GENETYKA ćwiczenie 2 DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE

Typy dziedziczenia: Dziedziczenie chromosomowe 4%, wielogenowe 90%, jednogenowe (Mendlowskie) 6%:

• autosomalne (dominujące, recesywne, kodominujące)

• sprzężone z płcią

Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego:

• pionowy wzór rodowodu

• jednakowa częstość u obu płci

• choroba występuje u heterozygot (Aa)

• 50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego genu

• wiek rodziców wpływa na mutacje

Cechy specyficzne w chorobach AD

• zmienna ekspresja (zróżnicowanie objawów choroby, czasu i nasilenia)

• zmniejszona penetracja (wyraża się odsetkiem osób mających zmutowany allel i kliniczne objawy choroby; jeżeli częstość ekspresji fenotypowej danego genu jest mniejsza od 100%, to mówi się o zmniejszonej penetracji genu; w poszczególnych chorobach może być obliczona: liczba wszystkich osób z objawami choroby

liczba osób z allelem danej choroby

• mozaikowość germinalna (obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad u 1 z rodziców; efektem tego może być urodzenie się kolejnych chorych dzieci z małżeństwa klinicznie zdrowych osób)

HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA (Familial Hypercholesterolemy = FH)

• charakteryzuje się podwyższonym poziomem w surowicy krwi CH związanego z HDL (HDL-CH)

• częstość występowania: postać heterozygotyczna 1:500

postać homozygotyczna 1:1mln (w większości populacji)

• CH → wątroba → VLDL → komórki docelowe → LDL (apoB → receptor LDL) do komórek; gdy nie ma CH w komórkach, to endogenna synteza!

TG LDL-CH

norma 150-250 75-175

heterozygota 250-400 200-400

homozygota > 500 > 45

Patogeneza

mutacja genu LDL-R mutacje genu ApoB-100

↓ ↓

defekt receptora LDL defekt apolipoproteiny B-100

zaburzenie wnikania LDL-CH do wnętrza komórek

FH FH-FDP (rodzinny defekt apolipoproteiny)

• receptor LDL

• glikoproteina występująca na powierzchni komórek, składa się z 839 aminokwasów

• dojrzały receptor składa się z 5 podjednostek: domena wiążąca ligand, domena homologiczna z EGF, domena trzecia, domena czwarta, domena położona wewnątrz cytoplazmy

• gen dla receptora LDL - LDL-R

• krótkie ramię chromosomu 19 (19p); obszar 45 tys. par zasad; podzielony na 18 egzonów i 17 intronów

• mutacje genu LDL-R:

• dotychczas stwierdzono ponad 200 mutacji

• większość to mutacje punktowe oraz niewielkie delecje i insercje

• są rozproszone we wszystkich egzonach, ale najwięcej → egzon 4 genu LDL-R

• ApoB-100:

• syntetyzowana w wątrobie

• masa cząsteczkowa ok. 550kD

• stanowi rdzeń lipoprotein o niskiej gęstości

• na jej powierzchni znajduje się miejsce wiążące dla LDL-R

• odpowiada za komórkowy katabolizm LDL

• gen: krótkie ramię chromosomu 2 (2p24-p23)

• mutacje:

• zaburzenia syntezy białek (hipobetalipoproteinemia)

• osłabienie zdolności wiążącej apoB100 z LDL-R (FH-FDP)

• 23 różne mutacje: tylko 2 odpowiadają za FH-FDP, pozostałe za hipobetalipoproteinemię: najczęstsza: mutacja punktowa ApoB-3500 Arg-Glu

• obraz kliniczny

• postać homozygotyczna

• ciężki przebieg

• powikłania: IHD, udary mózgu, zaawansowana miażdżyca naczyń obwodowych (rozpoznawane we wczesnym dzieciństwie)

• obciążeni rzadko dożywają II dekady życia

• postać heterozygotyczna

• przedwczesny rozwój miażdżycy związany z podniesionym poziomem CH (II-IV dekada)

• złogi CH w ścięgnach (tendon xanthomas), tkance podskórnej, rogówce (corneal arcus)

• diagnoza FH:

• dane rodowodowo-kliniczne (homo)

• wyniki testów biochemicznych (homo)

• testy DNA (LDL-R i ApoB100) (hetero)

• leczenie:

• dieta

• aktywność ruchowa

• leczenie farmakologiczne:

• statyny = inhibitory HMG-CoA: Simvastatyna, Pravastatyna (zahamowanie endogennej syntezy CH)

• żywice jonowymienne: Cholerystamina (zahamowanie jelitowego wchłaniania CH z pokarmu i krążącego w puli wątrobowo-jelitowej; hamowanie zwrotnego wchłaniania kwasów żółciowych w jelitach)

• postać homozygotyczna:

• inhibitor HMG-CoA

• pozaustrojowa plazmofereza LDL → kilkutygodniowe wyrównanie poziomu CH

• transplantacja wątroby

• w przyszłości → terapia genowa (wprowadzenie do hepatocytów prawidłowego genu receptora LDL)

WIELOTORBIELOWATOŚĆ NEREK

• postać dziecięca DAR

• postać dorosłych DAD o bardzo znacznej penetracji genu

• częstość 1:1000

• najczęstsza spośród dziedzicznych nefropatii

• IV spośród głównych przyczyn przewlekłej niewydolności nerek (7-15%)

• charakterystyka:

• zmiany torbielowate dotyczące zawsze obu nerek

• mogą występować torbiele wątroby, trzustki, śledziony, płuc

• 12% tętniaki tętnic podstawnych mózgu (USG)

• 50-80% nadciśnienie tętnicze

• pierwszy objaw zwykle IV-V dekada życia

• rokowanie:

• średni okres przeżycia od chwili wystąpienia wczesnych objawów niewydolności nerek = 10 lat

• czynniki przyspieszające rozwój niewydolności nerek:

• nawracające zakażenia układu moczowego

• źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze

• główna przyczyna zgonu = niewydolność nerek, pęknięcie tętniaka

• heterogenność genetyczna: (te same objawy a różne mutacje):

• 86% mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16; drugie locus na chromosomie 4

PLĄSAWICA HUNTINGTONA

• częstość 0,5:1000

• obraz kliniczny:

• hiperkinetyczne zaburzenia ruchu zależność między penetracją a wiekiem:

• postępujący zespół otępienny wiek penetracja

• zaburzenia psychiczne 30 lat 10%

• zaburzenia mowy 40 lat 30%

• charłactwo fizyczne 50 lat 60%

• w końcowych stadiach choroby - sztywność pozapiramidowa 70 lat 95%

• postać młodzieńcza (Westphala):

• ok. 3% (przed 15 r.ż.)

• od początku dominuje sztywność

• mogą pojawiać się napady padaczkowe

• Przebieg choroby postępujący, nieuchronnie prowadzi do śmierci

postać typowa - 15 lat

postać młodzieńcza - 10 lat

• badania dodatkowe: TK, MR

• znacznego stopnia zanik jądra ogoniastego z poszerzeniem układu komorowego + zanik kory

• zmiany neuropatologiczne pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych

• leczenie:

• brak leczenia przyczynowego

• leczenie objawowe: - neuroleptyki (haloperidol, pimozyd): zmniejszenie objawów ruchowych bez

wpływu na postępujący zespół otepienny

- lewodopa lub antagoniści receptorów dopaminowych (leczenie stanów

terminalnych i postaci młodzieńczej)

• gen: 4p16,3 - zawiera polimorficzny trójnukleotyd CAG

błąd genetyczny polega na zwielokrotnieniu replikacji trójnukleotydu CAG:

- zdrowi: 10-29 powtórzeń (średnio 18)

- chorzy: 36-120 powtórzeń (średnio 40-55)

gdy mutacja przekazywana jest przez matkę, to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom

gdy mutacja przekazywana jest przez ojca, to WZROST liczby powtórzeń tej sekwencji

OTOSKLEROZA

• częstość 3:1000

• penetracja genu 25-40% (niska)

• patogeneza: patologiczne kostnienie błędnika (głównie więzadła pierścieniowatego), unieruchomienie podstawy strzemiączka w okienku przedsionka

• objawy: postępujące upośledzenie słuchu, szumy uszne nasilające się po wysiłku fizycznym

• leczenie: operacyjne - jak najszybciej, gdy jedno ucho zajęte i zachowana funkcja ucha wewnętrznego; polega na protezie podstawy strzemiączka