NADWRAŻLIWOSC TYPU I
Jest to stan spaczonej odpowiedzi immunologicznej, prowadzący do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowujący proces chorobowy
Nadwrazliowość a alergia
Alergia- pierwotnie: oznaczał zmienioną odczynowość organizmu na antygen podany powtórnie, z czasem zaczęto używać go jako synonim nadwrażliwości zwężając to pojęcie do nieprawidłowośc iodpowiedzi immunologicznej wynikających z narażenia na czynniki zewnętrzne.
Nadwrażilwośc typu I
U jej podłoża leżą reakcje antygenu(alergenu) z IgE związanymi z receptorami powierzchniowymi (FcεRI) komórek tucznych i bazofilów; efekt kliniczny to wydzielnie prze w.w komórki mediatrów np. histaminy, leuktorienów
Mala dawka antygenu wywołuje czasem gwałtowne objawy np.:
Katar sienny, astma atopowa, atopowe zapalenie skóry, wstrząs anafilaktyczny
Nadwrażliwość typu II
Wynika z reakcji przeciwciał, klasy IgG oraz IgM z antygenami na powierzchni komórki w efekcie czego ( z udziałem dopełniacza( komórka jest niszczona
Nadwrazliwość typu III
Kompleksy immunologiczne powstałe w wyniku reakcji przeciwciała z antygenem odkladaja się w tkankach prowadzi to do uszkodzenia danej tkanki
Nadwrażliwość typu IV
Uczestniczą tu mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przede wszystkim komórkowej. Cytokiny powodują destrukcje tkanek prze efekt cytotoksyczny
Atopia- scisle wiązana z alergia, dziedziczna zdolność do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE rozpoznających niektóre antygeny powszechnie występujące w środowisku. Synonim chorby u której podłożą leża mechanizmy nadwrażliwości typu I.
Czynniki warunkujące wystapienie alergii
Na wystapienie alergii maja wpływ czynniki dziedziczne jak i środowiskowe
Alergie definiuje się na podstawie:
Obecności swoistych przeciwciał IgE w surowicy
Dodatnich prób skórnych
Objawów klinicznych
Czynniki genetyczne
Ryzyko zachorowania na alergię jest wieksze u osób z obciążeniem rodzinnym. Obciążenie dziedziczne stwierdza się u 40-80% chorych na alergie.
Ryzyko nadwrażliwości typu I może wynosić ok. 40%w wypadku gdy u jednego z rodziców stwierdza się alergie i może siegać 60% lub wiecej gdy obydwoje z rodziców sa alergikami.
Chłopcy cześciej zapadaja na choroby alergiczne , RYZYKO ZACHOROWANIA DZIECKA JEST WIEKSZE W PRZYPADKU ALERGII MATKI, niż alergikiem jest ojciec.
Badania jednoznacznie wykazują, ze nie istnieje jeden gen odpowiedzialny za alergie -wystapienie alergiczne wynika z interakcji wielu genów odpowiedzialnych za kodowanie białek uczestniczących w reakcjach immunologicznych.
Wpływ warunków środowiskowych
Nie ulega wątpliwości ze zmiany tj mniejsza ilość chorob zakaznych, mniejszy kontakt z mikororoganizmami, zmiana diety oraz zanieczyszczenia powietrza, stale wiążą się ze zwiekszającą się zapadalnością na alergie zwłaszcza w wieku dziecięcym i młodzieńczym.
Czynniki infekcyjne
Koncepcja higieny- brak treningu immunologicznego( minimalny kontakt z mikroorganizmami, szczepienia) prowadzi do spaczenia niektórych mechanzimow odporności
Tuz po urodzeniu zimowle ma fizjologiczną nadreaktywność limfocytów Th2, która w okresie wczesnego dziecinstwa słabnie, wskutek czego dochodzi do równoważenia funkcji limfocytow Th1 i Th2. Jednym z głownych mechanizmów osłabiających dominacje limf Th2 jest kontakt z określonymi mikroorganizmami stymulującymi wytwarzanie IL-12 i IFN-gamma
Czestość zachorowania na alergie jest mniejsza u osob które przebyly już liczne infekcje
Zachorowania na alergie i dzieci sa rzadsze w domach w których kurz domowy zwierał duzo zanieczyszczeń bakteryjnych.
Probiotyki zmniejszaja ryzyko alergii.
Zakazenia wirusami wpływaja na zaostrzenie objawowo alergii
Czynniki toksyczne, zanieczyszczenia i inne
Wystepowanie alergii jest rzadsze w krajach uboższych o gorszych warunkach zycia,
Dym papierosowy o raz spaliny zwiększają ilość IgE w surowicy.
Znaczenie pokarmu naturalnego w diecie niemowlęcia
Dotyczy głownie alergii pokarmowych. Czynniki wpływające na zachorowanie dziecka na alergie
Ilość i swoistość przeciwciał IgG przekazywanych płodowi w końcowym okresie ciązy
ALERGENY
- alergeny-antygeny zdolne do wywołania reakcji alergicznych, co oznacza zdolność indukcji odpowiedzi humoralnej z udziałem przeciwciał IgE
ALERGENY BIAŁKOWE - wielkocząsteczkowe
-białka globularne o masie czasteczkowej 10-40 kDa.
- część ma w swojej strukturze cukry
- dobrze rozpuszczalne w wodzie
- alergeny dzielimy na 2 grupy (ze względu na potencjał alergizujący): 1. Alergeny głowne- uczulające bezwzględnie ponad 50% pacjentów w określonej grupie; alergeny słabe o slabych właściwościach alergizujących.
- istotne alergeny to np. roztocza kurzu domowego ze względu na wzrastająca częstotliwość uczulen; odzywiaja się naskorkiem człowieka; optymalna temperatura wzrostu to 22-26 stopni; i wilgotność powietrza 75%.
Alergeny małocząsteczkowe o charakterze haptenow
Sa to związki chemiczne uzywane jako leki
Alergizuja po sprzęgnięciu z nosnikiem (np. białka surowicy)
10-20% działań ubocznych leków to reakcje alergiczne
Najpowszechniejsze leki alergizujące to antybiotyki z grupy penicylin.
Na właściwości alergizujące penicyliny mogą mieć wpływ domieszki zanieczyszen powstających podczas produkcji albo produkty degradacji penicyliny.
Szczególne znaczenie maja środki używane w anestezjologii 0srodki zwiotczające ; trzeciorzędowe lud czwartorzędowe grupy amonowe tych srodkow mogą Stanowic determinanty antygenowe z którymi wiza się IgE. W związkach tych obecne sa 2 azoty trzecio lub czwartorzędowe ułożone obwodowo co sprawia ze zwiazki te latwo mostkuja obecne na Komorkach tucznych IgE co prowadzi do degranulacji wydzielenia mediatorow i wreszczecie wystapienia objawowo wstrzasu anafilaktycznego.
Narkotyczne leki przeciwbólowe potencjał uczulajacy duzo mniejszy i większość reakcji ma charakter anafilaktoidalny.
Sezonowość występowania alergii wziewnych
W Polsce wyróżniamy 3 okresy
Okres wiosenny luty-maj, pyłki drzew liściatych
Okres wczesnoletni maj-lipiec, pyłki traw
Okres późnoletni lipiec-październik, pyłki chwastów.
MECHANIZMY REAKCJI ALERGICZNYCH
Rola limfocytów Th2
Limfocyt Th2 jest komórką o niekwestionowanym znaczeniu, regulującą procesy alergiczne.
Kieruje ona funkcja: limfocytow B, komórek tucznych , bazofili, eozynofili.
Dojrzewaja z Th0 pod wpływem IL-4 ; wiąże się to z aktywacją krytycznego dla rozwoju Th2 czynnika transkrypcyjnego STAT6.
IL-4 reguluje dojrzewanie limf TH2 , wpływa na wytwarzanie IgE, migracje eozynofilów do tkanek oraz wpływa na komórki tuczne.
Źródło IL-4 to komórki tuczne oraz inne limfocyty TH2.
Dodatkowy czynniki potrzebny do dojrzewania limfocytow TH2 - ko stymulacja poprzez pokrewna do CD28 cząsteczkę ICOS.
Limf TH2 wydzielają niezbędne do zajścia reakcji alergicznych cytokiny: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
Udzial IgE w reakcjach alergicznych
Przeciwciała IgE sa ciepłochwiejne
Występują w surowicy w Steniu 450ng/ml
Krotki okres poltrwania 2-3 dni
Stabilnie wiązą się z receptorami FcεRI
Receptory dla IgE
FcεRI
Receptor o duzym powinowactwie do IgE
Uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych
Typowy dla komórek tucznych i bazofilów ale tez występują na kom. Langerhansa, eozyno filach i monocytach
Receptor sklada się z łancuchów alfa i beta i dimery gamma; może występować w formie trimeru αγ2
α- odpowiedzialny za wiazanie IgE
βγ warunkują prawidłowość i stabilność struktury receptora
FcεRII
uczestniczy w niszczeniu pasożytów prze eozyno file
pełnia rolę w regulacji syntezy IgE
Regulacja wytwarzania IgE
Regulacja pozytywna
W rozwoju dziewiczego limfocytu którego komórki potomne wytwarzaja i wydzielaja swoiste IgE można wyróżnić kilka etapów zaleznych od udziału czynników rozpuszczalnych i bezposredniego kontaktu z roznymi komórkami układu odpornościowego.
Aktywacja limfocytu B
Dochodzi do czasowego wytwarzania IgM i po przełaczeniu klas do wytwrzeania IgE. Potrzebne sa wazne sygnaly :1. Związanie prze limfocyt B odpowiednich antygenow,2.przekazywany prze IL-4 lub IL-13 które prowadza do powstania w limfocycie B czynnika transkrypcyjnego STAT6. Niezbedna jest również reakcja czasteczki CD40( na limf B) z ligandem- CD40L (limf T cd4+). W rezultacie dochodzi do polaczenia genu Cε i zrekombinowanych już wczesniej genow V,D i J. Komorka jest w stanie syntetyzowac swoiste IgE. W pewnych warunkach dzialanie ko stymulujące mogą wykazywać glikokortykosteroidy lub wirus Epsteina- Barr.
Proliferacja i przeksztalcenie się limfocytów B IgE+ w komórki plazmatyczne
Procesy te potrzebuja sygnałow w ktorym posredniczna obecne na limf B immunoglobuliny powierzchniowe IgE oraz czasteczka o charakterze receptora -CD21
CD21 może wiazac
Składniki dopelniacza
Bialko otoczki wirusa EBV
Interferon alfa
Receptor FcεRII ( forma rozpuszczona tego receptora SFcεRII nasila proliferacje limf B i synteze IgE; interakcja Cd21 z tym receptorem chroni limfocyt B prze apoptoza , uczestnicząc w klonalnej proliferacji swoistych limfocytow B syntetyzujących przeciwciała
Kolejne etapy dojrzewania limfocytow reguluja IL-5 oraz IL-6
Regulacja negatywna
Na w.w etepach działają czynniki które przekazuja sygnaly supresyjne, ograniczajce aktywacje i dojrzewanie limf B oraz hamujące wytwarzanie IgE.
W procesie przelacznia klas takie dzialanie maja: IFN-gamma, IFN-alfa, TGF-beta i IL-12
Na zasadzie sprzezenia zwrotnego hamująco dzialaja duze stężenia IgE bądź kompleksy IgE z antygenem
Udział komórek tucznych i bazofilów
Maja na swojej powierzchni receptory typu Toll poprze które aktywująco odzialuje na te komórki wiele porduktow bakteryjnych i wirusowych
Liczne ziarna w cytoplazmie zawierające mediatory procesow zapalnych
Wyróżniamy 2 populacje komórek tucznych:
1.komorki tuczne zawierające tryptaze lecz nie zawierające chymazy ( MCT -komorki tuczne tryotazododatnie)
Sa wrażliwe na kromoglikan dwusodowy- srodek zapobiegajacy degranulacji Komorek tucznych-uzywany w leczeniu alergii.
2.komorki tuczne zawierające tryptaze ,chymaze a ponadto proteaze podobna to katepsyny G i karboskypeptydaze ( MCTC- komórki tuczne tryotazododatnie i chymazododatnie
Niewrażliwe na kromoglikan dwusodowy
Roznice pomiedzy 1 a 2
Sposób i kinetyka wydzielania mediatorow
Odmienna wrażliwość na czynniki wyzwalające degranulacje
Profil wytwarzanych cytokin
MCTC wytwarzaja Il-4 a MCt il-5 i 6
MCTC wykazuja wieksza dojrzałość funkcjonalna , maja czesciowo skondensowana chromatyne, Malo cila lipidowych, ziarna ze strukturami para krystalicznymi, blaszkami ułożonymi rownolegle lub w rulony i strukturami o charakterze siateczki
Ich odmienność morfologiczna i fukcjonalna jest uwarunkowana wpływem środowiska.
Dla rozwoju Komorek MCt niezbedna jest w mikrosrodowisku obecność SCF i IL-4.
Mctc wymagaja czynnika wydzielanego prze fibroblasty
Bazofile
Kraza we krwi a w tkankach w niewielkiej liczbie
Maja receptor FcεRI
Jadro platowe
Zyja krotko( komorki tuczne dłużej)
Reaguja wolniej niż k.tuczne na bodzce prowadzace do de granulacji
Sa bardziej wrażliwe -uwalniaja mediatory przy maly stężeniach czynnika wywołującego de granulacje
Mechanizm aktywacji komórek tucznych i bazofilów
Naturalny i najczestszy mechanizm-zwiazanie antygenu przez przeciwciała IgE polaczone z blona komórkowa.
Receptory FceRI sa równomiernie rozproszone na powierzchni komorki i cehcuja się duza mobilnością
W reakcji alergenem dochodzi do agregacji receptoro i tworzenia plamek co powoduje liczne zmiany biochemiczne i w rezultacie de granulacje i wytwarzanie mediatorow procesu zapalnego.
Łancuchy receptora FceRI i ich funkcje
α- wiazanie IgE przez receptor
βγ -przekazywanie sygnalu w glab komorki
β-wzmacnia ten sygnal
Komórki tuczne i bazofile mogą być aktywowane z pominieciem procesow immunologicznych.
Anafilatoksyny (c3a, c4a, c5a)
Polipeptydy o masie czatseczkowej ok. 10 kDa powstale w wyniku aktywacji dopełniacza
Efekt biologiczny tych czynnikow zalezny od obecności odpowiednich receptorow na Komorkach tj: neutrofile, makrofagi, monocyty i komorki tuczne
C3a i c5a reagując z receptorami na komorce tucznej powoduja jej de granulacje
Wizanie anafilatoksyn z blona komorkowa neutrofilow powoduje ziwekszenie adherencji i chemotaksji oraz aktywuje procesy oddechowe w tych Komorkach
C3a na eozynofile i bazofile dziala chemotaktycznie
Czynniki uwalniające histamine HRF
Za ich aktywność odpowiadaja hemokiny wydzielane prze makrofagi pluc, monocyty, limfocyty b i t , komorki śródbłonka a także plytki krwi.
rHRF- bialko powodujące de granulacje k,tucznych i bazofilow.
Mediatory i czynniki wytwarzane prze komorki tuczne i bazofile
Mediatory preformowane
Aminy biogenne(serotonina, histamina)
Histamina stanowi ok. 10% zawartości ziaren
magazynowana w formie związanej z preoteoglikanami
3 rodzaje receptorów dla histaminy H1 H2 H3
H1 i H2 wazne dla procesow alergicznych
Histamina powoduje: zwiększona przepuszczlanosć naczyń, skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, podrażnienie zakończeń nerwowo czuciowych, nasila wydzielanie innych mediatorow, wlacza procesy zapalne działając chemotaktycznie, stezenie w osoczu 0,2-0,3 ng/ml
Reakcje ogólnoustrojowe spadek cisnienia, przyspieszenie kacji serca, zaczerwienienie skory
Może modulowac procesy immunologiczne
Proteoglikany
2 typy
Zawierające heparyne ( komorki tuczne CMC)
Zawierające siarczan chondroityny k.t.MMC
W bazofilach -siarczan chondroityny
Heparyna stanowi 25% zawartości ziarne komórek tucznych
Ma slabe właściwości antykoagulacyjne
Głowna rola :tworzenie rusztowania dla innych mediatorow
Proteoglikany hamuja interakcje skaldnikow dopełniacza , reguluja procesy obrzmienia ziaren, wpływaja na prędkość uwalniania mediatorow.
Neutralne proetazy serynowe(tryptaza,chymaza, karboksypeptydaza A i B) i kwasne hydrolazy ( arylosulfatza A, β-galaktozydaza, β-glukuronidaza, β- heksozaminidaza )
Magazynowane w ziarnachw kompleksie z proetoglikanami
Proteazy serynowe sa enzymami o silnych właściwościach proteolitycznych
Aktywowanie niektórych mediatorow procesow zapalnych
Generowanie kinin i c3
Chymaza uczestniczy w aktywowaniu IL-1β
Kwasne hydrolazy -degradacja składników wewnątrzkomórkowych
Czynniki chemotaktyczne
Cz.chem. dla eozynofilow i neutrofilow
Peptydy o roznej masie czasteczkowej
Białko kryształków Charcota- Leydena
Bialko enzymatyczne o charakterze lifofosfolipazy
TNF i IL-4
Tnf tworzy stan zapalny
Mediatory generowane
Metabolity kwasu arachidonowego oraz czynnik aktywujacy płytki
Kwas arachidonowy składnik blony komórkowej ,uwalniany w wyniku aktywacji komórek tucznych i bazofilow
Uwalniany przez enzym fosfolipaze A2
Prostaglandyny
Cykliczne nadtlenki kw.arachidonowego powstającymi w wyniku dzialania cyklooksygenzay
Najistotniejsza PGD2 -zwiekszenie przepuszczalności i rozszerzenie naczyn oraz skurcz oskrzeli we wczesnych etapach reacji alergicznej
- hamuje agregacje płytek
- czynnik chemotaktyczny dla neutrofili
Leukotrieny : wolno reagujący czynnik anafilaksji
Rodzaj wydzielanych l. jest różny w roznych Komorkach
Ltc4 -komorki tuczne pluc, bazofile, eozyno file
LTB4 -makrofagi pluc i neutrofile
L. to istotne mediatory reakcji alergicznych
LTB4 odpowiedzialny za migracje roznego typu Komorek do miejsca objetego procesem zapalnym
Wzmaga adherencje leukocytow do komórek śródbłonka
Dziala silnie chemotaktycznie na neutrofile
Leukotrieny majace w swojej czastczce cysteine
Wzmagaja kurczliwość miesni gładkich
Nasilaja przepuszczalność zylek pozawlosowatych
Współodpowiedzialne za obfite wydzielanie sluzu (rekacje z alergenami wziemnymi)
Cytokiny
TNF i IL-4
Wytwarzane konstytutywnie w komorkach spoczynkowych imagazynowane w ziarnach
Wytwarzanie ich może być stymulowane w wyniku aktywacji komorki tucznej za posrednictwem receptora FcεRI
Udział eozynofilow
Liczba eozynofilow we krwi jest kilkusetkrotnie mniejsza niż w tkankach lacznych. Szczegolnie duzo eozynofilow obserwuje się w tkankach objetych procesem zapalnym na tle alergicznym.
Dwupłatowe jadro, liczne ziarna
Aktywność wydzielnicza eozynofilow
Dzielimy na:
Mediatory ziaren oraz mediatory wytwarzane i uwalniane podczas aktywacji Najistotniejsza rola-mediatory ziaren
Głowne białko zasadowe MPB
Masa czasteczkowa 12 kDa
Silne właściwości cytotoksyczne wobec Komorek ssakow i niższych organizmow
MBP jest toksyczne dla larw przywr i innych pasożytów
MBP powoduje również skurcz oskrzeli
Peroksydaza eozynofilowa EPO
Współuczestniczy w zabijaniu wirusow i bakterii a także komorek nowotworowych
Indukuje de granulacje Komorek tucznych
białko kationowe eozynofilow ECP
masa czasteczkowa 18-21 kDa
wystepuje w macierzy ziaren
funkcje; silna aktywność cytotoksyczna, właściwości pro koagulacyjne, właściwości hamujące proliferacje limfocytow T, indukowanie wchłaniania histaminy z bazofilow,
neurotoksyna eozynofilowa -EDN
toksyczny wpływ na tkanki układu nerwowego
inne mediatory
aktywowane eozynofile wytwarzaja LTC4 i PAF.
Wydzielane prze eozyno file prostaglandyny PGE1 i PGE2 hamuja uwalnianie histaminy z Komorek tucznych
Bialko o aktywności lizo fosfolipazy -po obumarciu komorki ma silne wlasciwosci agregacyjne i polimeryzuje w wydłużone kryształy- kryształy Charcota- Leydena
Rola eozynofilów w zakażeniach pasożytniczych
? Najważniejsza rola eozynofilów jest udział w zwalczaniu pasożytów (owsików)
? Dzieki obecności na powierzchni eozynofilóo receptorów Fc?RII, Fc?RI kom te mogą uczestniczyc w reakcji ADCC z udziałem igEopłaszczających pasożyty
? MBP, EPC są zabojcze dla larw i pasożtyóo
? Pewna role odgrywaja również IgG i rec Fc?R
? W obrobnie przeciw pasożytom prawie zawsze towarzyszy eozymonofilom odp IgE oraz kom tuczne
Udział eozynofilów w procesach alergicznych
? Za wzrost eozynofilów w chorobach alergicznych odpowiadają:
o ECF-A (wydz przez kom tuczne)
o GM-CSF
o IL-5,2,3,4,16 (wydz przez limf)
o TNF (wydz przez makrofagi)
o Spośród chemokin RANTES, MCP-3,4, MIP-1? (RECEPTOTY DLA CHEMOKIN CCR3,1)
o W naciekaniu taknek przez eozynofile w procesach alergicznych uczestniczy integryna VLA-4 (?4ß1) wiążąca się z obecną na komórkach śródbłonka czasteczką adhezji komórkowej naczyń VCAM-1
o Przy niewielkim narazeniu na alergen „przyciąganie” eozynofilów może mieć charakter korzystny-mogą inaktywować mediatory histamine i leukotrieny)
o Wrazie długotrwałego narazenia na alergen eozynofile mogą stac się kom współuczstniczacymi w procesie destrukcji tkanek
? Związane jest to z wydz MBP (odpowiedzialny za złuszczanie poj kom lub fragmentów całego nabłonka dróg oddechowych
? A wiec mogą odgrywac role korzystna obojetna lub szkodliwą
? Aktywacja eozynofilów za pośrednictwem Fc?RII powoduje wydzielanie Epo,MBP.lecz nie EPC (odwrotnie FcgammaR)