Temat: AUTAKOIDY (HORMONY MIEJSCOWE)

GŁOWNE RÓŻNICE MIĘDZY AUTAKOIDAMI I HORMONAMI:
WŁAŚCIWOŚCI	HORMONY	AUTAKOIDY
Miejsce syntezy	gruczoły dokrewne	naczynia, tkanki
Powstawanie	synteza lub degradacja	proteoliza
Aktywność	Słaba	duża
Działanie	Ogólne	lokalne
Udział w:	Fizjologia	patologia
Narząd docelowy	Tak	nie
T1/2	Długi	krótki
Mechanizm działania	prosty, specyficzny	złożony, niespecyficzny
Blokery	Nie	tak

• Autos - własny, akos - środek leczniczy (grec.)

• są substancjami endogennymi o niezwykle dużej aktywności biologicznej

• są wytwarzane w różnych tkankach, komórkach i płynach ustrojowych

• są syntetyzowane w nadmiarze w przebiegu procesów patologicznych i normalizują te procesy

• działają szybciej i krócej w miejscu działania

• działają w miejscu wytwarzania, niekiedy są przenoszone z krwią i mogą wpływać na odległe tkanki

• działanie autokoidów jest bardzo różnorodne, zależne od tkanki, narządu i gatunku zwierzęcia.

PODZIAŁ AUTOKOIDÓW:

1. Aminy biogenne (histamina i serotonina)

2. Peptydy (kininy, angiotensyna i substancja P)

3. Pochodne nienasyconych kwasów tłuszczowych (prostanoidy)

4. Tlenek azotu (NO) (badany)

HISTAMINA (pochodna histydyny)

• jest aminą ,która powstaje w organizmie przez dekarboksylację aminokwasu histydyny

• występuje w dużych ilościach w skórze, płucach i błonie śluzowej przewodu pokarmowego, gdzie wywiera działanie

• histamina znajduje się również w OUN i komórkach szybko dzielących się i ulegających regeneracji (komórkach naskórka, komórkach enterochromafinopodobnych błony śluzowych żołądka)

• jest zmagazynowana w ziarnistościach cytoplazmatycznych komórek tucznych (mastocytach) i granulocytów zasadochłonnych

• bierze udział w mechanizmach regeneracyjnych uszkodzonych tkanek i mechanizmach mnożenia się komórek w tkankach szybko się odnawiających

• reguluje prawidłowe wydzielanie soku żołądkowego

• sądzi się, że bierze udział w patogenezie naczyniowych bólów głowy, gdzyż rozszerza naczynia opon mózgowych

• stosowana miejscowo na skórę w postaci maści, jako lek drażniący skórę i rozszerzający naczynia krwionośne w bólach kostno-stawowych i mięśniowych (Histadermin- dichlorowodorek histaminy+ nalewka z pieprzowca+kwas nikotynowy+olejek kamforowy Histaglobulina- lofi)

• histamina jest uwalniana w wyniku:

- reakcji antygen - przeciwciało (IgE) w warunkach uczulenia organizmu

-uszkodzenia komórek (zranienia), stanu zapalnego, w stanach stresowych

-substancji chemicznych (niezależnie od IgE) tubokuraryna, morfina, środki kontrastowe zawierające jod, środki krwiozastępcze (np. HES hydroksyetylowana skrobia), mastoparan (składnik jadu os- aktywacja białka G)

Metabolizm histaminy:

Imidazolo-N-metylotransferaza MAO

HISTAMINA N-metylohistamina kwas N-metyloimidazolooctowy

lub oksydaza diaminowa

HISTAMINA kwas imidazolooctowy

Mechanizm działania:

a)przez receptory H1, H2 i H3

b)zmiana przepuszczalności błony komórkowej, co powoduje niekontrolowany napływ jonów Na i Ca do wnętrza komórek. Zmiany błonowe powodują rozkład fosfatydyloinozytydów oraz fosforylację pochodnich inozytolu. Zjawiska te powodują zwiększenie przepływu jonów Ca przez kanały wapniowe oraz uwalnianie jonów Ca z organelli komórkowych. Wzrost stęż. wolnych jonów Ca wew. komórki, prowadzące do skurczu mięśni gładkich oraz wystąpienia wydzielania komórkowego.

RECEPTORY HISTAMINOWE:

• znane są trzy typy receptorów histaminowych H₁, H₂, H₃

Objawy pobudzenia receptorami histaminowymi:
H1	H2	H1 i H2 jednocześnie
aktywacja fosfolipazy C zwiększenie stężenia cGMP skurcz mięśni gładkich - oskrzeli, żołądka, jelit obrzęki (zwiększa przepuszczalnść naczyń włosowatych powodując skurcz kom. śródbłonka naczyń -umożliwia przenikanie białek osocza, wody i kom. krwi do tkanek) świąd synteza prostaglandyn zahamowanie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym pobudzenie aferentnych włókien nerwu X w drogach oddechowych (reakcja bólowa) powoduje spadek p tętniczego na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych ułatwia migrację leukocytów przez tworzenie białek adhezyjnych (selektyny) na pow. kom. śródbłonka w OUN biorą udział w regulacji wzrostu i odżywiania	aktywacja cyklazy adenylowej zwiększenie stężenia cAMP w kom. okładzinowych podwyższa stężenie wewnątrzkom. Ca zwiększenie wydzielania HCl w żołądku zwiększenie wydziela śluzu w oskrzelach rozkurcz mięśni oskrzeli przyspieszenie akcji serca i wzrost kurczliwości spadek p tętniczego na skutek rozszerzenia małych naczyń tętniczych hamowanie ukł. odpornościowego (spadek uwalniania przeciwciał i cytokin z limfocytów i zmniejszenia proliferacji limfocytów T	hipotensja bóle głowy tachykardia zaczerwienienie skóry
Receptory H3 są autoreceptorami (położone presynaptycznie) hamującymi wydzielanie histaminy(blokery H3 - Burimamide, Tioperamide, Impromidine) np.z komórek tucznych w żołądku Regulują także uwalnianie innych neuroprzekaźników np.serotoniny z kom. enterochłonnych

LEKI P/HISTAMINOWE




(wszystkie leki p/histaminowe kompetytywnie i odwracalnie hamują działanie histaminy blokując receptory H₁ i H₂)

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H1=	NOWA GENERACJA LEKÓW BLOKUJĄCYCH RECEPTORY H1	ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2
pochodne etanoloaminy	Terfenadyna	Cymetydyna
pochodne etanolodiaminy	Astemizol	Ranitydyna
pochodne alkiloaminy	Loratydyna	Famotydyna
pochodne piperazyny	Ceteryzyna
pochodne fenatiazyny

LEKI P/HISTAMINOWE - ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H1

• hamują reakcje mięsni gładkich na działanie histaminy

• zapobiegają one wystąpieniu skurczu jelit oraz mięśni gładkich dróg oddechowych hamują rozszerzenie naczyń i zwiększenie ich przepuszczalności po podaniu histaminy

• pochodne fenotiazynowe działają silnie uspokajająco, cholinolitycznie i p/wymiotnie

• pochodne piperazyny działają anksjolitycznie, uspokajająco i p/lękowo oraz spazmolitycznie na mięśniówkę gładką przewodu pokarmowego.

WSKAZANIA

• choroby uczuleniowe górnych dróg oddechowych

• pyłkowice (uczulenie na pyłki kwiatów, gorączka sienna)

• alergiczne, atopowe nieżyty nosa

• alergiczne dermatozy (wypryski skórne, pokrzywki)

• dozylnie - w leczeniu obrzęku naczynioruchowego, we wstrząsie anafilaktycznym

• świąd uczuleniowy skóry

• w leczeniu choroby lokomocyjnej i choroby Menier'a

• przy przetaczaniu krwi

• w dychawicy oskrzelowej w skojarzeniu z np. Aminofilina

P/WSKAZANIA

• hamujący wpływ na OUN np.:

• senność

• uspokojenie

• zaburzenia koordynacji ruchowej

pochodne fenotiazyny i piperazyny

• zaburzenia przewodu pokarmowego - pochodne etylenodiaminy

• objawy atropino podobne - pochodne etanoloaminy i fenotiazyny

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H1
GENERACJA I
DIFENHYDRAMINA	Betadrin
KARBINOKSAMINA	Rhinopront
KLEMASTYNA	Clemastin
CHLORFENIRAMINA	Contac
BROMFENIRAMINA
DEKSCHLORFENIRAMINA
PROMETAZYNA	Diphergan
HYDROKSYZYNA	Atarax
DIMETINDEN	Fenistil
KETOTIFEN	Ketotifen
GENERACJA II
ASTEMIZOL	Hismanal - wycofany
LORATADYNA	Claritine
CETERYZYNA	Zyrtec
MIZOLASTYNA	Mizollen
FEXOFENADYNA	Telfast

GŁOWNE RÓŻNICE MIĘDZY GENERACJAMI:

• leki te mają przedłużone działania w porównaniu z klasycznymi lekami p/histaminowymi

• nie działają cholinolitycznie i hamująco na OUN.

WSKAZANAI

• Leczenie chorób uczuleniowych (

• nieżyt nosa

• zapalenia spojówek

• pokrzywki alergiczne

LEKI P/HISTAMINOWE - ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2

• leki te kompetytywnie blokują działanie histaminy na receptory H₂

• hamują wydzielanie HCl w żołądku

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2
CYMETYDYNA	Altramet
		Tagamet
	RANITYDYNA	Ranigast
		Zantac
		Histac
	FAMOTYDYNA	Famogast
		Quamatel

WSKAZANIA

• profilaktycznie i leczniczo w owrzodzeniu dwunastnicy i żołądka, przebiegających z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego

OBJAWY NIEPOŻĄDANE

• wykazuje częściej CYMETYDYNA (RANITYDYNA nie wywołuje objawów niepożądanych bądź występują one w minimalnym stopniu)

• bóle i zawroty głowy

• zaburzenia mowy

• dezorientacja

• halucynacje

• CYMETYDYNA pobudza wydzielanie prolaktyny i współzawodniczy z testosteronem o receptor ..........., co może prowadzić do impotencji, ...............

SEROTONINA

• Serotonina (5-hydroksytryptamina 5-HT) jest aminą biogenną występującą w roślinach i w tkankach zwierzęcych

• u człowieka najwięcej serotoniny znajduje się w komórkach ekterochromafinowych przewodu pokarmowego, krwinkach płytkowych i w OUN.

• serotonina w OUN odgrywa role neuroprzekaźnika regulującego sen, czuwanie, percepcję bólu, odruchy seksualne

• powstaje ona z tryptofanu w przemianach enzymatycznych

• jest metabolizowana przy udziale enzymów MAO, która przekształca tą aminę w kwas 5-hydroksyindolooctowy

• znane są dziś cztery główne receptory serotoninowe: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄

• niektóre typy receptorów dzielą się na podjednostki

TYP RECEPTORA	OBJAWY POBUDZENIA RECEPTORÓW SEROTONINOWYCH
5-HT1	objawy ośrodkowe (zmiany zachowania się i aktywności psychomotorycznej) hipotensja (skutek działania na OUN) skurcz tętnic podstawy mózgu i opon mózgowych skurcz połączeń tętniczo-żylnych szczególnie w regionie tętnicy szyjnej rozkurcz mięśni gładkich innych naczyń - hipotensja i tachykardia
5-HT2A	skurcz naczyń skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli agregacja płytek krwi
5-HT3	depolaryzacja błon zaczerwienienie i ból skóry 5-HT3 znajduje się w sercu i przewodzie pokarmowym, uwidacznia się w trakcie stosowania leków p/nowotworowych u kogoś kto jest leczony chemioterapeutykami objawami są wymioty i nudności
5-HT4	wpływ na kinetykę przewodu pokarmowego, skurcz mięśni gładkich jelita pobudzenie mięśnia sercowego

AGONISTA RECEPTORA 5-HT₁

SUMATRYPTAN Hmigran

• napady migreny wiążą się z wyczerpaniem się magazynów serotoniny, co prowadzi do maksymalnego rozszerzenia naczyń, obrzęków i wystąpienia migreny

• kurczy naczynia w obszarze tętnicy szyjnej wewnętrznej - tętnice oponowe, podstawy mózgu oraz połączenia tetniczo-żylne w mózgu

• jest selektywnym agonista receptorów 5-HT₁ i nie wpływa na np. naczynia obwodowe, agregacje płytek, kinetykę przewodu pokarmowego, pracę serca.

WSKAZANIA:

• lek z wyboru przerywający napad migrenowy

ANTAGONIŚCI SEROTONINY
DIETYLOAMID KWAU LIZERGOWEGO	LSD - nie stosowany w terapii
METYSERGID	DeseriL
CYPROHEPTADYNA	PeridoL
PIZOTYFEN	Pokomigren
KETANSERYNA

WSKAZANIA:

• łagodzenie bólów głowy pochodzenia naczyniowego

• w profilaktyce migreny, w wymiotach i braku łaknienia

• w łagodzeniu objawów wywołanych nadmiarem serotoniny w przebiegu rakowiaka

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• METYSERGID- zwłóknienie otrzewnej, opłucnej i jelit.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW 5-HT3 O WŁAŚCIWOŚCIACH P/WYMIOTNYCH
METOKLOPRAMID	Migpriv
		Metoclopramid
	ONDASETRON	Zofran
		Atossa
TROPISETRON	Navoban

ONDASETRON

• jest selektywnym antagonista receptorów 5-HT₃

• działa silnie p/wymiotnie, anksjolitycznie i p/depresyjnie

WSKAZANIA:

• wymioty spowodowane radioterapią i chemioterapia

OBJAWY NIEPOŻĄDANE:

• uspokojenie

• bóle i zawroty głowy

• biegunka

• suchość w ustach

• zaparcia

• objawy pozapiramidowe

SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY
FLUOKSETYNA	Prozac
		Bioxetin
		Biozec
		Seronil
FLUWOKSAMINA	Fevarin
CITALOPRAM	Cipramil
PAROKSETYNA	Seroxat
SERTRALINA	Zoloft

WSKAZANIA:

• depresje

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• biegunka

• mdłości

• niepokój

• lek

• bezsenność

ANGIOTENSYNA




HISTORIA BADAŃ:

• w 1898roku Tigersted i Bergman wykazali, że dożylne podanie wyciągu z nerek powoduje i zwierząt wzrost ciśnienia krwi.



W CELU HAMOWANIA WYTWARZANIA ANGIOTENSYNY II ROZWINIĘTO BADANIA NAD ZNALEZIENIEM ZWIĄZKÓW:

HAMUJĄCYCH AKTYWNOŚĆ RENINY	HAMUJĄCYCH AKTYWNOŚĆ KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
inhibitory reniny będące modyfikacjami angiotensynogenu p/ciała antyreninowe	ACE inhibitory

ANGIOTENSYNA II

ANGIOTENSYNA	Angiotensin
		Hypertensin

• Angiotensyna II jest najsilniejszą znana substancją o działaniu hipotensyjnym

• działa przez pobudzenie receptorów angiotensynowych AT₁ i AT₂

• do najważniejszych jej działań należy skurcz mięśni naczyń tętniczych i żylnych

• pobudzając układ współczulny zwiększa czynność serca i pojemność minutową

• hamuje diurezę, zwiększa wydzielanie aldosteronu

• zwiększa wydzielanie wazopresyny

• działa psychotropowo

• aktywuje kalikreinę - enzym uwalniający kininy z kininogenu

• pobudza wytwarzanie prostaglandyn np. PGI₂ i PGE₂

KININY

• Kininy osoczowe należą do autokoidów peptydowych

MECHANIZM POWSTAWANIA:




WŁAŚCIWOŚCI:

• rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych

• silnie kurczą mięśnie oskrzeli powodując np. kaszel

• wstrzyknięte podskórnie lub dootrzewnowo wywołują bardzo silny, piekący ból

• są odpowiedzialne za wywołanie bólu w tkankach zmienionych zapalnie, w urazach

• odpowiedzialne za objawy wstrząsu anafilaktycznego i septycznego

• biorą udział w powstawaniu napadów dychawicy oskrzelowej, procesie zapalnym np. zapaleniu trzustki

• nie mają większego znaczenia leczniczego

INHIBITORY KALIKREINY
APROTYNINA	Beriplast

WSKAZANIA

• ostre zapalenie trzustki OZT

• w powikłaniu wstrząsu

• w chorobach naczyń obwodowych

PROSTANOIDY

Do prostanoidów zaliczmy:

• Prostaglandyny PG

• Tromboksany TY

• Prostacykliny PGI₂

• Leukotrieny LT

KASKADA KWASU ARACHIDONOWEGO




PROSTANOIDY

• w krwinkach płytkowych powstaje tromboksan A₂ (TXA₂), który silnie kurczy naczynia krwionośne i wywołuje agregację płytek.

• Prostacykliny PGI₂ powstają w śródbłonku ścian tętnic i działają antagonistycznie do tromboksanu

• Prostaglandyny wpływają na mięsnie gładkie macicy, oskrzeli, naczyń i przewodu pokarmowego.

• Wpływają one na OUN oraz na mechanizm procesów zapalnych i immunologicznych

• Leczenie kaca stosowanie NLPZ, stosowanie inhibitorów cyklooksygenazy

PROSTAGLANDYNY

PGE

• wywołuje rozkurcz oskrzeli, tchawicy, naczyń krwionośnych

• pobudza perystaltykę

• wywołuje biegunkę

• hamuje uwalnianie NA

PGF2α, TXA1, leukotrieny

• kurczą oskrzela i tchawice

PGA, PGI2

• rozkurczają naczynia krwionośne

PGE1, PGE2, PGF2α

• silnie kurczą macicę ciężarnej i nieciężarnej

PGE, PGA, PGI2

• hamują wydzielanie soku żołądkowego i wzrost wydzielania śluzu, który chroni błony śluzowe żołądka przed żrącym działaniem HCl

• zwiększają przepływ krwi przez nerki, wydalanie H₂O, Na⁺ i K⁺

PGE2α

• zwiększają uwalnianie NA

Jako leki oksytotyczne: PGE₁, PGE₂, PGF₂.

DINOPROST	Prostin F2α
DINOPROSTON	Prostin E2

• powodują skurcze macicy ciężarnej i nieciężarnej oraz podczas całego okresu ciąży

WSKAZANIA:

• przy wywołaniu pobudzenia porodu

• w celu zakończenia ciąży

• w celu wywołania poronień (wskazania sądowe, wady rozwojowe, wskazania genetyczne)

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• zaburzenia czynności skurczowej macicy

• skurcze tężcowe prowadzące do pęknięcia macicy

• krwotoki

• śmierć dziecka lub matki

• mdłości

• wymioty

• biegunki

• zawroty głowy

• wzrost i spadek ciśnienia krwi

• tachykardia

• gorączka

• przyspieszony oddech

ANALOGI PROSTACYKLIN
ILOPROST	Ilomedin

• jest lekiem o właściwościach zbliżonych do prostacykliny (PGI₂) , stąd stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego

• hamuje agregacje i rozpad trombocytów

• rozszerza naczynia żylne włosowate

• zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych

• aktywuje fibrynolizę

• hamuje migrację i łączenie się ze śródbłonkiem naczyń jednojądrzastych krwinek białych we krwi

• zmniejsza wytwarzanie nadtlenków.

• działa hipotensyjnie

ILOPROST - WSKAZANIA

• leczenie zakrzepowo-zarostowego zapalenia tętnic kończyn dolnych (choroba Buergera)

ILOPROST - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• zaczerwienienie twarzy

• bóle głowy

• zaburzenia krążenia

• hipotensja

• zaburzenia rytmu serca

• krwawienia

• tachyfilaksje

PROSTAGLANDYNY

• jako leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej

MIZOPROSTOL	Cytotec
		Arthrotec
ENOPROSTIL

• Prostaglandyny PGE₁ I PGE₂ działają obwodowo na błonę śluzową przewodu pokarmowego

WSKAZANIA:

• choroba wrzodowa z równoczesnym stosowaniem NLPZ

OBJAWY NIEPOŻĄDANE

• biegunki

• nudności

• wymioty

• bolesne skurcze jelit i macicy

TLENEK AZOTU (NO)

• powstaje przy udziale syntezy NO z L-argininy

• T_1/2= 35 sekund

• jego komórkowym przekaźnikiem jest cGMP

• jest najsilniejszym czynnikiem naczynio-rozszerzającym

• uwalniany jest głównie ze śródbłonka pod wpływem różnych czynników:

• Ach

• histaminy

• serotoniny

• ADP

• trombiny

a także samego tarcia krwi (tzw. sił ścierania)

• podobnie jak prostacyklina posiada silne właściwości antyagregacyjne i antyaddycyjne w stosunku d płytek

• hamuje reakcje krzepnięcia, a aktywuje fibrynolizę

---