GLIKOKORTYKOSTEROIDY

1. Produkcja i wydzielanie glikokortykosteroidów - przypomnienie podstawowych wiadomości

Hormony steroidowe są produkowane w korze nadnerczy:

1. w warstwie kłębkowej (zona glomerulosa): mineralokortykosteroidy (aldosteron, kortykosteron) regulujące gospodarkę wodno-elektrolitową (zatrzymanie sodu i wody w organizmie)

2. w warstwie pasmowatej (zona fasciculata): glikokortykosteroidy (kortyzol, kortyzon)

3. w warstwie siatkowatej (zona reticularis): androgeny (dehydroepiandrosteron)

Substancją wzorcową dla hormonów steroidowych jest cholesterol.

Steroidy są tylko w niewielkim stopniu magazynowane w miejscach ich wytwarzania (nadnercza, jajniki, jądra), oznacza to, że w razie zapotrzebowania muszą być najpierw syntetyzowane z komórkowych zapasów cholesterolu.

Glikokortykosteroidy są transportowane we krwi związane z transkortyną i albuminami.

Za regulację uwalniania glikokortykosteroidów są odpowiedzialne hormony podwzgórza (kortykoliberyny - CRH) i przedniego płata przysadki (kortykotropiny - ACTH).

2. Mechanizm działania glikokortykosteroidów

1. wpływ na gospodarkę węglowodanową:

• wzrost zawartości glikogenu w wątrobie

• nasilenie glikogenezy

• wzrost stężenia glukozy we krwi

• zmniejszenie obwodowego zużycia glukozy

2. wpływ na gospodarkę tłuszczową

• nasilenie lipolizy

• zwiększenie uwalniania trójglicerydów z tkanki tłuszczowej

• dośrodkowa redystrybucja tkanki tłuszczowej (kark bawoli)

3. wpływ na gospodarkę białkową

• hamowanie syntezy białka

• w następnej kolejności pobudzanie katabolizmu białka

4. wpływ na gospodarkę wodno - mineralną:

• wzrost zwrotnej resorpcji sodu i wody w nerkach

• zwiększenie wydalania wraz z moczem potasu, magnezu, wapnia (odwapnienie kości)

5. regulacja hematopoezy

• pobudzenie układu czerwonokrwinkowego, granulocytarnego i płytkowego

• zmniejszenie ilości krążących we krwi eozynofili

• hamowanie układu limfocytarnego

6. wpływ na odpowiedź immunologiczną humoralną i komórkową - ograniczanie reakcji zapalnej

• zmniejszenie liczby krążących limfocytów, hamowanie rozwoju tkanki limfoidalnej i zmniejszenie masy grasicy

• zmniejszenie wydzielania cytokin prozapalnych (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, TNF-α, INF-γ)

• hamowanie aktywności fagocytarnej makrofagów

• hamowanie produkcji przeciwciał

• zmniejszają ekspresję cząstek MHC klasy I i II co upośledza proces prezentacji antygenów limfocytom T

• pobudzają syntezę lipokortyny, która hamuje fosfolipazę A (fosfolipaza A uwalnia kwas arachidonowy, który jest m.in. prekursorem leukotrienów biorących udział w reakcji zapalnej)

7. inne

• hamowanie syntezy NO - skurcz naczyń (działanie hipertensyjne wykorzystywane we wstrząsie)

• ograniczenie skurczu oskrzeli wywołanego histaminą

• ograniczenie tworzenia blizny (hamowanie proliferacji fibroblastów, kolagenu)

3. Podstawowe właściwości farmakokinetyczne

1. drogi podawania

ogólnie: doustnie, dożylnie, domięśniowo, doodbytniczo, inhalacje

miejscowo (dostawowo, okołogałkowo, na skórę)

2. metabolizm do form nieaktywnych odbywa się w wątrobie

3. wydalane głównie z moczem, w mniejszym stopniu z żółcią

4. Działania niepożądane

1. metaboliczne: ujemny bilans azotowy związany z katabolizmem substancji białkowych, upośledzona tolerancja glukozy, cukrzyca, wzrost zapotrzebowania na insulinę lub doustne środki hipoglikemizujące u chorych na cukrzycę

2. endokrynologiczne: ubytek wapnia z kości, osteoporoza (kompresyjne złamania kręgosłupa), nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej gromadzącej się w okolicy policzków, tułowia i karku - obraz zbliżony do choroby Cushinga („kark bawoli”), zahamowanie wzrostu u dzieci, nieregularne miesiączki

3. skórne: przebarwienia / odbarwienia skóry, upośledzone gojenie ran, skóra pergaminowa, rozstępy skórne, atrofia skóry i tkanki podskórnej, pokrzywka, wybroczyny skórne, osłabiona reakcja na testy alergiczne

4. ze strony oun: wzrost ciśnienia śródczaszkowego z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (obraz jak w guzie mózgu), drgawki, bóle i zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, depresja (obniżenie poziomu serotoniny)

5. zaburzenia wodno-elektrolitowe: ubytek potasu i magnezu, zatrzymanie sodu i wody, nadciśnienie tętnicze

6. gastroenterologiczne: choroba wrzodowa żołądka z możliwością perforacji i krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej, ostre zapalenie trzustki, wzrost aktywności enzymów wątrobowych: AspAT, AlAT, PA

7. ze strony narządu wzroku: wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zagrożenie jaskrą, zaćma podtorebkowa, wytrzeszcz gałek ocznych, owrzodzenia rogówki

8. zaburzenia w obrazie krwi obwodowej

5. Wskazania

Jako leki immunosupresyjne:

• w niektórych chorobach nowotworowych

• w chorobach autoimmunologicznych:

choroba reumatyczna, toczeń rumieniowaty, guzkowe zapalenie okołotętnicze, stwardnienie rozsiane

Jako leki przeciwalergiczne:

• dychawica oskrzelowa

• wysypki skórne

Jako leczenie substytucyjne:

• ostra i przewlekła niewydolność nadnerczy

6. Przeciwwskazania

7. Zasady leczenia

1. bardzo starannie rozważyć wskazania i przeciwwskazania

2. pamiętać o tym, że preparaty stosowane miejscowo (skóra, błony śluzowe) bardzo dobrze wchłaniają się i w przypadku przewlekłej terapii ryzyko działań niepożądanych jest tak samo duże jak w przypadku GK podawanych ogólnie

3. stosować najmniejszą efektywną dawkę przez najkrótszy możliwy czas

4. zaleca się podawanie GK zgodnie z dobowym rytmem ich wydzielania (w jednej dawce rano) - chronoterapia; leczenie naprzemienne (co drugi dzień)

5. stopniowe odstawianie GK jeśli podawano je dłużej niż 7 dni (zagrożenie wtórną niewydolnością kory nadnerczy z powodu zahamowania własnej aktywności tego gruczołu)

6. w trakcie długotrwałej terapii monitorować:

• morfologię

• poziom glukozy we krwi i w moczu

• poziom cholesterolu we krwi

• poziom elektrolitów (K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺)

• ciśnienie tętnicze

oraz przeprowadzać okresowe badanie okulistyczne

8. Interakcje

Leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, kwas walproinowy, ryfampicyna) zmniejszają stężenie GK w surowicy co wymaga zwiększania ich dawek w celu utrzymania efektu terapeutycznego.

Doustne leki antykoncepcyjne, ketokonazol, erytromycyna hamują metabolizm GK.

Jednoczesne stosowanie GK z kwas acetylosalicylowym powoduje nasilone hamowanie syntezy prostaglandyn. Ponadto GK zwiększają klirens nerkowy kwasu acetylosalicylowego i obniżają jego stężenie we krwi - potencjalne zagrożenie zatruciem salicylanami po odstawieniu GK.