Leki stosowane w leczeniu chorób reumatycznych

Klinika Fizjoterapii, Reumatologii i Rehabilitacji

Do najczęściej stosowanych w reumatologii należą:

• Niesterydowe leki przeciwzapalne

• Glikokortykosteriody

• Leki modyfikujące proces zapalny

• Leki immunosupresyjne

• Leki „biologiczne”

• Inne

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leki stosowane w leczeniu RZS

• NLPZ

• Glikokortykosteriody (GKS)

• Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh lub DMARDs - disease-modifying anti-rheumatic drugs)

• Leki immunosupresyjne

• Leki „biologiczne”

NLPZ

• Hamują COX-1 i COX-2 zmniejszając powstawanie prozapalnych prostaglandyn

• Klasyczne NLPZ - hamują obie izoformy cyklooksygenazy w równym stopniu

• Preferencyjne NLPZ - w większym stopniu hamują COX-2

• Selektywne NLPZ - hamują tylko COX-2

Schemat działania NLPZ

GKS

• W leczeniu RZS stosowane są jako „terapia pomostowa” we wczesnym okresie choroby, przed lub krótko po rozpoczęciu leczenia lekami modyfikującymi

• Część pacjentów wymaga przewlekłego stosowania GKS ze wzglądu na agresywny przebieg choroby

• Stosuje się najczęściej metyloprednizolon (preparat Metypred) lub prednizon (Encorton) w leczeniu doustnym, lub metyloprednizolon (Depo-Medrol) albo betametazon (Diprophos) w iniekcjach do- lub okołostawowych

• DAWKOWANIE - Metypred najczęściej od 2 - 12 mg/dz, Encorton - 7,5 - 12,5 mg/dz

• W leczeniu przewlekłym lek podaje się rano, do godziny 0800

• Odstawiać stopniowo zmniejszając dawkę

• GKS w iniekcjach należy stosować nie częściej niż 5 razy w roku, częstsze stosowanie zwiększa ryzyko powstania osteoporozy i zapalenia stawu

• ZASTOSOWANIE w reumatologii - również toczeń układowy, zapalenie wielomięśniowe i skórnowielomięśniowe, zapalenia naczyń, zespół Sjogrena, MCTD, polimialgii reumatycznej, w rzutach gorączki reumatycznej

• Mechanizm działania - GKS działają przeciwzapalnie i immunosupresyjnie poprzez zmniejszenie ilości neutrofilów w miejscu zapalenia (a wzrost we krwi obwodowej)

• Obniżeniu ulega liczba monocytów i upośledzenie ich funkcji - w tym zdolności do prezentacji antygenu

• Zmniejsza się liczba eozynofilów i bazofilów

• Zmniejsza się liczba limfocytów T i B, następuje zaburzenie ich funkcji

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE - obniżenie odporności, zaburzenia metaboliczne - cukrzyca, osteoporoza, gorsze gojenie ran,

• Zaburzenia psychiczne - derpesja, psychozy

• Powstanie objawów hiperkortycyzmu - ZESPÓŁ CUSHINGA: „bawoli kark”, księżycowata twarz, otyłość, rozstępy skórne, trądzik, wirylizacja

• Retencja sodu i spadek stężenia potasu

• U dzieci - zahamowanie wzrostu kości

• Nadciśnienie tętnicze

• Zaniki mięśni

• Zaburzenia okulistyczne - jaskra, zaćma posterydowa

• Zaburzenia lipidowe

• Objawy ze strony przewodu pokarmowego

• Wzrost skłonności do zakażeń

• Wtórna niedoczynność kory nadnerczy

Leki modyfikujące proces zapalny

• Związki złota

• D-Penicylamina

• Salazosulfapirydyna

• Leki przeciwzimnicze

• Metotreksat

• Leflunomid

Sole złota

• Obecnie nie stosowane w Polsce ze względu na możliwość wystąpienia rzadkich, ale cieżkich powikłań

• Podawane były w formie i.m. w innych krajach także p.o.

• Mechanizm działania nie został dokładnie wyjaśniony, na pewno lek hamował proliferację limfocytów T, chemotaksję, fagocytozę, aktywność granulocytów

• Efektem był spadek syntezy cytokin prozapalnych - IL-1, TNF - alfa, Il-2 i 6

• U około 30% chorych uzyskiwano remisję objawów

• WSKAZANIEM do zastowowania soli złota był RZS w aktywnej postaci, MIZS o początku wielostawowym, również ŁZS

• Przed rozpoczęciem leczenia należało wykluczyć istnienie ukrytych ognisk zapalnych i patologii nerek, leukopenii, uszkodzenia wątroby

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zmiany skórne i błon śluzowych, zapalenie nerek, uszkodzenie szpiku

• DAWKOWANIE: 20-50 mg leku i.m. raz w tygodniu do łącznej dawki 1,5g

• PREPARATY - Solganal, Tauredon

D-PENICYLAMINA

• Preparat Cuprenil

• Jest metabolitem penicyliny

• Głowny mechanizm działania polega na chelatowaniu miedzi i innych metali, które wiążą się z grupą -SH leku. Związane metale nie mogą wziąć udziału w inicjowaniu reakcji zapalnej

• DAWKOWANIE: lek podaje się p.o. zaczynając od dawki 250 mg/dz.

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zespół nerczycowy, uszkodzenie szpiku, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, pęcherzyca, zapalenie mięśni, włóknienie płuc, myasthenia gravis, toczeń układowy indukowany lekami

• Działania te występują dość często, co sprawia, że D-Penicylamina jest coraz rzaddziej stosowanym lekiem

SALAZOSULFAPIRYDYNA
/SULFASALAZYNA

• Pochodna kwasu 5-aminosalicylowego

• Obecnie w formie tabletek EN - rozpuszczających się w jelicie cienkim i wchłaniany w ok. 30% w postaci kwasu 5-a.s. i jego metabolitu - sulfapirydyny

• Z krwi bardzo dobrze przechodzi do płynu stawowego, osiągając nawet stężenie wyższe niż w surowicy

• Mechanizm działania - niedokładnie poznany; wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne, ma wpływ na aktywność neutrofilów i limfocytów, hamuje syntezę prostaglandyn i leukotrienów

• DAWKOWANIE: rozpoczyna się od 500 mg/dz zwiększając dawkę do 1000 mg 2 razy/dz

• ZASTOSOWANIE: RZS w postaci łągodnej lub jako pierwszy lek

• PRZECIWWSKAZANIA: uczulenie na sulfasalazynę i sulfonamidy, porfiria

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: dolegliwości żołądkowo-jelitowe (ryzyko ich wystąpienia zmniejsza się w przypadku stopniowego zwiększania dawki, uszkodzenie szpiku, niedokrwistość hemolityczna, wysypka, zapalenie wątroby, białkomocz, toczeń indukowany lekami

LEKI PRZECIWZIMNICZE
/ANTYMALARYCZNE

• Chlorochina - preparat Arechin

• Hydroksychlorochina - Plaquenil

• Są najmniej toksycznymi z leków modyfikujących

• Mechznizm działania nie został poznany, wiadomo że lek wpływa na prezentację antygenu limfocytom T i ich aktywację

• Oprócz działania przeciwzapalnego ma zdolność do obniżania pozoimu LDL, hamowania agregacji płytek krwi

• Chlorochina podawana jest doustnie, szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, jest selektywnie wychwytywana przez płuca, wątrobę, nerki, serce, mięśnie oraz tkanki oka - głownie siatkówkę i tęczówkę

• Wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej

• Ma długi czas półtrwania, przenika przez łożysko i do mleka, nie jest zalecana u ciężarnych

• U dzieci do 5. rż., osób w podeszłym wieku, chorych na astmę oskrzelową lub myasthenia gravis należy unikać podawania leku

• Działanie niepożądane: ze strony przewodu pokarmowego mogą wystąpić nudności, wymioty, wzdęcia, biegunki

• Rzadko bóle i zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia słuchu, parestezje, świąd skóry, zmiany barwnikowe skóry, pokrzywka, napady padaczkowe, zmiany psychotyczne, utrata włosów, porfiria

• Długotrwałe podawanie chlorochiny może prowadzić do uszkodzenia narządu wzroku (zaburzenia akomodacji, uszkodzenie rogówki, zwyrodnienie plamki lub nerwu wzrokowego)

• W trakcie leczenia chlorochiną konieczne są kontrole okulistyczne co 3 - 4 miesiące

• Należy również kontrolować okresowo obraz krwi obwodowej, unikać ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV

• DAWKOWANIE: p.o. 250 mg przed snem, nie przekraczając dawki 4 mg/kg mc./d przez kilka miesięcy w roku

METOTREKSAT (MTX)

• kwas dezoksy-4-amino N-metylopteroiloglutaminowy jest antymetabolitem i analogiem strukturalnym kwasu foliowego

• Badania nad antagonistami kwasu foliowego rozpoczęły się po wyizolowaniu go z wątroby przez Stokstada w 1943 roku.

• W 1948 Farber zastosował kwas 4-amino-pteroiloglutaminowy (aminopteryna) w leczeniu ostrych białaczek.

• W 1951 Gubner i wsp. zastosowali MTX początkowo w leczeniu łuszczycy, a następnie rzs

• W latach 80., a zwłaszcza 90. coraz częściej zaczęto stosować MTX w leczeniu rzs

• Mechanizm działania MTX w leczeniu rzs nie jest do końca poznany. Wciąż prowadzone są prace mające odpowiedzieć na pytanie, czy chodzi głównie o działanie immunosupresyjne, immunomodulacyjne, cytostatyczne czy przeciwzapalne

DAWKOWANIE:
najczęściej doustne, w przypadkach nietolerancji i.m. lub s.c.

• UWAGA - MTX stosuje się co 7 dni

• Preparaty - doustne: Methotrexat-Ebewe, Methotrexat, Trexan

• Roztwory do wstrzyknięć: Methotrexat-Ebewe, Methotrexat, Meto-Ject

• Przed pierwszym zastosowaniem MTX należy skontrolować morfologię, poziom kreatyniny, aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (ALAT), fosfatazy alkalicznej (FA), albumin, wykonać badania serologiczne w kierunku wirusowych zapaleń wątroby typu B i C oraz zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej

• Następnie kontrola badań laboratoryjnych w odstępach 4-8 tygodniowych (morfologii, kreatyniny, AspAT, ALAT, albumin)

• W okresie okołooperacyjnym nie wykazano konieczności odstawiania leku

• W trakcie leczenia stosuje się suplementację kwasu foliowego - dawki 5 mg 6 dni w tygodniu lub 15 mg dwa razy na tydzień5-15 mg/tydzień

• najlepiej nie wcześniej niż 24h po MTX

• redukuje nudności, owrzodzenia błon śluzowych, zmniejsza poziom homocysteiny

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDNE:

• Zaczerwienienie skóry, świąd, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, odbarwienia, łysienie (zazwyczaj przemijające), wylewy podskórne, teleangiektazje, trądzik

• Mielotoksyczność: często leukopenia i małopłytkowość, także niedokrwistość, pancytopenia, hipogammaglobulinemia, krwawienia, posocznica

• Zapalenie dziąseł, często zapalenie gardła i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, często nudności i wymioty oraz trudności w połykaniu, biegunka, owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelit, perforacja jelit.

• Hepatotoksyczność: zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej, AST, ALT, w przypadku długotrwałego stosowania ostra atrofia wątroby, zaburzenia metabolizmu tłuszczowego hepatocytów, okołowrotne zwłóknienie, marskość wątroby.

• Nefrotoksyczność: oliguria, anuria, zaburzenia elektrolitowe, azotemia, hematuria, zapalenie pęcherza moczowego.

• Zaburzenia jajeczkowania i spermatogenezy, przejściowa oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, poronienia, uszkodzenia płodu - w trakcie leczenia i po jego zakończeniu obowiązuje skuteczna antykocepcja

• Śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, odwracalne nacieki eozynofili w płucach, sporadycznie ostry obrzęk płuc

• Zaburzenia metaboliczne: cukrzyca, osteoporoza

• Inne - bóle głowy, ciężkie zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, afazja, drażliwość, porażenia połowicze, dysfunkcje motoryczne, porażenia nerwów czaszkowych, leukodystrofia, zapalenie pajęczynówki, drgawki, śpiączka i otępienie.

• Objawy alergiczne ( z gorączką, immunosupresją)

• W przypadku przedawkowania specyficzną odtrutką jest folinian wapnia (preparat Leucovorin)

• Inne wskazania: nowotowory lite (rak sutka, rak jajnika, rak jądra, rak głowy i szyi, rak płuca [drobnokomórkowy i wielkokomórkowy], mięsak kości, rak szyjki macicy, rak pęcherza, nabłoniak kosmówkowy, gruczolak kosmówkowy, zaśniad groniasty, zaawansowany ziarniniak grzybiasty) ,

• białaczki, chłoniaki

• łuszczyca,

• inne choroby reumatyczne

• PRZECIWWSKAZANIA:

• nadwrażliwość na metotreksat

• zaburzenia czynności wątroby i(lub) nerek, choroby układu krwiotwórczego (hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość)

• choroby zakaźne

• owrzodzenia jamy ustnej i przewodu pokarmowego, świeżo przebyte zabiegi operacyjne (?)

• niedobory odporności

• nie stosować u chorych na łuszczycę lub reumatoidalne zapalenie stawów przy współistniejącym alkoholizmie, marskości wątroby lub niewydolności wątroby z innych przyczyn.

• Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku upośledzenia czynności szpiku kostnego, w wyniku uprzedniej radioterapii, chemioterapii lub długotrwałego leczenia (np. sulfonamidami, pochodnymi amidopiryny, difenylohydantoiny, chloramfenikolu, indometacyny)

Zalety leczenia MTX

• największy odsetek pacjentów kontynuuje długotrwale terapię spośród klasycznych DMARDS

• relatywnie krótki czas oczekiwania na efekty działania

• dawkowanie od 7,5-25 mg bez istotnego zwiększenia częstości działań niepożądanych

• relatywnie niskie koszty terapii

• może być stosowany w terapiach kombinowanych

• najlepszy stosunek efektywności/toksyczności spośród klasycznych DMARDS

MTX w leczeniu skojarzonym

• MTX + hydroksychlorochina

• MTX + sulfasalazyna

• MTX + sulfasalazyna + hydroksychlorochina

• MTX + sulfasalazyna + prednizolon

• MTX + leflunomid

• MTX + cyklosporyna

• MTX + etanercept

• MTX + infiksimab

• MTX + adalimumab

NIEZALECANE KOMBINACJE:

• MTX + sole złota

• MTX + azatiopryna

LEFLUNOMID

• Preparat: Arava

• Po podaniu leflunomid metabolizowany jest do aktywnego metabolitu A77 1726, zwanego również M1, który maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach

• Farmakokinetyka leku nie zmienia się pod wpływem przyjmowanych posiłków, ani innych leków często stosowanych w przebiegu RZS, takich jak NLPZ czy metotreksat.

• Osoczowy okres półtrwania leflunomidu wynosi 15,7 dni

• 90% pojedynczej dawki leku jest wydalane z organizmu

• Dawka leku nie wymaga dostosowania do płci ani wieku;

• DAWKOWANIE: p.o. 100 mg przez pierwsze 3 dni, następnie po 20 mg/dz

Głównym mechanizmem działania ARAVY jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotowej - kluczowego enzymu w syntezie de novo pirymidyn koniecznych do syntezy RNA i DNA, co wpływa antyproliferacyjnie na aktywowane limfocyty T

• Leflunomid wpływa również hamująco na TNFα, podstawowy związek w kaskadzie cytokin powstających w procesie zapalnym w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.

• Komórki „nielimfoidalne” wydają się dysponować alternatywnym szlakiem syntezy pirymidyn, co tłumaczyłoby brak wpływu ARAVY na pozostałe populacje komórek.

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE - Często: wzrost ciśnienia tętniczego, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz, zwłaszcza ALT, rzadziej GGT, fosfatazy zasadowej) i stężenia bilirubiny, zmniejszenie masy ciała, bóle i zawroty głowy, osłabienie, parestezje, zapalenie pochewek ścięgien, nasilenie wypadania włosów, wyprysk, suchość skóry, łagodne reakcje alergiczne, osutka (w tym grudkowo-plamista), świąd, leukopenia

• Dość rzadko: hipokaliemia, zaburzenia smaku, niepokój, zerwanie ścięgna, pokrzywka, niedokrwistość, łagodna małopłytkowość.

• Procedura eliminacji (wymywania) leku polega na podawaniu po zaprzestaniu leczenia leflunomidem i podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g 3 razy na dobę przez 11 dni lub 50 g węgla aktywowanego w proszku 4 razy na dobę przez 11 dni.

• PRZECIWWSKAZANIA

• Nadwrażliwość na leflunomid

• Upośledzenie czynności wątroby

• ciężkie niedobory odporności (np. AIDS)

• znaczne upośledzenie czynności szpiku (znaczna niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość) wywołane przez czynniki inne niż reumatoidalne zapalenie stawów, czy artropatię łuszczycową

• ciężkie zakażenia

• umiarkowane lub ciężkie upośledzenie czynności nerek

• ciężka hipoproteinemia (np. w przebiegu zespołu nerczycowego)

• Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji

• Nieustabilizowane nadciśnienie tętnicze i niewydolność krążenia

• Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia leflunomidem należy kontrolować aktywność AlAT i morfologię krwi, w tym obraz odsetkowy i liczbę płytek krwi (w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia co 2 tyg., w późniejszym okresie co 8 tyg.), oraz ciśnienie tętnicze

Leflunomid i metotrexat

Metotrexat ma odrębny mechanizm działania - hamuje powstawanie prozapalnych cytokin oraz syntezę puryn, dlatego stosowanie połączenia tych dwóch leków może być korzystne

• Interakcje: Nie zaleca się równoległego podawania leflunomidu z innymi lekami hepato- lub mielotoksycznymi, m.in. modyfikującymi przebieg choroby (np. metotreksatem), ponieważ może to prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

• Leflunomid charakteryzuje aktywność porównywalna z metotreksatem i sulfasalazyną

• Efekt działania leflunomidu obserwuje się niekiedy już po kilku tygodniach, chociaż znane są przypadki późnego efektu leczniczego np. po 6 miesiącach

LEFLUNOMID +

• Metotreksat

• Infliximab

• Etanercept

• Adalimumab

• Anakinra

Leki immunosupresyjne:

• Azatiopryna

• Metotreksat - ma działanie immunosupresyjne, ale zaliczany jest do leków modyfikujących

• Leflunomid - jak MTX

• Cyklofosfamid

• Cyklosporyna

• Mykofenolan mofetylu

AZATIOPRYNA

• Preparat: Azathiopryne (tabl.), Imuran (tabl. i roztwory do wstrzyknięć)

• Działa hamująco na syntezę DNA i podziały komórek, hamuje również wiele funkcji limfocytów T

• Działanie supresyjne może się ujawnić dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia

• DAWKOWANIE: 2 - 2,5 mg/kg m.c./dz nawet przez kilka lat, zwykle w skojrzarzeniu z GKS

• Zwykle dobrze tolerowana, dość rzadko działania niepożądane: uszkodzenie układu krwiotwórczego, szczególnie w zakresie leukocytów

• Dość częste działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunki, choroba wrzodowa, zapalenie trzustki

• Inne zastosowania: po przeszczepieniu narządów jako lek immunosupresyjny w celu zmniejszenia ryzyka odrzucania przeszczepu

• choroby o etiologii autoimmunologicznej: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby

• stosowana także we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego niepoddającym się innym sposobom leczenia

• zespole nerczycowym

CYKLOFOSFAMID

• Mechanizm działania - wiąże się z i uszkadza kwasy nukleinowe

• Dochodzi do zmniejszenia liczby limfocytów B i T oraz stężenie immunoglobulin

• Następuje supresja odpowiedzi komórkowej i humoralnej

• Preparaty: Endoxan - do podania i.v.

• Zastosowania w rzs o dużej aktywności, szczególnie z objawami zajęcia naczyń

• Również stosowany w toczniu układowym (zwłaszcza z towarzyszącym zapaleniem kłębuszków nerkowych)

• Inne - lek z wyboru w ziarniniaku Wegenera, także guzkowym zapaleniu tętnic, w onkologii

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• mielotoksyczność: leukopenia i małopłytkowość (powrót do wartości prawidłowych 3-4 tyg. od rozpoczęcia leczenia), niedokrwistość (zwykle po kilku cyklach leczenia)

• wtórne zakażenia, niekiedy prowadzące nawet do zgonu, krwawienia

• często nudności i wymioty zależne od dawki (w 50% umiarkowane do ciężkich)

• rzadko jadłowstręt, biegunka, zaparcie, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

• w pojedynczych przypadkach krwotoczne zapalenie jelita grubego

• często krwotoczne jałowe zapalenie pęcherza moczowego (zwłaszcza po dużych dawkach), rzadko obrzęk ścian pęcherza, krwawienia podśluzówkowe, zapalenie śródmiąższowe ze zwłóknieniem ścian pęcherza.

• rzadko uszkodzenie kanalików nerkowych

• hepatotoksyczność; zwiększenie aktywności ALT, AST, GGT, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny

• zakrzepica wielkich pni żyły wątrobowej (zespół Budda i Chiariego po podaniu dużych dawek cyklofosfamidu)

• w pojedynczych przypadkach przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, toksyczno-alergiczny obrzęk płuc

• kardiomiopatia, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego, martwica serca, zapalenie osierdzia

• często przemijająca utrata włosów

• Przyjmowanie zwiększa ryzyko wystąpienia białaczki i chłoniaków

CYKLOSPORYNA

• Preparaty: Equoral, Sandimmun Neoral

• Mechanizm działania - hamuje proliferację limfocytów T, zmniejsza uwalnianie cytokin, szczególnie IL-2

• DAWKOWANIE: 2,5 - 5 mg/kg m.c./dz p.o. rzadziej i.v.

• ZASTOSOWANIE: w dużych dawkach w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepów, w mniejszych w ŁZS, zapaleniu wielomięśniowym, toczniu układowym, atopowym zapaleniu skóry

„Leki biologiczne”

• Są to nowoczesne syntetyczne leki, w postaci przeciwciał lub innego rodzaju cząsteczek wprowadzanych do organizmu w celu neutralizacji czynników sprzyjających zapaleniu takich jak TNF-alfa, IL-1, 6, limfocytów B

• Etanercept (preparat Enbrel), infliksimab (Remicade), rituksimab (MabThera)

Historia

Termin „leczenie biologiczne” pojawił się w latach '90 w stosunku do leków, które mają właściwości biologicznych molekuł, np. przeciwciał monoklonalnych lub rozpuszczalnych receptorów dla cytokin.

Pierwszymi lekami stosowanymi w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów były inhibitory TNF-alfa: etanercept i infliximab

Infliximab (Remicade) - 1997r.

Chmieryczne mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG, tworzące stabilne kompleksy z TNF-alfa w postaci rozpuszczonej i związanej z błoną komórkową.

Wywiera także proapoptotyczny efekt na aktywowane limfocyty T i monocyty.

Etanercept (Enbrel) - 1998r.

Białko receptorowe p75 Fc wiążące się z TNF. Dimer chimerowego białka stanowiący połączenie domeny receptora 2 ludzkiego TNF (TNFR2/p75) wiążącej się z zewnątrzkomórkowymi ligandami z domeną Fc ludzkiej IgG1. Dzięki formie dimeru wykazuje większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne.

Skuteczność leków anty TNF-alfa spowodowała dalszy rozwój leczenia i pojawienie się nowej generacji „leków biologicznych”, w formie cząsteczek bezpośrednio modulujących proces zapalny, aktywację komórek lub zmniejszających liczebność wybranych populacji komórek odpowiedzialnych za proces zapalny.

Abatacept (Orencia)

Lek modyfikujący kostymulujący wpływ białka CD28 na limfocyty T

Ritkusimab (MabThera)

Lek skierowany przeciw antygenowi CD20 limfocytów B

Kolejne leki antycytokinowe

• Anty TNF-alfa:

adalimumab

certolizumab

• Anty IL-1: anakinra

• Anty IL-6: tocilizumab

Podział wg mechanizmu działania:

Leki antycytokinowe:

Anty TNF-alfa: infliksimab, etanercept, adalimumab, certolizumab

Anty IL-1: anakinra

Anty IL-6: tocilizumab

Leki nowej generacji:

Modulacja CD28: abatacept

Anty CD20: rituksimab

Podział wg wskazań

Ryzyko związane z terapią antagonistami TNF-alfa

• Infekcje

• Gruźlica

• Poważne reakcje po podaniu leku

• Nowotwory (?)

• Powikłania hematologiczne

• Powikłania sercowo-naczyniowe

• Zapalenie wątroby

• Ciąża

• Zespoły przypominające choroby autoimmunologiczne

• Choroby neurologiczne

Ryzyko infekcji

• analiza rejestru brytyjskiego rejestru chorych leczonych lekami anty-TNF (BSR Biologics Register) przeprowadzona przez W. Dixona przeprowadzona na 7664 pacjentach leczonych lekami anty-TNF i 1354 leczonych LMPCh wykazała, że

• ryzyko infekcji jest porównywalne dla chorych leczonych etanerceptem, infliximabem i adalimumabem

• ryzyko dla wystąpienia wszystkich poważnych infekcji nie jest wyższe u chorych leczonych anty-TNF niż chorych leczonych lekami LMPCh

• ocena ryzyka w przypadku infekcji skóry i taknek miękkich wymaga większej ilości danych

Infekcje - c.d.

• Na podstawie badań M. Dorana et al. (Arthritis Rheum. 2002;46:2143-51) i G. Singha et al. (Arthritis Rheum. 1999;42:S242) stwierdzono, że pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów częściej niż niechorujący zapadają na poważne infekcje

• Zwiększone ryzyko infekcji koreluje z:

• stopniem niesprawności

• istnieniem chorób towarzyszących

• towarzyszącą terapią lekami immunosupresyjnymi i glukokortykosteroidami

Ryzyko infekcji - c.d.

• W przypadku pojawienia się infekcji w przebiegu leczenia lekami anty-TNF powinna być ona szybko i agresywnia leczona

• Ponadto zauważono, że poważne infekcje zazwyczaj pojawiały się u pacjentów w ciągu 90 dni od rozpoczęcia leczenia

Gruźlica

• Wśród pacjentów leczonych antagnistami TNF-alfa istnieje zwiększone ryzyko zachorowania na gruźlicę

• W większości są to przypadki reaktywacji zakażenia

• Przed zastosowaniem leków anty-TNF należy ocenić możliwość istnienia zakażenia prątkami u każdego chorego, w tym ocena możliwości ekspozycji na prątki, uzależnienia od leków czy narkotyków, zakażenia wirusem HIV, urodzenia i zamieszkiwania w regionie o wysokiej liczbie zachorowań na gruźlicę, pobytu i/lub pracy w miejscach takich jak więzienia, schroniska dla bezdomnych

Gruźlica - c.d.

• oprócz dokładnego wywiadu przed zastosowaniem któregokolwiek z antagonistów TNF-alfa wykonuje się też próbę tuberkulinową i radiogram klatki piersiowej

• Należy pamiętać, że u pacjentów leczonych lekami anty-TNF częściej mogą wystąpić postacie pozapłucne gruźlicy

Nowotwory

• Stwierdzono, że u pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów wraz z czasem trwania choroby rośnie ryzyko zachorowania na chłoniaki

• Nie udowodniono jednoznacznie wzrostu ryzyka wystąpienia chłoniaków u chorych ze spondyloartropatiami seronegatywnymi

Nowotwory

• Stosowanie antagonistów TNF-alfa wydaje się wiązać z dwu- do pięciokrotnie wyższym ryzykiem rozwoju nowotworów (szczególnie chłoniaków nieziarniczych) w stosunku do pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczonych tą grupą leków

• Być może ten wzrost ryzyka jest związany z wyższą aktywnością stanu zapalnego w tej grupie chorych

Nowotwory - c.d.

• Nie udowodniono wzrostu ryzyka wystąpienia pierwotnych ani nawrotu wystąpienia guzów litych

• Mimo że nie udowodniono w sposób nie budzący wątpliwości zwiększonego ryzyka nowotworzenia u chorych leczonych lekami z grupy anty-TNF należy zachować ostrożność.

Powikłania hematologiczne

• Istnieją doniesienia o sporadycznych przypadkach pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, które były przyczyną zakończenia leczenia.

Ciąża

• Nie zaleca się kontynuowania leczenia „lekami biologicznymi” w czasie trwania ciąży, mimo że przeprowadzone dotąd badania nie wykazały ani negatywnego wpływu na przebieg ciąży, ani na stan dziecka

Przeciwwskazania do zastosowania leków anty-TNF

• względne

• Aktualnie występujące poważne infekcje

• Gruźlica lub pozytywny wynik próby tuberkulinowej

• Stwardnienie rozsiane lub zapalenie nerwu wzrokowego

• Zastoinowa niewydolność krążenia

• Chłoniaki w wywiadzie

Leki stosowane w ?

Kolchicyna

• Naturalny alkaloid otrzymywany z ziemowita jesiennego

• Stosowana w napadach ostrego bólu w przebiegu dny

• Podawana doustnie, u większości pacjentów (ok. 80%) powodowała róznego rodzaju dolegliwości żołądkowo-jelitowe

• W przypadku długotrwałego leczenia mogły się pojawić: uszkodzenie szpiku, zapalenie nerwów obwodowych, utrata włosów, zaburzenia miesiączkowania

• Lek toksyczny - dawka śmiertelna: 8mg jednorazowo (na skutek porażenia ośrodka oddechowego)

Allopurinol

• Lek przyjmowany przewlekle przez chorych na dnę, u których występuje hiperurykemia

• Zwiększa wydalanie kwasu moczowego i prawdopodobnie hamuje jego syntezę

• Najczęściej w dawce 300 mg/dz

• Może być stosowany u chorych na kamicę nerkową i niewydolność nerek

• Objawy niepożądane - najczęściej wysypka, objawy żołądkowo-jelitowe, gorączka polekowa, uszkodzenie wątroby

• W przypadku nagłego odstawienia może dojść do nagłego wzrostu stężenia kwasu moczowego

Toczeń układowy rumieniowaty

W leczeniu SLE stosuje się:

• GKSy

• Cyklofosfamid

• Azatioprynę

• Mykofenolan mofetylu

• Dożylne immunoglobuliny

• Próby wprowadzenia „leków biologicznych”

Twardzina układowa

• D-penicylamina (działanie immunomodulujace, hamuje syntezę kolagenu)

• Cyklofosfamid

• Leki rozszerzające naczynia - pentoksyfilina (Pentohexal), IACE, nikotynian ksantynolu (prep. Sadamin)

• Prostawazyna - analog prostaglandyny

• Inhibtory pompy protonowej

• GKS - w przypadku współistniejącego zapalenia mięśni

Zapalenie (skórno-)wielomięśniowe

• Duże dawki lub wlewy GKS

• W przypadku braku skuteczności leki immunosupresyjne - azatiopryna, cyklofosfamid

• Immunoglobuliny i.v.