodowych
profilaktyka zakrzepicy w trombofiliach (zwłaszcza nadpłytkowości)
nietolerancja ASA
współistniejące choroby pp
p/wskazania
skłonność do krwawień, potencjalne źródła krwawienia (wrzody)
upośledzona czynność nerek i/lub wątroby
jednoczesne stosowanie innych leków p/zapalnych
Sulfinpyrazon
pochodna pirazolidyny (inne: fenylbutazon, azapropazon, klofezon), odwracalny inhibitor COX
działanie ochronne na śródbłonek (?)
działanie p/agregacyjne w dużych dawkach; w mniejszych → lek urykozuryczny
wskazania
profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatoworych u chorych z protezami naczyniowymi, sztucznymi zastawkami, zespoleniami tętniczo-żylnymi, chorobą wieńcową
amaurosis fungax
Tiklopidyna
hamuje aktywację płytek zależną od ADP, uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia i łączenie się fibrynogenu z receptorem Gp IIb/IIIa
szybko wchłania się z pp w 80%, max stężenie po 2 h, wiąże się odwracalnie z białkami (98%, głównie z albuminami)
T1/2 = 9-12 h, początek działania po 1-2 dniach, max po 9-11 dniach, powrót funkcji płytek ok. 10 dni po odstawieniu
wskazania
hemodializa, krążenie pozaustrojowe
zabiegi chirurgiczne na sercu i naczyniach
ChNS, UA, miażdżyca kkd, TIA, retinopatia cukrzycowa
nietolerancja ASA
p/wskazania
skłonność do krwawień
choroby wątroby, nerek i układu krwiotwórczego
10-14 przed zabiegiem chirurgicznym, nakłuciem lędźwiowym
DN
zaburzenia z pp: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha (przyjmować lek w czasie posiłków)
zmiany skórne: pokrzywka, świąd, wysypka
neutropenia, małopłytkowość (kontrolować morfologię!)
zaburzenia funkcji wątroby
krwawienia
↑ TC i TG we krwi
Klopidogrel
nieodwracalnie modyfikuje receptor ADP → hamuje aktywację płytek zależną od ADP, uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia i łączenie się fibrynogenu z receptorem Gp IIb/IIIa
prolek metabolizowany przez CYP 450
szybko wchłania się z pp (50%), początek działania już w 1. dniu, stan równowagi między 3-7 dniem (40-60%), powrót funkcji płytek po ok. 5 dniach po odstawieniu
wskazania
nietolerancja ASA - lek z wyboru
wtórna profilaktyka powikłań miażdżycy
p/wskazania
świeży zawał serca, udar mózgu (< 7 dni), UA, PTCA
duże ryzyko krwawienia
choroby nerek i wątroby
stosowanie innych leków p/krzepliwych, p/płytkowych, tromolitycznych lub NLPZ
interakcje
nasila działanie ASA
metabolit hamuje CYP2C9 → możliwy ↑ stężenia fenytoiny, tolbutamidu i innych
DN
krwawienia
zaburzenia z pp, zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych
zmiany skórne, świąd
bóle i zawroty głowy
małopłytkowość i neutropenia
Abciksimab
fragment Fab p/ciała chimerycznego 7E3 przeciw Gp IIb/IIIa (na płytkach) i receptorowi witronektyny (na płytkach i kom. śródbłonka), hamuje agregację płytek i następującą po niej nasiloną generację trombiny
po podaniu i.v. T1/2 = 10/30 min (1/2 faza), powrót funkcji płytek po 48 h, czasu krzepnięcia po 24 h
stosowany pomocniczo w skojarzeniu z heparyną i ASA w:
PCI
zapobieganiu powikłaniom niedokrwiennym w UA, zawale do 12 h
p/wskazania
uczulenie na białko mysie
skaza krwotoczna, PLT < 100k, krwotok wewnątrzny, świeżo przebyte krwawienie z pp, dróg rodnych
wylew do OUN < 2 lat
leczenie DA < 7 dni
świeżo przebyte duże urazy/operacje < 6 tygodni
nowotwory wewnątrzczaszkowe, tętniaki, wady wrodzone naczyń
ciężkie NT, przebyte zapalenie naczyń
jednoczesne stosowanie dekstranu przed/w czasie PCI
wiek > 65 lat
DN
krwawienia
reakcje alergiczne
Eptifibatyd - cykliczny heptapeptyd, antagonista Gp IIb/IIIa.
Tirofiban - niepeptydowy antagonista Gp IIb/IIIa.
Prostanoidy - głównie choroby naczyń obwodowych.
LEKI FIBRYNOLITYCZNE
Fibrynoliza jest enzymatycznym procesem w którym czop fibrynowy ulega rozpuszczeniu
pojawia się jednocześnie z procesami koagulacji (krzepnięcia) zapobiegając narastaniu zakrzepu
proces zależny od działania plazminy
Leczenie fibrynolityczne należy prowadzić przez 12-72 h. Monitoruje się: czas lizy skrzepu euglobin, czas trombinowy, stężenie fibrynogenu i FDP. Możliwe DN: krwawienie, gorączka, odczyny alergiczne.
Leki fibrynolityczne
nieswoiste:
streptokinaza
anistreplaza (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem) = APSAC
urokinaza
II generacja aktywatorów plazminogenu:
rekombinowany 2-łańcuchowy tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA) = alteplaza = duteplaza
kilka odmian tkankowego aktywatora plazminogenu
reteplaza (r-PA)
tenekteplaza (TNK-tPA)
ilanoteplaza (n-PA)
Leki fibrynolityczne nieswoiste
Urokinaza
ludzki enzym syntetyzowany przez nerki; T1/2 = 15-20 min
bezpośrednio przekształca plazminogen do plazminy
występuje w postaci wielko- i małocząstezkowej, obie składają się z 2 łańcuchów: α i β
metaolizowana w wątrobie, wydalana z moczem
mała antygenowość
prourokinaza - jednołańcuchowy prekursor urokinazy występujący w niewielkim stężeniu w osoczu, działa wybiórczo na plazminogen w skrzepie
Streptokinaza
oczyszczona frakcja z hodowli paciorkowców β-hemolizujących grupy C; T1/2 = 12-18 min
oddziaływuje z aktywatorem plazminogenu → powstały kompleks przekształca plazminogen w plazminę
w prawidłowym osoczu znajdują się naturalne inhibitory fibrynolizy: α2-antyplazmina i α2-makroglobulina
dopiero po wysyceniu tych dwóch inhibitorów wolna plazmina trawi włóknik i wytwarza rozpuszczalne produkty - FDP
powoduje znaczne ↓ stężenia plazminy, fibrynogenu, lepkości krwi, ↑ FDP i przyspieszenie OB
duża antygenowość: stosować tylko raz
Anistreplaza = acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem (APSAC)
zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą acylową, niezmieniona zdolność do wiązania z fibryną
nieaktywny i oporny na działanie inhibitorów osoczowych
nieenzymatyczna deacylacja = uaktywnienie zarówno w skrzepie, jak i w osoczu
długi T1/2 = 40-60 min
Leki fibrynolityczne swoiste
Alteplaza
rt-PA otrzymywany jest drogą inżynierii genetycznej w komórkach Escherichia coli, 10x droższy od streptokinazy
uaktywnia się po związaniu fibryny - nie degraduje fibrynogenu i innych białek osocza → szybko można przeprowadzić zabieg chirurgiczny
niska antygenowość: można stosować ponownie, rzadziej powikłania krwotoczne
szybko metabolizowana w wątrobie, T1/2 = 4-6 min
powoduje (10%) trombocytopenię najpewniej na skutek uszkodzenia błony PLT poprzez wiązanie z receptorem GP1b
Wskazania
bezwzględne
chorzy przyjęci w ciągu pierwszych 12 h od wystąpienia bólu zawałowego (a także z utrzymującym się bólem po tym terminie), z uniesieniem ST w co najmniej 2 odprowadzeniach EKG oraz ze świeżym LBBB
udar mózgu - nagłe (< 3 h) ogniskowe zaburzenia neurologiczne lub zaburzenia świadomości, po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego lub podpajęczynówkowego
względne
chorzy powyżej 75 roku życia, przyjęci po 12 h od wystąpienia zawału z SBP > 175 mmHg bądź DBP > 110 mmHg
z wywiadami udaru mózgowego po upływie 6 miesięcy, bez objawów neurologicznych
zakrzepy żył głębokich/tętnic obwodowych
P/wskazania
bezwzględne:
brak wskazań
czynne krwawienie z naczyń niepoddających się uciskowi
podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty
przebyte: udar krwotoczny mózgu, nowotwór, tętniak śródczaszkowy i anomalie rozwojowe, zabieg neurologiczny, uraz głowy w ciągu ostatniego miesiąca
zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 2 tygodni
reanimacja z masażem serca, uszkodzeniem żeber, mostka, innych narządów
krwotoczna retinopatia cukrzycowa i inne procesy grożące krwawieniem wewnątrzgałkowym
skaza krwotoczna
ciąża, okres poporodowy
względne
przebyty przed ponad 2 miesiącami udar mózgu oraz wywiady przejściowych epizodów niedokrwiennych mózgu
oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze
czynne owrzodzenie żołądka bądź jelit
aktualne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych
reanimacja z masażem zewnętrznym
zabieg operacyjny dokonany przed upływem 2 miesięcy
świeże wkłucie do naczynia nie poddające się uciskowi
niewydolność nerek i wątroby
czynny proces nowotworowy, okres schyłkowy innych chorób o ciężkim przebiegu
p/wkazania dla streptokinazy: leczenie streptokinazą lub APSAC w ciągu ponad 5 dni, ale przed upływem 2 lat, oraz wywiady uczulenia na lek (można wtedy zastosować TPA)
Czynniki wpływające na wybór włączanego leku trombolitycznego w zawale mięśnie sercowego
streptokinaza
wiek > 75 lat
ból zawałowy trwający > 6 h
zwiększone ryzyko udaru
wstrząs kardiogenny
t-PA
uczulenie na streptokinazę/APSAC
niedawno przebyta infekcja paciorkowcowa
ponowne podanie leku trombolitycznego u tego samego chorego (zwłaszcza między 5 dobą a 24 miesiącem po leczeniu streptokinazą)
zawał ściany przedniej
ból < 4 h
hipotonia 90 mmHg
wiek < 75 lat
Dawkowanie w zawale
streptokinaza → 1.5 Mj. we wlewie i.v. w ciągu 1 h
urokinaza → 2-3 Mj. we wlewie i.v. w ciągu 1 h
APSAC → 30 j. i.v. w ciągu 5 min
alteplaza → 1 mg/kg do 100 mg i.v. w ciągu 1,5 h (bolus 15 mg, następnie wlew 0,75 mg/kg/30 min i pozostała dawka we wlewie z szybkością 0,5 mg/kg w ciągu 1 h)
reteplaza → początkowo 10 j. w bolusie i.v. w ciągu 2 min, powtórzyć po 30 min
tenekteplaza → bolus 30-50 mg
Dawkowanie w udarze mózgu
alteplaza → 0,9 mg/kg (max 90 mg) w ciągu 1 h
10% całkowitej dawki w bolusie i.v. w ciągu ok. 1 min
pozostałe 90% w ciągu 60 min
alteplaza jest jedynym lekiem fibrynolitycznym dopuszczonym do leczenia udaru mózgu!
p/wskazania
aktywne krwawienia, masywne krwawienia w ciągu ostatnich 21 dni
udar krwotoczny mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy
duży uraz w ciągu ostatnich 14 dni
rozwarstwienie aorty
ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
1