• Endometrioza- WYKLAD 12, ROK VI 01.2009R

Jacek Szamatowicz

Co to jest endometrioza?

• Definicja medyczna: Endometrioza to występowanie błony śluzowej macicy - gruczołów i podścieliska poza jej jamą. (Albee, 1997)

• Endometrioza pojawia się kiedy ten sam typ tkanki, który wstępuje w jamie zaczyna funkcjonować poza nią. Komórki te podlegają w cyklu podobnym zmianom jak endometium wraz ze zmianami stężeń estradiolu i progesteronu (Garner, 1997).

• Endometrioza występuje u 12-15% kobiet (5 millionów kobiet w USA)

• Dotyczy kobiet miesiączkujących ale może pojawiać się w dzieciństwie i być aktywna po menopauzie

• Endometrioza nie jest chorobą nowotworową i nie ma leczenia specyficznego choroby

• Jest jedną z najbardziej powszechnych i najmniej poznanych chorób

Tkanka endometrialna

• Funkcjonuje poza jama macicy

• Reaguje na działanie estrogenów i progesteronu

• Jeżeli kobieta nie zachodzi w ciążę dochodzi do regularnego wzrostu i złuszczania się komórek i krwawienia do wolnej jamy otrzewnowej

• To krwawienie jest absorbowane przez tkanki otaczające

• Dochodzi do uszkodzeń otrzewnej i powstawania zrostów

• Zbiorniki krwi powodują wydzielanie różnych substancji w tym mediatorów bólu powodując dolegliwości

• Czy częstość występowania rośnie?

• Przyczyny: (Begany, 1997)

• Zmieniający się okres miesiączkowania przez kobietę

• Kobiety opóźniają swoje macierzyństwo do wieku po 30 r.ż., co oznacza, że mają więcej miesiączek, czyli ilość komórek, które migrują do wolnej jamy otrzewnowej zwiększa się

• Częściej jest diagnozowana

• Postępujące zanieczyszczenie środowiska (dioxyny) zwiększa częstość występowania choroby

GDZIE MOŻEMY ZNALEŻĆ EDNOMETRIOZĘ?

• Najczęściej w obrębie miednicy mniejszej

• Może występować na powierzchnie każdego organu: macicy (17-55% przypadków), jajników (61-78%), jajowodów, więzadeł, moczowodów, jelit, pęcherza moczowego,

• Znajdowaną ją praktycznie w każdym narządzie

• Płuca, kolana, nos, mózg

Przyczyny

• Menstruacja wsteczna - reflux krwi miesiączkowej poprzez jajowody do jamy otrzewnowej

• Implantacja komórek endometrium na powierzchni otrzewnej

• Menstruacja wsteczna występuje u prawie wszystkich kobiet

• Kobiety miesiączkujące częściej i bardziej obficie narażone są na występowanie ednometriozy

• Teoria ta nie tłumaczy występowania endometriozy poza jama otrzewnową

• Zmiany w układzie immunologicznym

• Niedobory w zakresie odporności humoralnej i komórkowej odpowiadających za usuwanie komórek endometrium

• Komórki endometrium, które powinny być usunięte, pozostają w jamie brzusznej i się implantują

• Przyczyny genetyczne

• Może występować rodzinnie

• Ryzyko 10 krotnie większe w pokoleniu I stopnia (Kashef, 1996)

Przyczyny

• Komórki endometrialne migrują do różnych organów w trakcie rozwoju embrionalnego i aktywują się w trakcie dojrzewania

• Komórki endometrialne są przenoszone z krwią i chłonką do różnych organów i tkanek

• Rola dioxyny w rozwoju endometriozy

• Jest to toksyna występująca w atmosferze (Dioxin, 1993)

• Powstaje w trakcie używania pestycydów lub w trakcie degradacji zanieczyszczeń przemysłowych

• Zwiększa częstość występowania endometriozy u małp rhezus

• Im większa dawka dioxyny podanej, tym cięższa postać endometriozy u małp

Opinie na temat endometriozy

• Endometrioza jest chorobą kobiet aktywnych zawodowo

• Świadomość, status społeczny i finansowy pozwala na lepszą diagnostykę niż u kobiet o niskim statusie społecznym

• Endometriozę możemy znaleźć w każdej klasie społecznej i etnicznej na świecie

• Endometrioza dotyczy jedynie kobiet w wieku reprodukcyjnym

• Podczas gdy jej początek rzeczywiście dotyczy kobiet miesiączkujących to może ona się nasilać do menopauzy

Opinie na temat endometriozy

• Ciąża leczy endometriozę

• Może spowodować remisję ognisk, które zaczną funkcjonować po ciąży

• Wykazano powrót objawów związanych z endometriozą 10 miesięcy po porodzie

• Endometrioza to jedna z głównych przyczyn niepłodności więc kobieta może nie być w stanie zajść w ciążę w ogóle

• Ból menstruacyjny ma charakter w większości psychogenny (w głowie pacjentki)

• Endometrioza jest skomplikowaną, bardzo często bolesną chorobą

• Powoduje powstanie dużego napięcia emocjonalnego i psychicznego

Opinie na temat endometriozy

• Histerektomia

• Kobiety błędnie informuje się, że ból minie po operacji

• Ta choroba mogła się już wcześniej rozprzestrzenić na inne organy

Objawy

• Mogą być różnorodne i niecharakterystyczne

• Niektóre kobiety mają subtelne objawy (33% kobiet)

• Endometrioza nie jest widoczną chorobą, kobiety cierpiące mogą ja ukrywać udawać, że czują się dobrze

• Najczęściej bolesne miesiączkowanie (28-66% kobiet)

• Spowodowane skurczami mięśnia macicy

• Wpływające na jakość codziennego życia

• Bolesne stosunki płciowe (12-33% kobiet)

• Nieprawidłowe krwawienia z jamy macicy

Objawy

• Bóle w obrębie miednicy mniejszej nie związane z miesiączkowaniem

• Bolesna perystaltyka jelit

• Wzdęcia

• Zaparcia

• Ból w trakcie uprawiania sportu

• Bolesne badanie ginekologiczne

Objawy - wywiad

• 78% ma bolesne miesiączkowania

• 39% cierpi z powodu bólów w dole brzucha

• 32% skarży się na bolesne stosunki

• 17% ma wszystkie trzy objawy

Nie ma korelacji pomiędzy obecnością i natężeniem bólu a stopniem zaawansowania wg AFS

Nie ma zależności pomiędzy objawami a umiejscowieniem zmian

Objawy

• Niepłodność

• Około 30% niepłodnych kobiet ma endometriozę

• Choroba ta zmniejsza płodność kobiety o ponad 50%

• Umiejscowiona w jajniku wpływa na procesy owulacji

• Może blokować jajowody

• Może powodować powstawanie zrostów i wpływać na funkcje jajników i jajowodów (Farley, 1993)

• Wydzielane prostaglandyny mogą wpływać na procesy implantacji poprzez zmianę czynności skurczowej macicy

• Nawet w bardzo małym stopniu zaawansowania może wpływać na płodność

Endometrioza powierzchowna

• Uważana za stan fizjologiczny

• Leczyć czy nie leczyć?

• Chirurgia czy farmakologia

Torbiele endometrialne

• Torbiel endometrialna czy krwotoczna?

• Punkcja czy chirurgiczne usunięcie?

• Leczenie torbieli do 5 cm?

• Leczenie torbieli powyżej 5 cm.

Endometrioza głęboka

• Typ I - duża powierzchnia Zatoki Duglasa

• Typ II - wciąganie odbytnicy

• Typ III występowanie okrągłych ognisk w przestrzeni odbytniczo-pochwowej

• Typ IV - obejmują esicę

Diagnostyka

• Bardzo często spóźniona:

• Endometrioza jest diagnozowana zwykle 5-8 lat po wystąpieniu pierwszych objawów

• Średni wiek kobiety 25-28 lat

• Wiele kobiet diagnozę przyjmuje z ulgą, ponieważ nie znały one wcześniej przyczyny bólu

• Nie ma korelacji pomiędzy stopniem nasilenia bólu, niepłodnością a zaawansowaniem choroby

• Należy wcześniej wykluczyć stany zapalne w obrębie miednicy mniejszej, ciążę pozamaciczną, inne torbiele jajników, raka jajnika i adenomiozę (Garner, 1997)

Laparoskopia

• Jedyny sposób na dokładną diagnostykę choroby!

• Dokładność diagnostyki i określenie stopnia zaawansowania zależy od doświadczenia operatora (Olive and Schwartz, 1993)

• 2-4% kobiet po menopauzie wymaga diagnostyki laparoskopowej z powodu endometriozy

Diagnoza

• Badania laboratoryjne

• Wzrost stężenia CA-125

• CA-125 białko, którego stężenia są podwyższone w endometriozie ale nie tylko (Mastro, 1996)

• U kobiet ze średnią endometriozą, 73% ma podwyższone stężenia CA 125, a z ciężką 100% ma podwyższone stężenia CA 125

• Jednak ze względu na małą specyficzność ten test nie jest przydatny w diagnostyce

• Beta-3

• U zdrowych kobiet beta-3 pojawia się na powierzchni endometrium miedzy 16-20 d.c.

• U kobiet z endometriozą nie stwierdza się obecności beta-3 w 19 i 20 d.c.

• Niestety nie wszystkie kobiety wykazują brak obecności beta -3

• Być może jednak okaże się to przydany test w przyszłości

Leczenie

• Endometrioza nie może być leczona, a jedynie zaleczana wieloma sposobami

• Leczenie farmakologiczne jedynie doprowadzi do czasowego zniesienia bólu, co oznacza, że wiele kobiet będzie narażona na operację w trakcie choroby

• Im stadium jest wcześniejsze tym nasze działanie i zapobieganie skuteczniejsze

• Niektórzy pacjenci poczują ulgę po samych ćwiczeniach fizycznych, masażach czy akupunkturze

Leczenie

• Hormonalne

• Analogi GnRH

• Progestageny

• Chirurgia

• Ciąża

Leczenie hormonalne

• Doustne środki antykoncepcyjne

• Stosowane w terapii ciągłej bez siedmiodniowej przerwy, nie ma jednak zaleceń jak długo taka terapia może być bezpiecznie stosowana

• Jeżeli kobieta nie miesiączkuje to endometrium i ogniska endometriozy się nie złuszczają co prowadzi do zmniejszenia bólu

Danazol

• Pochodna leków hormonalnych

• Syntetyczna pochodna testosteronu

• Hamuje produkcję estradiolu i wydzielanie progesteronu przez jajnik

• Stężenia tych hormonów się obniżają

• Dochodzi do atrofii ognisk endometriozy

• Znosi objawy w 89% przypadków

• Objawy uboczne:

• Obniżenie głosu, zmiany owłosienia, pomniejszenie piersi, zatrzymanie wody w organizmie, przyrost masy ciała, trądzik, bóle mięśniowe

• Nie wykazano aby po danazolu ogniska endometriozy znikały na stałe

• Wykazano także, że nie jest on skuteczny w długofalowym leczeniu bólu związanego z endometriozą

Analogi GnRH

• Związki uwalniające gonadotropiny z przysadki

• Wysycenie receptorów GnRH powoduje spadek wydzielania gonadotropin stymulujących produkcję estrogenów przez jajnik

• Stężenie estrogenów spada do stężeń typowych dla menopauzy

• Brak owulacji

• Brak wzrostu endometrium

• Może redukować ból związany z endometriozą

• Synarel, Lupron, Zoladex, Decapeptyl, Diphereline

Zmniejszają objawy i hamują rozwój ognisk endometriozy

• Powoduje stan pseudomenopauzy u kobiety

• Objawy uboczne:

• Uderzenia gorąca, pocenie nocne, brak miesiączek, bóle głowy

• Przeciwwskazane u kobiet w ciąży, karmiących piersią lub z niewyjaśnionymi krwawieniami z dróg rodnych

• Synarel podawany jest donosowo, pozostałe analogi podskórnie lub domięśniowo

Progestageny

• Leki o działaniu gestagennym w tabletkach lub iniekcjach

• Redukują rozwój endometriozy

• Nie są skuteczne w leczeniu niepłodności

• Objawy uboczne: plamienia i nieprawidłowe krwawienia, nudności, bóle piersi, zatrzymanie płynów, depresja

• Objawy uboczne ustępują po zakończeniu terapii

• Najbardziej popularny jest medroxyprogesteron

• Należy pamiętać że niekiedy prawidłowa funkcja jajników może wrócić nawet do roku po ukończeniu terapii (Begany, 1997)

Techniki chirurgiczne

• Laparoskopia diagnostyczna

• Brak jakiejkolwiek interwencji po stwierdzeniu endometriozy

• Chirurgia zachowawcza- ograniczona

• Usunięcie dużych, oczywistych ognisk endometriozy

• Chirurgia agresywna

• Usuwa całą endometriozę z zachowaniem organów

• Chirurgia radykalna

Usuwa całość narządów rodnych

Laparoskopia

• Usuwa zrosty, ogniska i torbiele endomerialne

• Jedyna pewna diagnostyka endometriozy

• Pozwala na usunięcie drobnych ognisk przy pomocy koagulacji czy waporyzacji laserowej

• Bóle ramion po zabiegu, absorpcja dwutlenku węgla- najczęstsze powikłania związane z procedurą.

Techniki chirurgiczne

• Presacral i uterosacral neurectomie

• Przecięcie nerwów czuciowych odpowiedzialnych za odczuwanie bólu w obrębie miednicy mniejszej

• Mikrolaparoskopia

• Narzędzia o średnicy mniejszej niż 3 mm

• Mogą być wprowadzone przez igły bez konieczności nacięcia skóry

• Nie wymagają znieczulenia ogólnego

• Laparotomia

• Duże nacięcie powłok i otrzewnej - wymaga do 4 tygodni rekonwalescencji

• Możliwość delikatnego obchodzenia się z tkankami

Chirurgia

• Hysterektomia

• Terapia ostatniej szansy

• Usunięcie macicy i innych organów miednicy mniejszej

• Nie gwarantuje ustąpienia dolegliwości bólowych

• Jeżeli nie usunie się obu jajników, 30% lub więcej kobiet będzie miało objawy endometriozy (Perloe, 1996)

• Całkowite usunięcie macicy pozwoli na pozbycie się objawów bólowych w 90% (Olive and Schwartz, 1993)

Ciąża

• Może spowodować czasowe zmniejszenie bólów

• Ale kobieta może być niepłodna

• Kobieta chora na endometriozę nie koniecznie musi planować ciążę

• Kobiety z endometriozą mają więcej poronień, ciąż pozamacicznych i powikłanych porodów

• Ze względu na genetyczne podłoże, może mieć pochodzenie rodzinne

Terapia przyszłości?

PGE₂ Aktywność aromatazy

Wzrost syntezy E₂ Wzrost stężenia PGE₂

Inhibitory aromatazy - Nowa opcja w leczeniu endometriozy?

Wpływ choroby na psychikę

• Obawa przed nie ustąpieniem dolegliwości, niepłodnością, czyli po prostu normalnym życiem

• Depresja

• Zmniejszenie aktywności płciowej z powodu bólu i obawy przed pojawieniem się go w trakcie stosunku

• Obawy przed utartą poczucia własnej wartości

• Konieczność wyjaśnienia specyfiki choroby przez lekarza

Uwagi końcowe

• Leczenie farmakologiczne ma swije uzasadnienie jedynie wtedy kiedy objawem dominującym jest niepłodność

• Laparoskopia operacyjna jest tak samo skuteczna jak operacja klasyczna

• Kolejne operacje związane są z dużym upośledzeniem płodności

• Stymulacja jajeczkowania i inseminacja domaciczna jest metodą empiryczną leczenia niepłodności związanych z tą chorobą

• Program pozaustrojowego zapłodnienia w wielu przypadkach jest metodą ostatniej szansy uzyskania dziecka

Endometrioza - choroba nawracająca

• 15% kobiet wymaga powtórnej operacji, głównie ze względu na nawrót objawów.

• Nie ma dowodów na to, że leczenie skojarzone zapobiega nawrotom choroby.

• Jeżeli objawy pojawiają się ponownie po operacji leczenie farmakologiczne może odłożyć kolejny zabieg

Fakty dotyczące endometriozy

• Przyczyna występowania endometriozy jest nieznana

• Jest to choroba bardziej powszechna niż choroby nowotworowe czy AIDS

• Nie ma leczenia przyczynowego endometriozy

• Nie ma specyficznego markera endometriozy

• Chorobę tą możemy zdiagnozować jedynie w trakcie wykonywania takiego zabiegu jak laparoskopia

KLIMAKTERIUM I HTZ- prelekcja rok VI

Dariusz Grochowski

KLIMAKTERIUM

• Menopauza ± 50-51rż - wyczerpanie się puli pęcherzyków pierwotnych

• Średnia długość życia kobiet w USA: 1900r - ok. 49 lat 2000r - ok. 85 lat

• Ponad 1/3 życia to okres po menopauzalny (10% populacji świata, w USA 23%)

• Menos- miesiąc, Klimakter- szczebel drabiny

• Perimenopaza ok. 5 lat (46- 51rż)

• Premenopauza : ↓ inhibiny ⇒ ↑ FSH ⇒ ↑ Estradiolu (40- 400pg/ml)

- względny hiperestrogenizm

• 2- 8 lat przed menopauzą cykle bezowulacyjne, dłuższe i zaburzenia cyklu podobnie jak po menarche

• Postmenopauza : 1-3 lat po menopauzie ok. 10x ↑ FSH i 3x ↑ LH

• głównym estrogenem jest Estron pochodzący z aromatyzacji Androstendionu (E1 30-70pg/ml, E2 10-20pg/ml więc 3:1)

• pomenopauzalny jajnik produkuje niewielkie ilości A i T lecz to nadnercza są głównym źródłem A i DHEA

• spadek SHBG

• względny hiperandrogenizm: ↑ A/E

Objawy klimakteryczne (wypadowe): - uderzenia gorąca (25% > 5lat) -napady zlewnych potów - suchość w pochwie, dyspareunia -dolegliwości ze strony układu moczowego - bóle stawowe i mięśniowe -przeczulica, uczucie mrowienia na skórze - kołatanie serca, zawroty głowy

- nerwowość, depresja, niepokój, lęk

Objawy odległe hipoestrogenizmu: 1. Osteoporoza 2. Choroby sercowo-naczyniowe

OSTEOPOROZA

Def.- ubytek masy kostnej poniżej - 2.5 S.D.

( - 1 do - 2.5 S.D. - osteopenia)

- w pierwszych 5 latach utrata 30% kolagenu

Najczęstsze złamania osteoporotyczne:

1. Kompresyjne kręgów

2. Typu Collesa (części dystalnej kości promieniowej)

3. Szyjki kości udowej

- ok. 20% łóżek ortopedycznych

- w 10-20% śmiertelne

- jedynie połowę pacjentek udaje się w pełni uruchomić

- koszt leczenia złamań w USA - 12mld. $

HTZ - redukcja ryzyka złamań spowodowanych osteoporozą o 30 - 50%

Estrogeny: - nasilają apoptozę osteoklastów - hamują osteoklastogenezę - hamują wpływ parathormonu na kość - nasilają sekrecję kalcytoniny - zwiększają syntezę wit. D3 - nasilają wchłanianie wapnia z jelit

Choroby sercowo-naczyniowe

• w szóstej dekadzie życia ryzyko zgonu z powodu zawału jest 50x wyższe niż w trzeciej

• 35% kobiet umiera na zawały serca zaś z powodu raka sutka 3- 4%

• wcześnie wdrożona HTZ (prewencja pierwotna) redukuje ryzyko zawału

• u kobiet z miażdżycą naczyń wieńcowych HTZ zwiększa to ryzyko w pierwszych latach stosowania (badania HERS, WHI)

ESTROGENY - efekt antymiażdżycowy:

- korzystny wpływ na lipidy osocza: cholesterol całkowity i LDL ↓, HDL ↑ (HDL > 50mg%)

- hamują oksydację LDL i ich toksyczny wpływ na śródbłonki naczyń

- wazodilatacja poprzez NO oraz działanie antyzakrzepowe poprzez prostacyklinę

- hamują sekrecję endoteliny wywołującej skurcz naczyń oraz adhezję i agregację płytek

Bezwzględne p-wskazania do HTZ:

- nowotwór estrogenozależny

- nie zdiagnozowane krwawienie z macicy

- czynna choroba zakrzepowo-zatorowa

- przebyty zawał serca lub udar mózgu

- ostra lub przewlekła choroba wątroby

Korzyści HTZ:

- eliminacja objawów wypadowych

- ryzyko złamań osteoporotycznych ↓ o 30 - 50%

- ryzyko raka jelita grubego ↓ o 50%

- ch.Alzheimera i związana z nią demencja ↓ 60%

- ryzyko utraty zęba ↓ 30%

- znaczna poprawa komfortu życia

Wady HTZ:

- u aktualnie stosujących wzrost ryzyka raka sutka o 20- 30% (RR- 1.26)

- u stosujących w przeszłości > 5 lat o 14%

- wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych o 20- 40% (zawał, udar mózgu)

- 2- krotny wzrost częstości choroby zakrzepowo- zatorowej

Wady badania WHI: Prempro (0.625mg CEE + 2.5mg MPA)

• średnia wieku 63.3 lat a 2/3 badanych przekroczyło 60 r.ż.

• 3/4 nigdy wcześniej nie stosowało HTZ

• 34% pacjentek z otyłością (BMI >30)

• 16% badanych z wywiadem raka sutka w rodzinie

• Wyniki badania MWS - rak sutka: - nigdy nie stosujące HRT RR 1.00 - obecnie stosujące HRT RR 1.66 - stosujące w przeszłości RR 1.01

• Same Estrogeny (wszystkie) RR 1.30 - E + P (MPA,NE,LNG) RR 1.70

KLIMAKTERIUM I HTZ

• Wyniki badania MWS - zgony z powodu raka sutka: - nigdy nie stosujące HRT RR 1.00 - obecnie stosujące HRT RR 1.22 - stosujące w przeszłości RR 1.05

Przed wdrożeniem leczenia:

- dokładny wywiad (np. przebyty zawał serca, udar mózgu, ch. zakrzepowo - zatorowa, rak sutka w rodzinie, cukrzyca, żylaki kończyn, otyłość)

- cytologia z badaniem ginekologicznym

- ewentualnie USG (endometrium < 5mm)

- ciśnienie krwi

- mammografia

W świetle ostatnich badań zaleca się:

- niskie dawki estrogenów i progestagenów

- preferowany naturalny estradiol

- 1mg estradiolu p.o i 25 μg przezskórnie

- 0.3mg estrogenów skoniugowanych

Tylko ok.10% pacjentek wymaga wyższych dawek

Nie zaleca się progestagenów u pacjentek po histerektomii

• korzystniejszy profil bezpieczeństwa od medroksyprogesteronu (efekt prozakrzepo- wy) mają: progesteron mikronizowany, noretisteron, dydrogesteron, nomegestrol

• terapia przezskórna w mniejszym stopniu pobudza metabolizm wątrobowy i obniża ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych

SERM - Selective Estrogen Receptor Modulator - Raloxifene:

- nasila uderzenia gorąca

- brak wpływu na częstość złamań szyjki kości udowej

STEAR-Selektywny Tkankowo Regulator Aktywności Estrogenowej - TIBOLON (rodzina 19-norteststeronu) - w wątrobie zamieniany do trzech metabolitów o aktywności estrogennej (mózg, kości, pochwa), gestagennej (atrofia endometrium) i androgennej (libido)

Fitoestrogeny: izoflawony, kumastany, lignany

7