AUTAKOIDY

• endogenne czynniki działające w miejscu powstania

• autos = coś się dzieje samo, akos = lek

• inaczej hormony lokalne, miejscowe

• dużą rolę odgrywają w fizjologii, biochemii, w farmakologii - mniejszą

• duże znaczenie w farmakologii mają związki wpływające na niektóre funkcje autakoidów, mogą one blokować lub stymulować odpowiednie receptory, np. dla serotoniny czy histaminy

• EIKOZANOIDY

• endogenne związki będące pochodnymi nienasyconych kw. tłuszczowych zawierających 20 atomów węgla

• w organizmie są syntetyzowane z kw. arachidonowego (występuje głównie w olejach roślinnych)

• inne kwasy nienasycone to kw. linolowy i kw. linolenowy

• kw. arachidonowy jest magazynowany głównie pod postacią fosfolipidów (podstawa budowy błon komórkowych)

• kaskada kwasu arachidonowego

• glikosterydy hamują fosfolipazę A₂ (stąd ich p/zapalne działanie)

• eikozanoidy można podzielić na 3 grupy: prostaglandyny, leukotrieny, diole

• ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ CYKLOOKSYGENAZĘ

• prostacyklina powstaje przy udziale syntetazy prostacyklinowej

• tromboksan A₂ - syntetazy tromboksanu

• prostaglandyny - izomeraza prostaglandynowa

• COX-1 występuje przy normalnej aktywności komórek i jej aktywność jest względnie stała

• COX-2 jest stymulowana przez lipopolisacharydy i cytokiny, powoduje to zwiększone uwalnianie prostaglandyn w stanach zapalnych (proces hamowany przez NLPZ)

• ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ LIPOOKSYGENAZĘ

• enzym ten wprowadza tlen do cząsteczki kwasu arachidonowego

• związki biologicznie czynne - leukotrieny, hepoksylina A i B, lipoksyny

• ZWIĄZKI WYTWARZANE PRZEZ EPOKSYGENAZĘ

• pod wpływem enzymów zawierających cyt. P-450 opisano epoksydowanie podwójnych wiązań kw. arachidonowego, następnie połączenia epoksydowe są metabolizowane do odpowiednich związków dihydroksy

• utworzone eikozanoidy ulegają inaktywacji przez metabolizm

• prostaglandyny w 2 fazach: pierwszej szybkiej odpowiedzialnej za utratę aktywności i drugiej wolniejszej

• tromboksan A₂ ulega metabolizmowi do tromboksanu B₂

• prostacyklina ulega przemianie do 6-keto PGF_1α

• leukotrieny ulegają unieczynnieniu w płucach, nerkach, wątrobie

• WŁAŚCIWOŚCI EIKOZANOIDÓW

• właściwości produktów cyklooksygenazy

• Tromboksan A₂ jest wytwarzany w trombocytach, działa silnie proagregacyjnie

• prostacyklina (PGI₂) hamuje agregację, jest wytwarzana głównie w śródbłonku naczyniowym

• zaburzenia równowagi TXA₂/PGI₂ warunkuje wytwarzanie się zakrzepów

• aspiryna acetyluje cyklooksygenazę i powoduje zahamowania wytwarzania TXA₂ i PGI₂ → działa p/zakrzepowo

• PGI₂ i PGE₂ powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie przepływu krwi

• hamowanie wydzielania soku żołądkowego

• na mięsień macicy nieciężarnej poszczególne prostaglandyny wywołują różny efekt, a w macicy ciężarnej PGE₂ i PGF₂ powodują wzmożenie napięcia macicy oraz jej rytmiczne skurcze

• prostaglandyny obniżają próg pobudliwości wolnych zakończeń nerwowych ułatwiając ich stymulację przez czynniki nocyceptywne

• śródskórne wstrzyknięcie prostaglandyn wywołuje ból

• produkty lipooksygenazy

• czyli leukotrieny

• działają kurcząco na naczynia krwionośne, zwiększają ich przepuszczalność (obrzęki!!!)

• skurcz małych oskrzeli, ↑ sekrecji oskrzelowej

• mediatory w obrzękach alergicznych

• glikokortyskosteroidy hamują ich wytwarzanie (poprzez zmniejszenie uwalniania kwasu arachidonowego)

• ujawnienie astmy po zastosowaniu NLPZ → zahamowanie cyklooksygenazy, zmiana dystrybucji kwasu, większe jego ilości są przekształcane w leukotrieny

• zastosowanie lecznicze prostanoidów

• w położnictwie, działanie abortywne prostaglandyn (PGF₂, PGE₂) we wczesnej ciąży

• PGF₂ prowokuje poród czasowy, środek abortywny

• zastosowanie dopochwowe PGE₂ jest wykorzystywane do wywołania porodu lub poronienia

• PGE₁ rozkurcza mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych, wykorzystuje się to u noworodków z wadami krążenia w celu utrzymania drożności przewodu tętniczego do czasu zabiegu kardiochirurgicznego

• PGI₂ też może być stosowana w tym celu, podczas zabiegu operacyjnego chroni płytki

• objawy niepożądane po PGI₂ to krwawienia, obniżenie ciśnienia, zaczerwienienia, bóle głowy

• PGE₁ i PGI₂ są stosowane dotętniczo w przypadkach zmniejszenia przepływu krwi przez tętnice obwodowe

• PGE₁ podana do ciała jamistego prącia powoduje jego erekcję

• w lecznictwie jest stosowany analog PGE₁ o nazwie misoprostol, hamuje rozwój owrzodzeń żołądka (przy stosowaniu NLPZ!), nie powinien być stosowany w ciąży!!!, do objawów niepożądanych zaliczamy bóle brzucha, biegunkę, zaburzenia miesiączkowania

• ANGIOTENSYNA I INHIBITORY ANGIOTENSYNY

• powstawanie i rola

• angiotensyna II jest oktapeptydem mającym silne działanie kurczące na naczynia krwionośne

• należy do α₂ globulin,

• angiotensynogen jest nieczynny biologicznie, pod wpływem reniny powstaje angiotensyna I, i ta pod wpływem konwertazy angiotensyny zostaje przekształcona do angiotensyny II, a ta jest metabolizowana do angiotensyny III

• angiotensyna II stymuluje swoiste receptory i kurczy tym samym naczynia krwionośne

• w warunkach patologicznych aktywacja układu RAA wiąże się z nadciśnieniem tętniczym, w związku z tym zahamowanie aktywności angiotensyny prowadzi do spadku ciśnienia krwi

• analog angiotensyny II - salarazyn blokuje receptory angiotensynowe

• INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY

• zmniejszają stężenie angiotensyny we krwi, powoduje to obniżenie całkowitego oporu obwodowego oraz zmniejszenie średniego, rozkurczowego
  i skurczowego ciśnienia krwi

• zwiększa się przepływ krwi, głównie w nerkach, towarzyszy temu zwiększenie wydalania Na⁺

• wzrasta objętość wyrzutowa serca

• leki tej grupy są stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych, chorobie niedokrwiennej serca czy też nefropatiach

• u chorych z zawałem serca zapobiega powiększeniu LK

• objawy niepożądane: nadmierne obniżenie ciśnienia krwi, nudności, bóle głowy, kaszel, hiperkaliemię

• Kaptopryl

• zawiera ugrupowanie -SH, dzięki niemu zmniejsza zawartość w ustroju wolnych rodników

• powoduje również rozkład bradykininy i zwiększa stężenie kinin (a ten dodatkowo wpływa na rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia)

• spada wydzielanie aldosteronu z nadnerczy (rośnie zawartość K⁺ we krwi ze wzmożonym wydalaniem Na⁺, działanie p/arytmiczne)

• dobrze się wchłania z p. pok., t_1/2 wynosi 2 h

• u osób z nadciśnieniem zmniejsza przede wszystkim opór obwodowy

• efekty niepożądane: białkomocz, zaczerwienienie skóry, świąd, bóle stawowe, eozynofilia, zaburzenia smaku, niebezpieczny wzrost stężenia K⁺ przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas

• Enalapryl

• aktywny jest jego metabolit - enalaprylat

• działa do 24 godzin

• w nadciśnieniu jest podawany przez kilka tygodni

• Lisinopryl

• KININY

• powstają z kininogenu

• 2 podstawowe to bradykinina i kalidyna

• ich powstawanie jest uzależnione od kalikrein (z trzustki)

• w lecznictwie jest używana kalidynogenaza, powoduje ona zwiększone wytwarzanie endogennej bradykininy, jest używana w celu rozszerzenia naczyń krwionośnych i poprawy ukrwienia kończyn

• działania niepożądane: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, biegunki, objawy uczulenia

• bradykinina jest rozkładana przez kinazy do nieaktywnych peptydów o krótszym łańcuchu

• leki z grupy IKA zwiększają stężenie bradykininy

• bradykinina przenosi bodźce bólowe w rdzeniu kręgowym, stymuluje zakończenia nerwowe wrażliwe na bodźce nocyceptywne, podana śródskórnie wywołuje ból

• kininy odgrywają dużą rolę w procesie zapalnym, silniej od histaminy rozszerzają naczynia i zwiększają ich przepuszczalność, powodują skurcz oskrzeli

• rozróżniamy receptory kininowe B₁ i B₂ (przekazywanie pobudzenia jest związane z IP₃/DAG), a w przypadku BK₁ także kanały wapniowe

• w lecznictwie stosuje się inhibitory kalikreiny - aprotyninę (w stanach patologicznego wzmożenia aktywności enzymów proteolitycznych w OZT, zapaleniu otrzewnej i wstrząsie)

• substancja P

• peptyd składający się z 11 aa

• bierze udział w przekazywaniu bodźców z pierwszego na drugi neuron czuciowy w rdzeniu kręgowym

• mechanizm p/bólowy morfiny związany jest częściowo z hamowaniem uwalniania substancji P

• wywołuje ona rozszerzenie naczyń krwionośnych i skurcz mięśni gładkich jelit

5