Wykład 8
Lipidy- metabolizm
Metabolizm tłuszczy prostych (właściwych)
Rozkład kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych
Rola karnityny w transporcie kwasów tłuszczowych
Wydłużanie kwasów tłuszczowych i tworzenie wiązań nienasyconych
Synteza cholesterolu
Lipoproteiny
Metabolizm lipidów prostych w tkance tłuszczowej
Triacyloglicerole to najważniejsza rezerwa energetyczna organizmu zwierzęcego.
Są one magazynowane przede wszystkim w komórkach tkanki tłuszczowej w postaci nierozpuszczalnej. W tych komórkach poddawane są ciągłemu procesowi odbudowy i rozkładu.
Aktywność lipaz w komórkach tłuszczowych jest regulowana hormonalnie
Adrenalina, noradrenalina, glukagon pośrednio stymulują lipazę
Glicerol powstały z lipolizy przede wszystkim jest wykorzystywany do resyntezy triacylogliceroli lub ulega fosforylacji i utlenia się do dihydroksyacetonu, który przez izomerację przekształca się w aldehyd 3-fosfoglicerynowy (glikoliza, glukoneogeneza)
Insulina zmniejsza aktywność lipazy wewnątrzkomórkowej czyli hamuje lipolizę
Przemiany triacylogliceroli w adipocytach
Komórka tłuszczowa do syntezy KT wykorzystuje
triacyloglicerole z lipoprotein - VLDL, chylomikrony,
wytwarzane w wątrobie oraz w jelicie i transportowane
z krwią,
Lipaza lipoproteinowa znajdująca się na wewnętrznej
powierzchni naczyń włosowatych rozkłada
triacyloglicerole na glicerol i kwasy tłuszczowe,
Te produkty są wchłaniane przez adypocyty i
ponownie przekształcane w triacyloglicerole
Wniosek: prekursorami do lipogenezy tłuszczy prostych w komórkach tłuszczowych są lipoproteiny powstałe w jelicie i wątrobie, które są transportowane z krwią
Wiele tkanek pobiera KT z osocz krwi, aby wytwarzać z nich lipidy lub przez ich
rozkład pozyskiwać energię
β- oksydacja - macierz mitochondrialna
Cykl Krebsa - mitochondria
Po przekroczeniu zapotrzebowania energetycznego hepatocytów, nadmiar acetylo- CoA przekształcany jest w ciała ketonowe. Służą one wyłącznie do zapotrzebowania
w energię innych tkanek
Rozkład kwasów tłuszczowych
1.Dehydrogenacja acylo-CoA
2. Hydratacja cz. wody do wiązania =
3. Utlenienie C-3 do g. ketonowej
4. β-Ketoacylo-CoA degraduje do acetylo-CoA i acylo-CoA pomiejszonego o
2 atomy węgla
β - oksydacja
Na acylo-CoA działa dehydrogenaza acylo-CoA, zawierająca FAD jako koenzym
β R-CH2-CH2-C-S-CoA → β RCH=CH-C-S-CoA + FADH2
| | | |
O O
Hydrataza do β nienasyconego acylo-CoA przyłącza H2O i powstaje β-hydroksyacylo-CoA
β-RCH=CH-C-S-CoA → β-R-CH-CH2-C-S-CoA
| | | | |
O OH O
Utlenienie β-hydroksyacylo-CoA do β-ketoksyacyloCoA
β-R-CH-CH2-C-S-CoA → β-R-C-CH2-C-S-CoA
| | | | | | |
OH O O O
Odłączenie acetylo-CoA
β-R-CH-CH2-C-S-CoA → β-R-C-S-CoA + CH3C-SCoA
| | | | | | |
OH O O O
Bilans energetyczny β-oksydacji
Ilość energii w procesie β-oksydacji zależy od długości łańcucha węglowego,
W jednym obrocie β-oksydacji zachodzą dwa odwodorowania: pierwsze na FAD, drugie na NAD+
Za każdym obrotem odłączany jest fragment dwuwęglowy czyli acetylo-CoA
Acetylo-CoA spalony w cyklu Krebsa dostarczy 12 cz. ATP
Kwas mający 16 węgli kwas palmitynowy to obrotów będzie 7, a fragmentów dwuwęglowych 8
Acylo-CoA musi zostać przetransportowany z cytoplazmy -przez wew. błonę mitochondrialną - do matriks (wnętrza) mitochondriów, gdzie zachodzi β-oksydacja. Proces ten odbywa się przy udziale karnityny znajdującej się w błonie wew. mitochondrialnej
Hydroksy-aminokwas nieproteogenny
Karnityna (L-karnityna) to organiczny związek chemiczny, który jest syntetyzowany w wątrobie, nerkach i mózgu z aminokwasów lizyny i metioniny i pełni rolę w transporcie kwasów tłuszczowych z cytozolu do matriks mitochondriów.
L-karnityna spełnia funkcje transportowe wobec kwasów tłuszczowych o długich łańcuchach, które przekazywane są do wewnątrz mitochondriów, gdzie ulegają przemianom, w wyniku których powstaje energia niezbędna do prawidłowego funkcjonowania komórek organizmu.
Skutki niedoboru karnityny to między innymi: osłabienie i/lub zaniki mięśni szkieletowych oraz niewydolność mięśnia sercowego.
Suplementację czyli spożywanie karnityny dodatkowo do posiłków zaleca się u wegetarian, stosujących intensywny trening oraz osób pracujących ciężko fizycznie.
Rozkład nienasyconych KT
Rozkład przebiega tak jak nasyconego kwasu do dojścia do = w konf. cis
w pozycji 9
Hydrataza enoilo--CoA przekształca tylko substraty z =
w stałej konf. trans - normalny intermediant w β-oksydacji
Bilans z utleniania kw. linolowego 9 acetylo-CoA
Rozkład KT o nieparzystej liczbie atomów węgla
Traktowane są jak parzyste do momentu jak w ostatnim etapie zamiast acetylo-CoA powstanie propionylo-CoA (3C)
Układ enzymatyczny katalizujący syntezę KT nazywa się syntazą i jest kompleksem
wieloenzymatycznym. Składa się z 2 identycznych łańcuchów peptydowych.
Każdy z obu łańcuchów (półkul) katalizuje 7 reakcji cząstkowych.
Każda podjednostka enzymu wiąże resztę acylową
Domena 1, katalizuje wejście substratów: acetylo-CoA i malonylo-CoA a następnie
kondensację obu związków z wydzieleniem CO2
Domena 2, katalizuje reakcje redukcji, następnie odszczepienie wody i ponowną
redukcję
Domena 3, uwalnia produkt
Reszta malonylowa z malonylo-CoA przyłącza się do centralnej grupy SH (Pan-SH) kompleksu enzymatycznego, reszta z acetylo-CoA do jego grupy peryferyjnej (Cys-SH).
Przeniesienie reszty acetylowej i połączenie jej z resztą malonylową na grupie centralnej kompleksu z uwolnieniem CO2 (fragment 4C)
Ketoacyloenzym ulega redukcji → β-Hydroksyacyloenzym
β-Hydroksyacyloenzym →trans-enoiloenzym
trans-enoiloenzym→acyloenzym
Po pierwszym obrocie, przy rozpoczęciu syntez KT fragment acylowy tworzą tylko 4C.
Ten fragment 4C przenoszony jest na g. peryferyjną kompleksu enzymu. A do grupy centralnej przyłączana jest kolejna reszta malonylowa z kolejnego malonylo-CoA.
Kolejność trakcji podczas syntezy KT
Kondensacja
Redukcja
Dehydratacja (odwodornienie)
Ponowna redukcja
Cykl elongacji są powtarzane aż do uzyskania C16-acylo-ACP, który już nie jest substratem dla enzymu kondensującego i ulega hydrolizie do palmitynianu i ACP
Stechiometria syntezy KT
8 acetylo-CoA + 7ATP + 14 NADPH + 6H+→
palmitynian+14NADP++8CoA+8H2O+7 ADP +Pi
Synteza KT w cytozolu rozpoczyna się od karboksylacji acetylo-CoA prowadzącej do malonylo-CoA
Enzymy syntezy KT są połączone kowalencyjnie w kompleks wielofunkcyjny.
Elastyczna grupa fosfopantoteinowa ACP przenosi substrat z jednego miejsca aktywnego tego kompleksu na drugie
Intermedianty syntezy KT są związane z białkiem nośnikowym grup acylowych (ACP) przez kowalencyjne wiązanie z siarką jego fosfopantoteinowej grupy prostetycznej
Elongacja łańcuchów KT i tworzenie w nich wiązań nienasyconych zachodzi z udziałem enzymów zakotwiczonych w błonach RE
Biosynteza lipidów złożonych
Biosynteza triacylogliceroli i fosfolipidów
prekursorem jest glicerolo-3-fosforan
♦ z produktu pośredniego glikolizy:
3-fosfodihydroksyacetonu
♦ przez fosforylację glicerolu
pochodzącego z rozkładu lipidów
obojętnych
Fosfatydany - aniony kwasów fosfatydowych są kluczowymi cząsteczkami biosyntezy triacylogliceroli, fosfo- i glikolipidów
Powstawanie pirofosforanu izopentenylu
3 cz. Acetylo-CoA → Mewalonian (6C)
Mewalonian+2ATP→Pirofosforan mewalonianu+2 ADP
Pirofosforan mewalonianu + ATP → Pirofosforan izopentenylu (5C) + CO2 + ADP + Pi
Od pirofosforan izopentenylu do cholesterolu
2 Pirofosforan izopentenylu →2 Pirofosforan geranylu (10C)
2 Pirofosforan geranylu (10C)+2 Pirofosforan izopentenylu →
Pirofosforan fernazylu (15C)
2 Pirofosforan fernazylu + NADPH + H+ → skwalen (30C)
Cyklizacja skwalenu:
Skwalen+O2+NADPH→Lanosterol+H2O+NADP+
Dekarboksylacja i utlenianie lanosterolu:
Lanosterol → cholesterol (27C) + 3CO2
Podsumownie
Triacyloglicerole są magazynem energii bardzo
skondensowanej
Rozkład KT jest zapoczątkowany aktywacją do acylo-CoA, które są transportowane do przez wewnętrzna błonę mitochondrialną za pomocą karnityny i rozkładane w matriks mitochondrialnym w wyniku powtarzających się czterech reakcji: utlenienie związane z redukcją FAD, uwodnienie, utlenienie z redukcją NAD+ oraz tiolizy zachodzącej z udziałem CoA
Endoergiczny szlak biosyntezy cholesterolu
jest umiejscowiony w całości w gładkim RE,
część reakcji jest katalizowana przez CYP450,
cholesterol w krwi występuje w postaci lipoprotein,
cholesterol jest istotnym składnikiem błon
komórkowych w komórkach zwierzęcych,
dobowe zapotrzebowanie organizmu na cholesterol
(ok.1g) mogłoby być całkowicie zaspokajane przez
własną syntezę,
jednak również z dietą jest on przyswajany
największa ilość cholesterolu wbudowana jest w
warstwę tłuszczową błon komórkowych lub
przekształcana w kwasy żółciowe
nie wielka część cholesterolu wykorzystywane jest
do syntezy hormonów steroidowych
Lipoproteiny
są kulistymi agregatami, w których skład wchodzą lipidy i aproproteiny,
składają się z rdzenia, który zawiera niepolarne lipidy (triacyloglicerole, estry cholesterolu) otoczonego jednowarstwową powłoką o grubości ok. 2 nm z lipidów amfipatycznych (fosfolipidów, cholesterolu),
powłoka, w której zmagazynowane są również apoproteiny, nadaje powierzchni cząsteczki charakter polarny i przez to zapobiega ich agregacji do większych cząsteczek,
im obszerniejszy jest lipidowy rdzeń lipoproteiny, tj. im więcej ma niepolarnych lipidów, tym mniejsza jest gęstość cząstki lipoproteinowej
w ścianie jelita tworzy się jedna z frakcji lipoprotein - chylomikrony.
Ich skład: 80-96% triglicerydy, 3-8% cholesterol i jego estry, 1-4% fosfolipidy, 1-2% składnik białkowy
Chylomikrony dostają się do chłonki, a wraz z nią do krwiobiegu. Krążące w organizmie, oddają triglicerydy, głównie do tkanki tłuszczowej, i przekształcają się w chylomikrony resztkowe, które są zagospodarowane przez wątrobę
Lipoproteiny osocza
VLDL -Very Low Density Lipoproteins, transportują triacyloglicerole, cholesterol, fosfolipidy do innych tkanek,
VLDL pod wpływem lipazy lipoproteinowej przechodzą w LDL,
LDL - Low Density Lipoproteins, powstają w krążeniu. Ich skład: 6-12% triglicerydy, ok. 46% cholesterolu i jego estrów, 20-25% fosfolipidy oraz ok. 25% apolipoproteina,
LDL na drodze endocytozy przechodzą do tkanek, dostarczając im tłuszczy,
HDL - High Density Lipoproteins, o dużej gęstości są produkowane w wątrobie. Ich skład: ok.50% składnika białkowego, 45-55% fosfolipidy 16-25% cholesterolu i jego estrów, oraz tylko 3-8% triacylogliceroli. Ich zadaniem jest transport cholesterolu, fosfolipidów i udział w przemianach tych tłuszczów.
Podsumowanie funkcji transportowej lipoprotein
Chylomikrony uczestniczą w transporcie triacylogliceroli z jelit do tkanek,
w naczyniach włosowatych tkanek obwodowych (pozawątrobowych) przede wszystkim mięśni i tkanki tłuszczowej chylomikrony są hydrolizowane,
uwolnione kwasy tłuszczowe oraz glicerol wchłaniane do komórek a uboższe o triacyloglicerole chylomikrony tzw. resztkowe są usuwane z krwi przez wątrobę,
wątrobą wykorzystuje resztkowe chylomikrony do wytwarzania VLDL, HDL,
wydalane do krwi VLDL podobnie do chylomikronów pod wpływem lipazy lipoproteinowej przechodzą stopniowo w IDL i LDL
komórki mające zapotrzebowanie na cholesterol wiążą LDL ze swoimi receptorami i na drodze endocytozy są wchłaniane,
LDL zostają rozłożone a cholesterol i inne lipidy są wykorzystywane przez komórki
HDL produkowane w wątrobie są wydalane do krążenia. Przepisuje się im rolę czynnika oczyszczającego osocze z cholesterolu,
Cholesterol uwalniany do osocza jest wiązany do HDL,
ponadto HDL są rezerwuarem apoprotein w tym
apo-CII, który jako składnik VLDL i chylomikronów jest aktywatorem lipazy lipoproteinowej