LEKI DZIAŁAJĄCE NA PŁYTKĘ MOTORYCZNĄ, MIORELAKSANTY, SPAZMOLITYKI

Przekaźnictwo zachodzi w miejscu stykania się n. ruchowego z kom. mięśnia poprzecznie prążkowanego. Potencjał czynnościowy powoduje uwolnienie ACh. Depolaryzacja umożliwia napływ Ca²⁺ oraz egzocytozę ACh (ta dyfunduje do receptorów błony postsynaptycznej). ACh jest hydrolizowana przez esterazę. Naprzemienne procesy depolaryzacji i repolaryzacji umożliwiają normalną reaktywność m. szkieletowego.

Leki wpływające na mięśnie szkieletowe należą do 2 grup:

1. używane w anestezjologii - zwiotczenie mięśni i zniesienie stanów spastycznych

2. miorelaksujące, stosowane w schorzeniach neurologicznych

MIORELAKSANTY

• stany spastyczne w stwardnieniu rozsianym, udarach, porażeniach mózgu

• stosowane leki mogą modulować aktywność synaps zarówno pobudzających jak i hamujących

• obecnie stosuje się leki zmniejszające napięcie mięśni poprz. prążkowanych przez spotęgowanie aktywności hamujących neuronów wstawkowych

• benzodiazepiny - nasilają aktywność GABA w OUN; mogą być stosowane u chorych ze spastycznością mięśni różnego pochodzenia; wywołują działanie nasenne; i.m. lub i.v.

• glicyna - występujący w organizmie neuroprzekaźnik hamujący, zwiększa przepuszczalność błon dla Cl^-; duże jej stężenia → substancja szara rdzenia kręgowego; podana doustnie łatwo przechodzi do OUN

• progabid - agonista receptorów GABA-A i GABA-B

• idrocilamid, tiazanidina

• baklofen - działa agonistycznie na GABA-B, pobudzenie tych receptorów w OUN wywołuje hiperpolaryzację ze zwiększeniem przewodności kanałów K⁺, zmniejszeniem napływu Ca²⁺ i hamowaniem presynaptycznym

• działanie p/bólowe przy bolesnych przykurczach mięśni, hamując uwalnianie substancji P w rdzeniu kręgowym

• szybko się wchłania po i.v.

• działania niepożądane - senność (stopniowo maleje), nie powinno się stosować przy padaczce (potęguje wyładowania drgawkowe)

• dantrolen - pochodna hydantoiny; hamuje uwalnianie Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej

• lek z wyboru w „gorączce złośliwej” (genet. mutacja receptora ryanodynowego)

• powoduje znaczne osłabienie siły mięśniowej, senność, zawroty głowy, biegunki, zapalenie wątroby

LEKI ZWIOTCZAJĄCE

• Leki działające presynaptycznie

• potencjał czynnościowy jest blokowany przez wysokie stężenia leków miejscowo znieczulających oraz przez tetrodotoksynę i batrachotoksynę, które mogą mieć dostęp do zmielinizowanych neuronów przez węzły mieliny

• toksyna botulinowa - hamuje uwalnianie ACh z pęcherzyków synaptycznych (podobny efekt → 4-aminopirydyna, niedobór Ca²⁺, wzrost Mg w surowicy) stosowana w stanach spastycznych

• siarczan magnezu - zahamowanie skurczów macicy, podaje się dożylnie lub doustnie

• Leki działające postsynaptycznie

• Leki niedepolaryzujące złącza nerwowo - mięśniowego

• Tubokuraryna

• z kurary

• antagonista receptorów nikotynowych N_m w złączu nerwowo-mięśniowym

• podawana dożylnie jako chlorowodorek, po jednorazowym wstrzyknięciu, po 3-5 minutach wywołuje porażenie utrzymujące się 25-90 minut

• zwiększenie ACh prowadzi do odwrócenia bloku

• początkowo ulegają zwiotczeniu mięśnie okołoruchowe oka (podwójne widzenie, opadnięcie powiek) oraz mm. twarzy i gardła

• następnie - mm. kończyn i powłok brzusznych, przepona i mm. międzyżebrowe

• powrót czynności mięśniowej w odwrotnej kolejności

• tubokuraryna jest silnie zjonizowana, nie przechodzi do OUN i łożyska

• mała obj. dystrybucji, rozmieszczona w płynie pozakomórkowym

• wydalana w postaci niezmienionej przez nerki

• lek uzupełniający znieczulenie wziewnymi środkami znieczulającymi, synergizm z eterem, halotanem, metoksyfluranem, enfluranem, izofluranem

• działania niepożądane - niewydolność oddechowa, obniżenie ciśnienia, skórne alergie; powoduje uwalnianie histaminy, skurcz oskrzeli, nadmierne wydzielanie śliny i gruczołów oskrzelowych

• słabo blokuje receptory N_n w zwojach wegetatywnych i rdzeniu nadnerczy - obniżenie ciśnienia

• interakcje - anatagonistycznie działają inhibitory AChE (neostigmina, pirydostigmina, edrofonium) - stosowane przy przedawkowaniu tubokuraryny; antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny, kolistyna, polimyksyna B, linkozamidy) potęgują działanie środków zwiotczających

• przeciwwskazania - ch. alergiczne, astma oskrzelowa, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek, miastenia

• Atrakurium

• działanie niedepolaryzujące

• eliminacja Hofmanna - nieenzymatyczny rozpad - do czwartorzędowego kwasu i laudanozyny (długi okres eliminacji; może wywoływać drgawki)

• w niewielkim stopniu uwalnia histaminę, nie działa na zwoje, nie blokuje receptorów M

• długo działające środki niedepolaryzujące zwiotczające - doksakurium, pankuronium, pipekuronium - usuwane przez nerki

• środki krótkodziałające (rokuronium, wekuronium) - eliminacja przez wątrobę

• rokuronium - najsłabszy efekt zwiotczający, intubacja

• miwakurium - u chorych z niewydolnością nerek powoduje dłużej trwające porażenie przekaźnictwa

• Leki depolaryzujące złącze nerwowo - mięśniowe

• wiążą się z receptorem N_m

• przedłużona depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa

• drżenia włókienkowe utrzymują się krótko, powodują bóle mięśni pooperacyjne

• mm. gałki ocznej ulegają skurczowi z podniesieniem ciśnienia śródgałkowego

• mogą wystąpić wymioty i aspiracja treści żołądkowej - bo rośnie ciśnienie śródżołądkowe

• po podaniu suksametonium, potas jest uwalniany z tkanek do surowicy

• suksametonium

• podany dożylnie działa po kilkunastu sekundach, krótkotrwałe zwiotczenie mięśni poprzedzone drżeniami włókienkowymi

• hydrolizowany przez nieswoiste cholinoesterazy surowicy krwi (przedłużenie procesu - genetyczne niedobory enzymu, ciąża, zatrucia insektycydami, hipotermia, ch. nowotworowe, niewydolność nerek, ludzie starzy)

• blok drugiej fazy - przejście bloku depolaryzującego w niedepolaryzujący; można go częściowo odwrócić inhibitorami cholinoesterazy

• tachykardia, po wielokrotnym podaniu pojawia się bradykardia zależna od pobudzenia n. X i receptorów M w węźle zatokowo-przedsionkowym

• wskazania - krótkotrwałe zwiotczenie mięśni konieczne do przeprowadzenia krótkich zabiegów., endoskopii, ułatwienie intubacji, śr. pomocniczy w elektrowstrząsach, w tężcu, w drgawkach wywołanych np. znieczuleniem miejscowym

• przeciwwskazanie - hiperkaliemia, rozległe uszkodzenie tkanek, zmniejszona aktywność esteraz osoczowych, zabiegi okulistyczne

SPAZMOLITYKI

• leki rozkurczające mm. gładkie = leki spazmolityczne

• mechanizm działania jest złożony, działanie może być pośrednie (poprzez określone receptory błonowe) lub bezpośrednie (poprzez cykliczne nukleotydy, metabolity fosfatydyloinozytolu, jony wapniowe)

• mechanizmy komórkowe związane z działaniem leków spazmolitycznych

• skurcz mm. gładkich jest ściśle uzależniony od napływu Ca²⁺ do wnętrza komórki

• połączenie Ca z kalmoduliną uruchamia skurcz mięśnia, kalmodulina aktywuje kinazę łańcuchów lekkich miozyny, uaktywnia się ATPaza miozyny, dostarczająca energii

• zwiększenie Ca w mięśniach gładkich - skurcz, zmniejszenie - rozkurcz

• przekaźniki II rzędu - cAMP, cGMP etc.

• aktywacja cyklazy adenylanowej (aktywacja receptorów β i dopaminergicznych) i akumulacja cAMP w komórce prowadzi do rozkurczu

• w mm. gładkich oskrzeli aktywacja cyklazy guanylanowej i cGMP - skurcz w wyniku zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego Ca

• naczynia akumulacja cGMP-rozkurcz

• KWAS NIKOTYNOWY I JEGO POCHODNE

• rozkurczają naczynia krwionośne, zwłaszcza skórne

• charakterystyczne zaczerwienienie skóry i uczucie gorąca

• zalecany w chromaniu przestankowym, chorobie Raynauda, zaburzeniach krążenia mózgowego

• winian nikotynolu

• nikotynian ksantynolu (teofiliny)

• nikametat

• azotany i azotyny działają głównie na naczynia żylne i duże naczynia tętnicze, mm. gładkie dróg oddechowych

• METYLOKSANTYNY

• kofeina, teofilina, teobromina działają rozkurczowo na mięśnie gładkie różnego typu (oskrzela i naczynia krwionośne)

• hamują fosfodiesterazę i działanie adenozyny

• na oskrzela - teofilina, na naczynia - teobromina

• w lecznictwie stosuje się aminofilinę (uwaga na podawanie dożylne, gwałtowny spadek ciśnienia)

• penoksyfilina - rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza lepkość krwi, w chorobach naczyń obwodowych

• theopaverin - 300mg teobrominy i 40mg papaweryny

• POCHODNE PIPERAZYNY

• blokowanie komórkowych procesów wapniowych, szczególnie kanałów wapniowych

• cinnarizyna - w zaburzeniach ukrwienia błędnika, OUN, ch. obwodowych naczyń; hamuje działanie serotoniny i kinin

• flunarizyna - w zaburzeniach ukrwienia mózgu i błędnika

• lidoflazyna, medibazyna - rozszerzanie naczyń wieńcowych

• POCHODNE IZOCHINOLINY

• hamowanie fosfodiesterazy

• papweryna - alkaloid izochinolinowy opium; działa na mięśnie gładkie p. pok. i układu moczowego; stosowana w stanach skurczowych jelit, dróg żółciowych i moczowych; w większych dawkach może wywołać zaburzenia przewodzenia w sercu

• drotaweryna (No-Spa)

• eupaweryna

• INNE

• cyklandelat - silnie rozkurcza naczynia tętnicze przedwłośniczkowe (arteriole); antagonista wapnia; stosowany w stanach skurczowych naczyń

• naftidrofuryl - działa rozkurczowo na naczynia obwodowe

LEKI WPŁYWAJĄCE KURCZĄCO NA MIĘŚNIE GŁADKIE

• 2 podgrupy 1) o działaniu pośrednim przez układ receptorów błonowych i 2) leki o działaniu bezpośrednim

• kurcząco na mięśnie gładkie naczyń działają α-adrenomimetyki, serotonina, endogenne peptydy (angiotensyna II, wazopresyna)

• na mięśnie gładkie p. pok. kurcząco i pobudzająco na czynność perystaltyczną - ACh, serotonina, histamina

• kurczą oskrzela - histamina, ACh, kininy, peptydy, prostaglandyny, leukotrieny

• Leki kurczące miesień maciczny (leki oksytotyczne)

• alkaloidy sporyszu - mają działanie dopaminomimetyczne i α-adrenolityczne

• wrażliwość macicy zwiększa się w czasie ciąży

• ergometryna, metylergometryna - w celu zahamowania krwawień po poronieniach, po porodzie i w celu przyspieszenia wydalenia łożyska

• peptydy tylnego płata przysadki i ich pochodne - oksytocyna podawana dożylnie

5