Antybiotyki

• Antybiotyki są to substancje wytwarzane przez żywy organizm, mające w małych stężeniach właściwości hamowania rozwoju drobnoustrojów. Wiele specjalistów zalicza fluorochinolony - związki syntetyczne oraz inne syntetyczne chemioterapełtyki - również do antybiotyków.

• Zdolność wytwarzania antybiotyków mają zresztą nie tylko drobnoustroje, ale również większość organizmów wielokomórkowych zwierzęcych i roślinnych, m.in. człowiek.

• Obecnie wiele antybiotyków jest otrzymywanych syntetycznie lub półsyntetycznie.

• Wszystkie antybiotyki wykazują jedną wspólną właściwość - mają zdolność hamowania rozwoju drobnoustrojów.

• Antybiotyki mogą działać na drobnoustroje bakteriostatycznie lub bakteriobójczo.

• Działanie bakteriostatyczne polega na hamowaniu zdolności podziału komórki bakteryjnej bez upośledzania innych jej czynności.

• Nie rozmnażający się drobnoustrój ulega zniszczeniu przez siły obronne organizmu - fagocyty i przeciwciała.

Mechanizm działania

Antybiotyki, określając ogólnie, hamują procesy przemiany materii i upośledzają przyswajanie niektórych substancji niezbędnych do życia i rozmnażania się drobnoustrojów.

W zależności od mechanizmu i punktu uchwytu działania dzielimy antybiotyki na następujące grupy:

• Uszkadzające strukturę i funkcję ściany komórkowej bakterii (penicyliny, cefalosporyny, linkozamidy).

• Wywołują zaburzenia funkcji lub biosyntezy ściany komórkowej (polimyksyny).

• Hamują wewnątrz komórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych (chloramfenikol, tetracykliny, aminoglikozydy).

• Hamują inne enzymy odgrywające istotną rolę w funkcji komórki bakteryjnej; fluorochinolony hamują enzym gyrazę (inhibitory gyrazy), co uniemożliwia „zwijanie” się nici DNA.

Antybiotykooporność

• Podstawowym problemem ograniczającym skuteczność antybiotyków jest antybiotykooporność, czyli uodpornienie się drobnoustrojów na bakterjostatyczne lub bakteriobójcze działanie antybiotyków.

• Nabywanie odporności przez bakterie powstaje w skutek selekcji lub adaptacji.

• Selekcja polega na eliminowaniu bakterii wrażliwych. Pozostają wówczas przy życiu tylko osobniki oporne.

• Adaptacja może wytwarzać oporność na różnej drodze.

• Uodpornienie się drobnoustrojów może polegać na zmianie ich metabolizmu w wyniku czego zostaje ominięta „zablokowana” przez antybiotyk droga przemiany, lub na wytwarzaniu enzymów rozkładających antybiotyki (np. Penicylinooporny szczep gronkowca złośliwego wytwarza enzymy-penicylinazę, która rozkłada penicylinę). Jest to oporność chromosomalna.

• Oporność na antybiotyki może być również wywołana zahamowaniem przenikania antybiotyków do wnętrza komórki bakteryjnej. Ten rodzaj oporności wytwarza się np. w stosunku do teracyklin.

• Oporność na antybiotyki może być również przekazywana między drobnoustrojami na drodze pozachromosomalnej (plazmidy).

Podział

Pod względem charakteru (typu) działania na drobnoustroje antybiotyki dzielimy na:

• Bakteriobójcze - penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimyksyny, wankomycyna, refampicyna.

• Bakteriostatyczne - makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, linkozamidy, kwas fusydowy, wiomycyna, cykloseryna, nowobiocyna.

Ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego antybiotyki dzielimy na dwie grupy:

• O wąskim zakresie działania:

• Działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie - penicyliny, makrolidy, nowiobiocyna, likozamidy, ryfampicyna, wankomycyna.

• Działające głównie na drobnoustroje Gram-ujemne - aminoglikozydy, polimyksyns, monobaktamy.

• Działające głównie na prątki gruźlicy - cykloseryna, wiomycyna, streptomycyna.

• Działające głównie na grzyby - gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B, hachimycyna.

• Działające pierwotniakobójczo - fumagilina, trychomycyna.

• O szerokim zakresie działamia

• Ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny II i III generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy.

Farmakokinetyka

Pod względem stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego antybiotyki możemy podzielić na:

• Nie wchłaniające się - polimoksyny, aminoglikozydy, wiomycyna, amfoterycyca B, niektóre cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy.

• Słabo wchłaniające się (20-40% podanej dawki) - gryzeofulwina, benzylopenicylina, cefaloglicyna, chlorotetracyklina, ampicylina, likomycyna.

• Średnio wchłaniające się (40-60% podanej dawki) - fenoksymetylopenicylina, nowobiocyna, oksytetracyklina, metacyklina, kloksacylina, tetracykliny.

• Dobrze wchłaniające się (powyżej 60% podanej dawki) - doksycylina, cykloseryna, chlorafenikol, cefaloksyna, cefradyna, cefadroksyl.

• Antybiotyki są wydalane głównie przez nerki z moczem.

• Niektóre tylko, np. ryfampicylina i makrolidy, w większym stopniu z żółcią.

• Czas utrzymywania się stężenia przeciwbakteryjnego we krwi jest bardzo istotnym wskaźnikiem warunkującym m.in. częstość podania pojedynczych dawek.

• Liczbowym miernikiem tego jest tzw. biologiczny okres półtrwania, tzn. czas, w którym stężenie antybiotyków zmniejsza się do połowy wartości wyjściowej. Okres półtrwania np. benzylopenicyliny wynosi poniżej 1 godz., a gryzeofulwiny 18 godz. Z tego powodu benzylopenicylinę należy podawać co 4 godz., a gryeofulwinę co 12-24 godz.

Objawy niepożądane

• Antybiotyki należą do najmniej toksycznych leków. Są środkami o wybiórczej toksyczności - znacznie większej w stosunku do komórek drobnoustrojów niż komórek organizmu wyższego.

• Mogą jednak wywołać objawy niepożądane, które można podzielić na 3 podstawowe grupy:

• Bezpośrednie działanie toksyczne,

• Reakcje alergiczne,

• Dysbakteriozy i ich następstwa.

Penicyliny

• Penicyliny naturalne są to antybiotyki wytworzone przez pleśń Penicillium notatum i Penicillium chrysogenum.

• Zostały one odkryte przez Fleminga w 1928 r. Jednak dopiero na początku II wojny światowej udało się wyosobnić z przesączu tej pleśni penicylinę w tej postaci, w której można było stosować ją leczniczo. Była to benzylopenicylina.

• Niektóre penicyliny wchłaniają się z jelit, jednak większość z nich (poza fenoksymetylopenicyliną, ampicyliną, piwmecylinamem i in.) jest rozkładana pod wpływem kwasów i nie może być podawana doustnie.

• Po podaniu pozajelitowym osiągają szybko duże stężenie, ale są szybko wydalane przez nerki z moczem.

• W organizmie penicyliny są rozkładane przez enzym penicylinazę.

Zakres działania

• Penicyliny działają silnie bakteriobójczo głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie, jak paciorkowce, maczugowce błonicy oraz niektóre Gram-ujemne, jak gonkoki, menigokoki, krętki blade i inne.

• Niektóre penicyliny, np.. Ampicylina, karbecylina, mezlocylina i azlocylina, należą dp antybiotyków o szerokim zakresie działania. Poza drobnoustrojami Gram-dodatnimi działają również na takie drobnoustroje Gram-ujemne, jak pałeczka okrężnicy, enterokoki.

Działanie niepożądane

• Penicyliny są antybiotykami o wyjątkowo małej toksyczności.

• Współczynnik terapełtyczny benzylopenicyliny w stosunku do zakażenia pneumokokiem wynosi około 300000, tzn., że benzylopenicylina jest 300000 razy bardziej toksyczna w stosunku do tych drobnoustrojów niż do komórek organizmu człowieka.

• Penicyliny odznaczają się natomiast silnymi właściwościami uczulającymi. Wywołują względnie często (u 3-10% leczonych) różnorodne odczyny uczuleniowe, od różnopostaciowych zmian skórnych przez zmiany we krwi aż do wstrząsu anafilaktycznego.

• Po domięśniowym podaniu penicyliny prokainowej występuje niekiedy (1-3/1000) tzw. Zespół Hoigne.

• Zespół ten występuje w kilkanaście sekund do 3 minut po wstrzyknięciu preparatu, po czym następnie samoistnie ustępuje.

• Spowodowany jest on najprawdopodobniej mikrozatorami w naczyniach płuc i mózgu przez cząsteczki źle rozpuszczone w płynach ustrojowych preparatu penicyliny prokainowej.

• Występuje wówczas niepokój, uczucie lęku przed śmiercią, zaburzenia świadomości, widzenia i mowy.

• Wystarczy wówczas podanie 10mg diazepamu dla uspokojenia pacjenta.

• W celu upewnienia się, czy pacjent nie jest uczulony na penicylinę, należy wykonać próbę uczuleniową.

• Obecnie stosujemy próbę ze specjalnym odczynnikiem penicyloilopolilizynowym (Testarpen).

• Próba śródskórna polega na tym, że wstrzykuje się śródskórnie 0,1-0,2ml roztworu penicyliny zawierającej 400-10000 j.m/1ml.

• Wykonanie próby z Testarpenem polega na śródskórnym wstrzyknięciu 0,1ml roztworu Testarpenu (jako próbę kontrolną stosuje się śródskórne wstrzyknięcie 0,1ml izotonicznego chlorku sodowego).

• Wyniki próby odczytujemy po 60min. Jeśli w miejscu wstrzyknięcia pojawi się grudka obrzękowa, przekraczająca średnicę 1 cm, uważa się próbę za dodatnią, co oznacza, że pacjent uczulony jest na penicylinę.

Zastosowanie

• Zakażenia gronkowcowe - ropnie, czyraki, zastrzały, ropowice, zapalenia szpiku, posocznice.

• Zakażenia paciorkowcowe - ropowice, róże, ropnie, zastrzały, anginy, posocznice, płonice.

• Zapalenie płuc pneumokokowe.

• Zapalenie opon mózgowych meningokokowe.

• Rzeżączka, kiła.

• Błonica, tężec, zgorzel gazowy, różyca, wąglik, promienica.

• Zakażenie dróg moczowych.

• Zakażenia chirurgiczne, ginekologiczne i położnicze wywołane przez beztlenowce.

• Zakażenia wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej.

Benzylopenicylina (Penicillin G)

• Penicillinum crystallisatum - penicylina krystaliczna (sól potasowa) - fiolki 100000, 200000, 600000, 1000000, 3000000 i 5000000 j.m. Podaje się głównie domięśniowo 1200000 j.m., dziennie w 4-6 dawkach, żadziej dożylnie w dawkach 20mln j.m (wlew krótkotrwały) i do 100mln j.m (wlew długotrwały).

• Penicillin Sodium - sól sodowa penicyliny krystalicznej; fiolki 1,5 i 10mln j.m.; stosowane jak wyżej.

• Penicillinum Crystalisatum-Natrium - sól sodowa penicyliny krystalicznej; fiolki 1,3 i 5mln. J.m.; stosowane jak wyżej.

• Penicillinum procainicum - penicylina prokainowa, połączenie penicyliny z prokainą o działaniu przedłużonym. Fiolki 600000, 1200000 i 2400000 j.m. Po podaniu pojedyńczej dawki stężenie bakteriostatyczne utrzymuje się przez 24 godz. Dawkowanie - 1200000-2400000 j.m. raz dziennie.

• Debecylina (Retarpen) - penicylina benzatynowa, połączenie benzylopenicyliny z dibenzyloetylenodiaminą. Fiolki 600000 i 1200000 j.m po podaniu pojedyńczej dawki stężenie bakterjostatyczne utrzymuje się przez 10-14 dni. Stosuje się średnio 1200000-2400000 j.m. co 7-10 dni.

• Polbicillinum - mieszanina penicyliny krystalicznej i prokainowej. Fiolki 400000 i 800000 j.m. Stosuje się raz dziennie w dawce 800000-1200000 j.m. (nawet do 2400000 j.m.).

Fenoksymetylopenicylina (Penicillin V)

V-cylina (Ospen, V-penicillin) - tabletki 400000, 500000, 1000000 i 1500000 j.m. oraz substancja do zawiesiny 200000 j.m./5ml, 750000 j.m./5ml; stosuje się 400000-800000 j.m. co 4-6godz. doustnie.

Penicyliny izoksazolilowe (oksacylina, kloksacylina)

• Syntarpen - kloksacylina, kapsułki 0,25 i 0,5g, fiolki 0,25 i 0,5g. Stosuje się doustnie lub domięśniowo 4 razy dziennie po 0,5-1,0g.

• Oxacillin (Oxacillin natrium) - oksacylina, kapsułki 0,25g, fiolki 0,25 i 0,5g. Stosuje się doustnie lub pozajelitowo (i.m. lub i.v.) co 6 godz. 0,25-1,0g.

Aminopenicyliny (Ampicylina i Amoksycylina)

• Ampicyllina - kapsułki 0,25 i 0,5g, fiolki 0,25, 0,5 i 1,0g. Stosuje się doustnie 1-2 kapsułki co 4godz. lub pozajelitowo (i.m. lub i.v.) 0,5-2,0g.

• Pivampicylina - piwampicylina, ester ampicyliny o lepszej wchłanialności z przewodu pokarmowego. Stosuje się 3-4 razy dziennie po 1 kapsułce 0,35g lub 0,7g.

• Amoxicilline (Hiconcil, Amotax, Amoxil, Amoxycylin, Duomox, Apo-Amoxi, Ospamox) - amoksycylina, kapsułki i tabletki 0,125, 0,25, 0,5, 0,75 i 1,0g. Ampułki 0,125g/5ml i 0,25g/5ml, substancja do zawiesiny 0,125g/5ml i 0,25g/5ml oraz granulat 0,125g/5ml, 0,25g/ml i 0,375g/5ml. Stosuje się co 8 godz. 0,25-0,5g oraz i.m. lub i.v. 0,5-1,0g co 8 godz.

Karbenicylina i jej pochodne

• Cerbenicillin - fiolki 1,0g, stosuje się domięśniowo po 1,0g co 6 godz. przez 5-10 dni.

• Carfecillin (Uticillin) - karfecylina, kwasoopotny ester fenylowy karbenicyliny. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, a następnie hydrolizuje do kerbenicyliny. Tabletki powlekane 0,25 i 0,5g, stosuje się co 8 godz. 0,5-1,0g.

• Geopen - karyndacylina, kwasooporny ester indanylowy karbenicyliny. Tabletki 0,5g; stosuje się 0,5-1,0g co 6 godz.

Wzmaganie efektywności penicyliny i cefalosporyn przez inhibitory penicylinazy

• Większość penicylin rozkładają wytwarzane przez drobnoustroje penicylinaz (beta-laktamazy).

• W wyniku intensywnych poszukiwań wykryto wiele swoistych inhibitorów beta-laktamaz, niektóre z nich wywierają ponadto pewne działania przeciwbakteryjne.

• Do tych inhibitorów należą m.in..:

• Kwas klawulanowy,

• Sulbaktam,

• Tazobaktam.

W ciągu ostatnich lat wprowadzono do lecznictwa kilkanaście preparatów złożonych, zawierających beta-laktamy (penicyliny lub cefalosporyny) oraz i9nhibitory beta-laktamaz.

• Augmentin (Amoksiklav) - fiolki 0,6 i 1,2g, tabletki 0,375 i 0,625g, syrop 0,156g/5ml i 0,312g/5ml; stosuje się co 8 godz. 1-2 tabletki oraz i.v. 1,2g co 8 godz.

• Unasyn - tabletki 0,375g, proszek do zawiesiny 0,25g/5ml oraz ampułki i fiolki 0,75, 1,5 i 3,0g; stosuje się doustnie co 12 godz. 0,375g oraz i.m. lub i.v. 1,5-12,0g na dobę w 2-4 dawkach (co 6-12 godz.)

• Timentin - fiolki 1,6 i 3,2g; stosujemy co 8 godz, 3,2-5,2g

• Tazocin - fiolki 2,25 i 4,5g; stosuje się i.v. 4,5g co 8 godz.

CEFALOSPORYNY

• Cefalosporyny są, podobnie jak penicyliny, antybiotykami beta-laktamowymi (pochodne kwasu aminocefalosporynowego).

• Są to antybiotyki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego - działają bakteriobójczo na drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, tlenowce oraz (niektóre) na beztlenowce.

Farmakokinetyka

• Cefalosporyny łączą się z białkami krwi w bardzo różnym stopniu - od 10% (cefaleksyna) do ponad 90% (ceftriakson).

• Na ogół są wydalane szybko przez nerki z moczem oraz niektóre (np.. Cefamandol, ceftriakson) również przez wątrobę z żółcią.

Działanie niepożądane

• Cefalosporyny są na ogół mało toksyczne.

• Niektóre I generacji (cefalorydyna i cefalotyna) działają nefrotoksycznie.

• Cefalosporyny podawane doustnie lub wydalane w większym stopniu z żółcią do jelit - mogą wywoływać objawy dyspetyczne.

• Przy podawaniu pozajelitowym wywołują podrażnienie miejscowe i bolesność - nacieki przy podaniu i.m. Lub zapalenia żył przy podawaniu i.v.

Zastosowanie

• Zastosowanie cefalosporyn jest obecnie bardzo szerokie.

• Stosuje się je m.in. w chemioprofilaktyce, tzn. w zapobieganiu zakażeniom pooperacyjnym, ran pourazowych, otwartych złamaniach i inne.

• Cefalosporyny są stosowane również w zakarzeniach układu oddechowego, dróg moczowych (cefalosporyny II i III generacji), w zakażeniach chirurgicznych, ginekologicznych i położniczych (cefalosporyny działają zwłaszcza na Bacteroides fragilis), w posocznicach oraz we wszystkich innych zakażeniach zagrażających życiu.

• Stosuje się je w monoterapii lub niekiedy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi.

Preparaty

I generacji

• Sefril (Sefril A, Cefradinum) - cefradyna, kapsułki 0,5g, fiolki 1,0g granulat do zawiesiny 0,25g/5ml. Stosuje się doustnie i.m. lub i.v. 0,5-2,0g co 6 godz.

• Keflin - ceflotyn, fiolki 1,0g. Stosuje się i.v. lub i.m. w dawce 1,0-3,0g co 8 godz.

• Cefaleksyna (Cephalexin, Keflex, Oracef) - cefaleksyna kapsułki 0,25 i 0,5g, zawiesina 0,125g/5ml. Stosuje się doustnie w dawce 0,25-1,0g co 6 godz.

• Kefzol (Cefamenzin, Biodroxil) - cefazolina, fiolki 0,25 i 1,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 0,5-1,0g co 8-12 godz.

• Duracef - cefadroksyl, kapsułki 0,25 i 0,5g, tabletki 1,0g, granulat do zawiesiny 0,125g/5ml, 0,25g/5ml i 0,5g/5ml. Stosuje się doustnie 1,0-2,0g w 1-2 dawkach.

II generacja

• Panclor (Cefaclor, Alfacet) - cefaklor, kapsułki 0,25 i 0,5g, tabletki 0,375 i 0,75g, substancja do zawiesiny 0,125g/5ml i 0,25g/5ml. Stosuje się doustnie w dawce 0,5-1,0g co 6-8 godz.

• Tarcefandol (Mandol) - cefamandol. Stosuje się i.m. lub i.v. w ampułkach 0,5, 1,0 i 2,0g w dawce 0,5-2,0g oraz fiolki 0,5 i 1,0g co 6-8 godz.

• Biofuroxym (Biocefal, Zinacef) - cefuroksym. Stosuje się i.m. lub i.v. w ampułkach 0,25, 0,75 i 1,5g w dawce 0,75-1,5g co 6-8 godz.

• Bioracef (Zinnat) - ester acetoksyetylowy cefuroksymu, tabletki 0,125, 0,25 i 0,5g, granulat do zawiesiny 0,125g/5ml. Stosuje się doustnie 0,25-0,5g 2 razy diennie.

• Monocid - cefonicyd, fiolka 0,5, 1,0 i 10g; stosuje się i.v. lub i.m. 0,5-2g jeden raz dziennie.

• Precef - ceforanid, fiolki 0,5 i 1g; stosuje się i.m. i i.v. 0,5-1g dwa razy dziennie.

• Karbet - lorakarbef, kapsułki 200mg; 1h przed lub 2h po posiłku 1 kapsułka co 12 godz.

III generacji

• Moxalactam - latamoksef, fiolki 1,0 i2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. 1,0g co 8-12 godz.

• Biotum (Fortum, Biofort, Kefadim) - ceftazidym, fiolki 0,25, 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się 1,0-2,0g co 8-12 godz. i.v. lub i.m.

• Tarcefoksym (Biotaksym, Claforan) - cefotaksym, fiolki 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 1,0-2,0g co 6-8 godz.

• Suprax - cefiksym, tabletki 0,2 i 0,4g, zawiesina 0,1g/5ml. Stosuje się 0,4g jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych.

• Biocefazon (Cefobid) - cefoperazon, fiolki 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. 1,0-4,0g co 12 godz.

• Monaspor - cefsulodyna, fiolki 1,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 1,0-2,0g 3 razy dziennie.

• Biotraxon (Longaceph, Lendacin, Rocephin) - ceftriakson, fiolki 0,25, 0,5 i 1,0g do wstrzyknięć i.m. oaz 0,25, 0,5, 1,0 i 2,0g do wstrzyknięć i.v. Stosuje się najczęściej w dawce jednorazowej 1,0-4,0g.

IV generacja

• Cefrom - cefpirom, fiolki 1g/10ml i.v.

• Axepim - cefpim, ampułki 0,5, 1,0 i 2,0g i.v. I/lub i.m.

Monobaktamy

• Monobaktamy są nową grupą antybiotyków beta-laktamowych zbliżonych chemicznie do penicylin, lecz mających układ jednopierścieniowy (monocykliczny), a nie dwupierścieniowy, jak penicyliny czy cefalosporyny.

• Budowa ta warunkuje dużą stabilność i oporność na destrukcyjne działanie beta-laktamaz.

• Monobaktamy stosuje się głównie w zakażeniach dróg moczowych i oddechowych oraz w posocznicach wywołanych drobnoustrojami gram-ujemnymi.

Preparaty:

• Azactam - ampułki 0,5 i 1,0g stosuje się i.v. 1,0-2,0g co 6-12 godz. Oraz i.m. 1,0g co 8 godz.

Karbapenemy

• Karbapeptynemy są nową grupą antybiotyków beta-laktamowych.

• Przedstawicielami tej grupy, wprowadzonymi do lecznictwa są imipenem, meropenem, panipenem, cerumonam.

• Można powiedzieć, że antybiotyki te łączą skuteczność przeciwbakteryjną penicylin w stosunku do drobnoustrojów Gram-dodatnich, działanie przeciwbakteryjne aminoglikozydów i nowych cefalosporyn w stosunku do drobnoustrojów Gram-ujemnych oraz skuteczność klindamycyny lub metronidazolu w stosunku do beztlenowców.

Preparaty:

• Tienam (conte) - fiolki 1,0g, stosuje się go w postaci wstrzyknięć i.m. Oraz i.v. w dawce dziennej 1,0-4,0g podzielonej na 3-4 równe dawki co 6-8 godz.

• Meronem - meropenem, fiolki 0,5 i 1,0g; stosuje się i.v. 0,5-1,0g co 8 godz.

7