4222


GENETYKA

SEMINARIA - ROK VI

Kariotyp konstytucyjny - wrodzony zestaw chromosomów

Kariotyp nabyty - w aberracjach (np. powstających w przebiegu choroby neo)

Genotyp - cały materiał genetyczny organizmu

Fenotyp - determinowane materiałem genetycznym morfologia i czynność organizmu, jego czas przeżycia, zachowanie (← tzw. fenotyp behawioralny)

Wskazania do wykonania badania kariotypu konstytucyjnego postnatalnie:

  1. wady rozwojowe

  2. cechy dysmorficzne

  3. opóźnienie rozwoju psychoruchowego

  4. zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

  5. niskorosłość

  6. niepłodność pierwotna

  7. nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2)

  8. obumarcie ciąży

  9. puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa

  10. aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa)

  11. śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania

  12. podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X - to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

Nijmegen Breakage Syndrom:

Badanie cytogenetyczne - badanie kariotypu:

Badanie molekularne:

Aberracje zrównoważone:

Zespół Downa:

  1. klasyczna trisomia:

47,XY,+21 [...%], 46,XY [...%]

  1. trisomia translokacyjna:

Problemy kliniczne w zespole Downa:

zalecane konsultacje:

leczenie:

PIĘTNOWANIE GENOMOWE (= IMPRINTING GENOMOWY):

Zjawisko fizjologiczne występujące u wszystkich wyższych Eucaryota. Polega na przytłumianiu ekspresji genów poprzez metylację (przyłączanie grup metylowych do DNA). Zachodzi w gemetogenezie (b. wczesny etap rozwoju zarodkowego).

Geny które są napiętnowane u mężczyzny są aktywne u kobiety i odwrotnie.

W zakresie 1 gatunku wszystkie organizmy mają tak samo napiętnowane komórki somatyczne.

Skutki imprintingu ujawniają się w następnym pokoleniu.

Uważa się, że proces ten wykształcił się jako:

W obrębie chromosomów które są piętnowane znajduje się miejsce tzw. centrum imprintingu, w którym powstaje sygnał do piętnowania zgodnego z płcią (np. pod wpływem hormonów)

Mutacje centrum imprintingu → zmiana wzorca piętnowania.

DISOMIA UNIPARENTALNA:

Pochodzenie obu chromosomów z pary od jednego rodzica.

  1. HETRODISOMIA:

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic

0x08 graphic
0x08 graphic

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
Trisomiczna zygota

0x08 graphic
0x08 graphic

Mechanizm wyrównywania trisomii

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
(utrata jednego chromosomu)

  1. IZODISOMIA (=HOMODISOMIA)

0x08 graphic

monosomiczna zygota

0x08 graphic

0x08 graphic
0x08 graphic
mechanizm wyrównania monosomii

(duplikacja chromosomu)

Disiomia uniparentalna powoduje, że dziedziczenie staje się niemendlowskie.

Uważa się, że zjawisko uniparentalnej disomii może zachodzić dość często i być przyczyną obunmierania płodów.

Disomia może dotyczyć tylko fragmentu chromosomu

REGION KRYTYCZNY DANEGO ZESPOŁU - najmniejszy fragment chromosomu, który jeśli jest uszkodzony lub jest w nadmiarze powoduje wystąpienie objawów tego zespołu.

Zespół Pradera - Willego i Zespół Angelmana:

Zespół Angelmana

Zespół Pradera-Willego

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia matczynego (70% przyp.)

Disomia uniparentalna ojcowska (kilka %)

Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór ojcowski (kilka %)

Mutacja dziedziczona AD genu ligazy ubikwityny UBE 3A (20% przyp.)

Nie opracowano charakterystycznych fenotypów w zależności od podłoża genetycznego (zbyt mała częstość występowania zaburzeń innych niż delecja)

Badania:

    1. FISH

    2. Badanie mutacji UBE 3A

    3. Analiza metylacji

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego (70% przyp.)

Disomia uniparentalna matczyna (20-30%)

Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór matczyny (kilka %)

Fenotyp zależy od podłoża genetycznego - opisano te specyficzne fenotypy

Badania:

    1. badanie metylacji locus SNRPN (piętnowane przez matkę); metylacja „+” → obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego → delecja, uniparentalna disomia, zab. imprintingu

    2. sonda molekularna dla regionu krytycznego (FISH); brak sygnału na jednym z chromosomów pary 15 → delecja

    3. badanie imprintingu

Ligaza ubikwityny → ubikwityna przyłącza się do białek i działa jako znacznik dla białek, które muszą być zlikwidowane - jest to jeden z podstawowych mechanizmów warunkujących prawidłowy rozwój mózgu; w chromosomie ojcowskim gen UBE 3A jest nieaktywny.

W przypadku disomii uniparentalnej matczynej aktywne są dwie kopie genu UBE 3A.

FENOTYPY W ZESPOLE PRADERA-WILLEGO:

W Polsce 1:10 000

Prawdopodbnie w zespole tym istnieje zaburzenie ośrodka głodu i sytości.

Fenotypy 1 i 2 - niezależne od mechanizmu dziedziczenia

3 - w uniparentalnej disomii matczynej

FENOTYP 1:

na tym etapie zespół rzadko jest rozpoznawany i rzadko dziecko jest już objęte odpowiednią opieką

FENOTYP 2: pojawia się ok. 2 rż:

konieczne jest wprowadzenie diety

FENOTYP 3. występuje we czesnym okresie dorosłym:

chory wymaga stałej opieki psychiatrycznej

FENOTYP ZESPOŁU ANGELMANA:

Zespół kociego płaczu:

Delecja na krótkim ramieniu chromosomu 5.

Wyróżnia się 2 postacie:

  1. postać lekka - delecja dystalnej części krótkiego ramienia:

  1. postać ciężka - utrata całego krótkiego ramienia:

Zespół ten może występowac rodzinnie, jeżeli wystąpi translokacja zrównoważona pomiędzy krótkim ramieniem chr. 5 a innym chromosomem lub gdy rodzicem jest osoba z postacią lekką choroby (w postaci ciężkiej istnieją zaburzenia reprodukcji i znaczny niedorozwój umysłowy - osoby takie nie mają dzieci)

CHOROBY MONOGENOWE:

Achondroplazja:

^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości)

^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom)

Choroba Recklinghausena:

Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim m-ca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Inne choroby monogenowe:

Zespół łamliwego chromosomu X:

Choroba Huntingtona:

TESTY GENETYCZNE:

        1. diagnostyczne:

        2. wykonywane u osoby chorej

            1. predykcyjne:

            2. wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

            3. wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

            • 1993 r - identyfikacja genu IT 15 oraz charakterystycznej mutacji tego genu (znajduje się on na krótkim ramieniu chromosomu 4 i jego produktem jest białko huntingtonina)

            • mutacja jest tzw. mutacją dynamiczną - ma miejsce ekspansja trójnukleaotydu CAG:

              • 9 - 27 powtórzeń = norma

              • 27 - 35 powtórzeń - premutacja; nie jest patogenna, ale jest związana ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia objawów w pokoleniu następnym

              • 36 - 39 - mutacja o obniżonej penetracji (tylko zwiększa ryzyko zachorowania lub choroba pojawia się, ale w starszym wieku i ma łagodniejszy przebieg)

              • 40 powtórzeń i więcej - patogenna mutacja związana z wystąpieniem choroby Huntingtona

          Warianty kliniczne:

                1. 40 - 50 powtórzeń - postać klasyczna (90% przyp.) z początkiem choroby w 30-40 rż

                2. > 50 powtórzeń - postać młodzieńcza (10% przyp. z czego 2% dotyczy dzieci):

                3. ujawnia się już przed 20 rż

                4. przebieg szybki, agresywny

                5. zwykle związana z dziedziczeniem od chorego ojca (antycypacja)

            1. < 40 powtórzeń - postać starcza:

                • pojawia się po 50 rż

                • powolna progresja

            Klinika choroby Huntingtona:

              • pierwsze objawy to objawy psychiczne, a nie neurologiczne; nie zawsze są bardzo wyraźne:

                • zaburzenia nastroju

                • zapominanie

                • czasami agresja

                • nieumiejętność planowania, osądu, oceny sytuacji

              • po kilku latach:

                • pojawiają się ruchy pląsawicze

                • zaburzenia mowy

                • zaburzenia okulomotoryczne

              • ostatnie faza choroby:

                • otępienie - charakterystyczna jest bardzo spowolniała reakcja

              • czas trwania - 15-20 lat; w przypadku młodszego wieku zachorowania - 10 lat; przyczyną śmierci są powikłania związana z ostatecznym unieruchomieniem (zap. płuc, zaburzenia sercowo-krążeniowe itp.); inne przyczyny śmierci - uduszenie się; samobójstwa są bardzo rzadkie

              • zjawisko antycypacji:

                • z każdym pokoleniem choroba będzie występować wcześniej i będzie miała cięższy przebieg

                • bardziej zauważalna u dzieci, które odziedziczyły chorobę po ojcu

            Poradnictwo genetyczne:

            TESTY PREDYKCYJNE:

              • na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

              • dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

              • przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

              • jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji - pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

              • nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

            BADANIE PRENATALNE - istnieje możliwość takiego badania.

            WSKAZANIA DO BADAŃ GENETYCZNYCH W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE:

              • zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

              • niepłodność pierwotna

              • ciąża ryzyka genetycznego

              • poronienia samoistne

              • rodzenie dzieci z wadami

            Pierwotny brak miesiączki i zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego:

              • najczęstsza przyczyna - zespół Turnera

            1. Zespół Turnera:

              • pierwszym objawem (przemijającym) jest poduszkowaty obrzęk grzbietów dłoni i stóp (wyraz zaburzeń w układzie limfatycznym)

              • później podstawowym objawem jest niedobór wzrostu

              • rozpoznanie powinno być postawione max. do 10 rż (zespół Turnera jest objęty leczeniem GH - tylko w tym okresie to leczenie jest skuteczne)

              • hormony - hipogonadyzm hipergonadotropowy:

                • znacznie obniżony poziom estrogenów

                • podwyższony poziom gonadotropin

              • podłoże gentyczne:

                • 45,X0

                • mozaika 45,X0; 46,XY

                • mozaika 45,X0; 46,XX

                • i (Xq)

                • del (Xp)

                • r (X)

                • t (X, autosom)

              • występowanie w kariotypie składowej 46,XY stanowi zagrożenie życia - chore wymagają szybkiej interwencji chirurgicznej, ponieważ mogą posiadać tkankę jąder w obrębie jamy brzusznej, zagrażającą rozwojem neo (gonadoblastoma, dysgerminoma); dlatego zawsze obok badania rutynowego kariotypu powinno się wykonywać badanie poszukujące chr. Y lub gen SRY

              • w okresie dojrzewania podaje się hormony płciowe - umożliwiają rozwój II i III-rzędowych cech płciowych i pojawienie się cyklu miesiączkowego; a na przyszłość zapobiegają chorobom ogólnym wynikającym z braku estrogenów

              • kobiety te mogą mieć dzieci

            1. Zespół superkobiety:

              • genetyka:

                • 47, XXX

                • 48, XXXX

                • 49, XXXXX

              • im więcej chr. X tym więcej zaburzeń

              • mogą być zaburzenia rozwoju II-rzędowych cech płciowych

              • możliwe trudności z zajściem w ciążę, poronienia

            1. Zespoły nadnerczowo-płciowe:

              • przemiana hormonów w kierunku androgenów → obojnactwo, wirylizacja

            1. Kobiety o kariotypie 46,XY:

              • = zespół niewrażliwości na androgeny = zespół feminizujących jąder

              • gentyka:

                • del SRY → brak różnicowania się jądra

                • dup DSS (=DAX 1) → hamuje gen SRY → brak różnicowania się jądra

                • mutacja genu SOX 9 → odwrócenie płci

              • kariotyp męski → rozwijają się jądra → hormony jąder nie mają wpływu na tkanki obwodowe → fenotyp żeński:

                • kobiety atrakcyjne, wysokie

                • najczęściej brak macicy, ślepo zakończona pochwa

                • brak jajników, obecne jądra w jamie brzusznej

                • do lekarza zgłaszają się z powodu braku miesiączki

              • natychmiast po rozpoznaniu konieczne jest operacyjne usunięcie tkanki jąder (neo!!!)

              • dalsze leczenie:

                • estrogeny z gestagenami (próba wywołania cyklu miesiączkowego; najczęściej nieudana - bo zwykle nie ma nawet fragmentu endometrium)

              • poradnictwo genetyczne - informacje w miarę możliwości niepełne (nie mówić że są mężczyznami)

              • badanie rodziny - badanie sióstr (jeśli matka ma mutację na chr. X)

            Niepłodność pierwotna:

            U kobiet:

              • zespół Turnera

              • kariotyp 46,XY

              • nosicielstwo aberracji zrównoważonej (nie tyle daje niepłodność co bardzo wczesne, czasem nie zauważana przez pacjentkę poronienia)

            U mężczyzn:

              1. Zespół Klinefeltera:

              • 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń

              • „poronny” zespół Klinefeltera:

                • zygota XXY → utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera

              • translokacja (Y, X / autosom)

              1. kariotyp 46,XX

              1. nosicielstwo translokacji zrónoważonej - u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

              1. mukowiscydoza:

              • czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn

              • mężczyzna nosiciel genu ΔF 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko - homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

              1. mutacje genu SRY:

              • takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie

              • del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

            Zapłodnienie in vitro:

              • konieczne jest min. badanie cytogenetyczne!

              • Badanie po poczęciu dziecka met. in vitro - zawsze cytogenetyczne badanie prenatalne

              • ew. możliwe jest badanie wczesnego zarodka jeszcze w war. in vitro (= badanie preimplantacyjne): np. ukierunkowane badanie FISH, mikro PCR (gdy rodzice są nosicielami mut. genowej); ew. badanie w kierunku kilku najczęstszym aberracjom

              • w komórce jajowej - można badać ciałko kierunkowe ( ma ten sam materiał genetyczny, co kom. jajowa - możliwe jest badanie bez uszkodzenia komórki jajowej) = badanie prekoncepcyjne

            Bezwzględne wskazania do badań prenatalnych:

              • wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat

              • urodzenie dziecka:

                • z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%)

                • z aberracją chromosomową (2-100%)

                • z wadą poligenową (kilka %)

              • po zapłodnieniu in vitro

              • nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%)

              • choroba genetyczna u któregoś z rodziców:

                • monogenowa (ryzyko dla dziecka - 50%)

                • aberracja chromosomowa (50%)

                • poligenowa (kilka%)

              • poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu)

            Biopsja kosmówki:

              • ryzyko poronienia

              • ryzyko uszkodzenia płodu

              • ryzyko pobrania kosmków matczynych zamiast płodowych

            z tego względu wykonuje się praktycznie tylko w przyp. chorób monogenowych o bardzo dużym ryzyku

            w przypadku aberracji chromosomowych - amniopunkcja (najczęściej w 14-16 Hbd, nawet do 18 Hbd)

            po 20 Hbd - kordocenteza (jeśli wcześniej były inne badania inwazyjne nieprawidłowe też się ją wykonuje); jest też zabiegiem leczniczym

            w przypadku chorób poligenowych - USG prenatalne; także gdy kobieta ciężarna po 35 rż zgłasza chęć badania prenatalnego po 20 Hbd

            Badanie biochemiczne: TEST POTRÓJNY:

              • β-HCG

              • AFP

              • nieskoniugowany estriol

              • daje wgląd w stan płodu, np.:

                • AFP - ↑ w wadach cewy nerwowej, w rozszczepach powłok brzucha; ↓ w z. Downa

                • ocena płodu w odniesieniu do USG, do wieku ciężarnej

                • daje odpowiedź czy jest wskazanie do badania inwazyjnego

            Poronienia samoistne:

              • u ok. 60% poronionych płodów - aberracje chr., głównie powstające de novo

              • ciąże obumarłe, puste jaja płodowe - 70% przyp. to aberracje chr.

              • przyczyny genetyczne:

                • nosicielstwo aberracji zrównoważonych u rodziców (5-10% par z poronieniami)

                • aberracje liczbowe (np. 48,XXXX u matki)

              • przyczyny niegenetyczne:

                • ginekologiczne

                • zaburzenia hormonalne (hormony płciowe, tarczycy)

                • choroby odzwierzęce (T. gondii)

                • CMV, Chlamydia trachomatis

                • p/ciała przeciwko komórkom płodu (a/kardiolipinowe)

              • wykrycie zaburzeń genetycznych nie wyklucza współistnienia niegenetycznych

            Rodzenie dzieci z wadami:

              • 6,5% - aberracje chr.; w większości przyp. nie udaje się ustalić przyczyny

              • każdy noworodek z cechami dysmorfii - badanie cytogenetyczne

              • badanie cytogenetyczne rodziców ZAWSZE, gdy:

                • noworodek z dysmorfią umiera przed wykonaniem u niego badania cytogenetycznego

                • gdy u noworodka stwierdzi się niezrównoważoną aberrację strukturalną (możliwość nosicielstwa u rodziców)

            13



            Wyszukiwarka

            Podobne podstrony:
            4222
            4222
            4222
            4222
            4222
            4222
            4222
            4222
            praca-licencjacka-b7-4222, Dokumenty(1)
            4222
            4222
            4222
            4222

            więcej podobnych podstron