T.: Epidemiologia nowotworów złośliwych u dzieci w Polsce (od 0 do 18r.ż.)

Ogółem zachorowalność roczna

• od 1028 - 1995 r.

• do 1158 - 1999 r.

Wskaźnik częstości występowania

• 11,83/1 mln dzieci (środkowo europejska 105-130)

Roczna średnia liczba nowych zachorowań na nowotwory dzieci

ALL - 300

CML - 10

ANNL - 40-50

NHL - 80

HD - 90

OUN - 190

UKŁ. WSP. - 70

RETINOBL. - 20-30

NERKI - 70

WĄTROBA - 20

KOŚCI - 70-80

RMS - 50-60

ZARODKOWE - 80

NABŁONKOWE - 10-15

INNE - 10-50

W regionie kujawsko - pomorskim rejestruje się około 60-80 nowych zachorowań rocznie

ALL - 20-23

OUN - 10-13

ANNL - 2-5

NHL - 8-10

HD - 5-7

UKŁ. WSP. - 4-5

RMS - 2-4

WĄTROBA - 1-2

KOŚCI - 3-4

GERMNALNE - 2-3

Zachorowania na nowotwory dziecięce

• 5-10 nowych przypadków rocznie w rejonie obejmującym 50-75 tys dzieci

• ryzyko zachorowania w ciągu 15 lat życia wynosi 1-600

Częstość poszczególnych typów nowotworów dziecięcych (%)

PL EU

• białaczki 28,7

• chłoniaki 14,3

• guzy mózgu 6,6

• ukł. współczulny 5,8

• retinoblastoma 1,3

• nerki

• wątroba

Największa częstość zachorowań

• 1r.ż. - neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma

• 2-4r.ż. - ALL

• wiek młodzieńczy - choroba Hodkina, mięsak kościopochodny, mięsak Ewinga

• wiek niemowlęcy 10-14r.ż. - fibrosarcoma

• wczesne dzieciństwo od 15r.ż. do końca okresu dojrzewania - gonadalne guzy zarodkowe u chłopców

• okres dojrzewania - gonadalne guzy zarodkowe u dziewcząt

Płeć

• częściej chłopcy w stosunku 4:3

• przewaga chłopców największa w: chłoniakach, mniejsza w białaczkach, guzach mózgu...

T.: Białaczki u dzieci

1. białaczki ostre

• ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - 80-85%

• ostre białaczki nielimfoblastyczne (ANLL) - 10-15%

2. białaczka szpikowa przewlekła - 5%

Ostra białaczka limfoblastyczna

• limfoblasty: L1, L2, L3

• PAS+, POX-

• wczesna pre-B: CD19, CD10, cyt CD22, HLA-DR, cytm (-)

• B: CD19, HLA-DR, slgM

• T ALL: CD7, CD2, CD5

Ostra białaczka nielimfoblastyczna

• mieloblasty M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7

• PAS-, POX+

• M1-M3: CD33, CD13, HLA-DR, MPO

• M4-M5: CD33, CD13, CD14, MPO

• M6: glikoforyna A

Objawy kliniczne w ostrych białaczkach

• bladość 88,7%

• osłabienie, apatia 85,5%

• gorączka 70,3%

• zmiany krwotoczne 69,5%

• bóle kostne 34,8%

• powiększenie węzłów chłonnych 65,8%

• powiększenie wątroby 66%

• powiększenie śledziony 62,7%

Różnicowanie ALL

• choroby tkanki łącznej

• zakażenia

• neuroblastoma

• anemia aplastyczna i zespół mielodysplastyczny

• nieziarnicze chłoniaki złośliwe

• ostra białaczka nielimfoblastyczna

Czynniki prognostyczne w ALL

1. Lepsze rokowanie

• wiek 1-10lat

• płeć żeńska

• wstępna leukocytoza poniżej 50000

• L1

• common ALL

• hiperdiploida >50 i 47-50

• dobra odpowiedź na sterydy

• remisja w 15 i 33 dniu leczenia

2. Gorsze rokowanie

• wiek <1 i >10 lat

• płeć męska

• wstępna leukocytoza powyżej 50000

• L2, L3

• T ALL, B ALL

• hipodiploida <47

• zła odpowiedź na sterydy

• opóźnione uzyskanie remisji

• translokacje: (4;11), (8;14), (9;22), (1;19)

Ogólne zasady leczenia

• terapia wstępna: indukcja remisji, konsolidacja - (agresywne leczenie), wczesna intensyfikacja

• profilaktyka rozwinięcia się białaczki OUN

• wielomiesięczne leczenie podtrzymujące remisję

Kryteria remisji

• brak objawów ogólnych choroby

• brak objawów klinicznych

• prawidłowy obraz krwi obwodowej (granulocyty min. 500/mm³, płytki 75000, Hb 12g%, brak blatów w rozmazie)

• prawidłowy szpik kostny z liczbą blastów poniżej 5%

• płyn mózgowo - rdzeniowy bez blastów

• brak miejscowych nacieków resztkowych

Wznowa ostrej białaczki

• szpikowa 50%

• mózgowa 8-15%

• jądrowa 20%

• mieszana

• bardzo wczesna - do 18m-cy od rozpoznania

• wczesna - do 6m-cy od zakończenia leczenia

• późna powyżej - 6m-cy od zakończenia leczenia

Niekorzystne czynniki prognostyczne w ANLL

• wysoka wartość wstępnej leukocytozy

• wiek poniżej 2 roku życia

• M4 i M5

• nieprawidłowości cytogenetyczne

• brak remisji w 15 dniu leczenia

• odnowa blastyczna 22-28 dnia leczenia

Przewlekła białaczka szpikowa

• typ dorosłych Ph' dodatni

• typ młodzieńczy Ph' ujemny

• Ph' - translokacja materiału genetycznego pomiędzy chromosomen 9 a 22, w następstwie której powstaje gen hybrydowy bcr-abl kodujący białko p-210 o aktywności kinazy tyrozynowej, zmieniający normalnie komórki hematopoetyczne w komórki białaczkowe

Przebieg kliniczny CML

• faza przewlekła trwająca od 3-4 do 10 lat

• faza akceleracji

• faza transformacji blastycznej

Faza przewlekła

• zwiększona liczba krwinek białych

• w rozmazie obecność granulocytów w różnej fazie rozwoju z przewagą mielocytów i metamielocytów, także promielocytów i …

• powiększenie śledziony, wątroby, węzłów chłonnych

• szpik bogatokomórkowy z hiperplazją...

Faza akceleracji

• blasty w szpiku i krwi >10%

• blasty i promielocyty w krwi lub szpiku >20%

• bazofile w krwi >20%erotroblasty w krwi >15%

• hemoglobina <10g/dl

• płytki krwi <100.000 lub >1.000.000

• gorączka niewyjaśniona innymi przyczynami

• ponowne powiększenie śledziony

Faza blastyczna

• wzrost odsetka blastów w krwi obwodowej i szpiku >20%

• wzrost odsetka blastów i promielocytów we krwi >30% lub w...

• nacieczenie narządów pozablastycznych

Leczenie CML

1. Faza przewlekła

• busulfan i hydroksymocznik

• interferon

• interferon i niskodozowana chemioterapia

• kwas transretinoinowy (ATRA)

• transplantacja szpiku kostnego

2. Faza akceleracji i kryza blastyczna

• intensyfikacja leczenia, protokoły dla ostrych białaczek

Leczenie wspomagające w białaczce

• transfuzje krwinek czerwonych, r-Hepo

• transfuzje płytek krwi

• transfuzje granulocytów

• stosowanie osocza, fibrynogenu

• zwalczanie wymiotów i nudności

• postępowanie w gorączce i zakażeniach

• antybiotykoterapia empiryczna

• profilaktyka przeciwbakteryjna

Transplantacja szpiku kostnego BMT, PBSCT

1. allo BMT

• zgodny dawca rodziny (30%)

• HLA I klasa, HLA II klasa, MLC

• zgodny dawca niespokrewniony (30-50% nie posiadających dawcy rodzinnego)

• allo PBSCT

2. auto - BMT, auto - PBSCT

• postępowania przygotowawcze

• TBI

• megachemioterapia

Dawca szpiku kostnego w ALL

1. I CR

• rodzeństwo całkowicie zgodna w HLA i MLC

2. II CR

• T - ALL i/lub bardzo wczesna wznowa...

Pozostałe wskazania do transplantacji szpiku kostnego

• zespoły mielodysplastyczne

• wrodzone niedobory immunologiczne

• wrodzone błędy metaboliczne

• chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze

• guzy lite

• talasemia

• niedokrwistość Blackfana - Diamonda

Hipokrates - rak - porównania rozprzestrzeniania się nowotworów twarzy, piersi do odnóży kraba

Historia leczenia nowotworów

• 1193 - Henri de Mondeville „nie można wyleczyć żadnego raka, jeśli się nie usunie go w całości, jeśli pozostawi się nawet niewielką część złośliwość szerzy się”

• 1879r. - J.E. Pean - resekcja odźwiernika z powodu raka żołądka

• 1888r. - operację powtórzył L.Rydygier i opublikował w czasopiśmie medycznym

• 1884r. - pierwszy zabieg neurochirurgiczny nie związany z urazem - usunięcie guza mózgu - Rickman J. Goddleea - na podstawie lokalizacji klinicznej przez neurologa

• 1910r. - Hermann Kummel - resekcja płuca z powodu raka

• 1912r. - udany zabieg usunięcia płuca z powodu raka - Hugh...

• 1865r. A. Lissauer - arsenian potasu w białaczce

• 1946r. Goodman, Rhoads, Jacobson - iperyt azotowy w leczeniu nowotworów krwi

• 1953r. Hamao Umezawa - synteza sarkomycyny (antybiotyku hamującego wzrost nowotworów przeszczepiennych)

Historia radioterapii

• 1985r. W.C. Roentgen - odkrycie promieni X

Ewolucja radioterapii

• frakcjonowanie konwencjonalne

• akceleratory liniowe

• planowanie wielopłaszczyznowe

• planowanie 3D

• hiperfrakcjonowanie

• brachyterapia

Historia leczenia białaczek

Krótkotrwałe remisje uzyskiwano po zastosowaniu:

• transfuzji wymiennej

• kortykosteroidów

• 6-merkaptopuryny

1948r. Sidney Farber (Boston) uzyskał pierwszą remisję białaczki po podaniu aminopteryny (antymetabolit kwasu foliowego)

Historia leczenia ostrych białaczek u dzieci (Boston)

• 1947r. - Sidney Farber zastosował metotreksat

• 1947r. - Bessis i Bernard (Paryż) transfuzje wymienne

• 1951r. Boston - metotreksat stosowany łącznie z kortyzonem lub ACTH

• 1953r. Burchenal - merkaptopuryna (mediana przeżycia ok 12m-cy)

• 1959-1967 - wprowadzono endoxan, winknystynę, cytarabinę, rubidomycynę, L-asparaginazę

• 1962r. Donald Pinkel :terapia całkowita” 2/3 chorych: wznowy oponowe (rtg terapia 12Gy) śmiertelność nadal 85%

• 1967r. Rtg terapia 24Gy, dr Kathy Hernandez St.Jude Children's Research Hospital, Memphis

• 1971r. Pierwszy raport „Blood” - wyleczalność 50% dzieci

• 1970r. - powstanie niemieckiej grupy BFM (prof. H.J. Riehm)

• zastosowanie leków w maksymalnych tolerowanych dawkach

• 1976r. - wprowadzenie wczesnej reindukcji

• zróżnicowane protokoły zależnie od poznawanych czynników rokowniczych

• 1974r. - powstała Polska Pediatryczna Grupa ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (prof. J. Armata)

• Obecna strategia

• ograniczenie intensywności leczenia w przypadkach o pomyślnym rokowaniu

• maksymalna intensyfikacja...

Oporność wielolekowa

P-qp MDR (MDR 1)

• Negatywny czynnyk prognostyczny wielu typów nowotworów

• białaczki i chłoniaki

• retinoblastoma

• neuroblastoma

• mięsaki tkanek miękkich

MDR 1 - uniwersalny gen oporności wielolekowej

Leczenie chorób nowotworowych

• chirurgia

• chemioterapia

• radioterapia

• BMT