DROGI PRZENIKANIA LEKÓW

KORTYKOSTEROIDY - CHARAKTERYSTYKA, ZASTOSOWANIE OGÓLNE, MIEJSCOWE, POWIKŁANIA

Wchłanianie leku przez skórę

• adsorpcja

• absorpcja

• penetracja

• resorpcja

Penetracja

• drogą transepidermalną (przez komórki naskórka lub przestrzeń międzykomórkową)

• drogą transfolikularną (przez mieszki włosowe lub gruczoły potowe)

• mieszki stanowią 1% powierzchni skóry, ale przenikanie jest ponad 3-krotnie większe niż przez lipidy warstwy rogowej

• przenikanie steroidów-100-10000 x silniej

• uszkodzenie warstwy rogowej i częściowe usunięcie lipidów z przestrzeni międzykomórkowej zwiększa ok. 100 x penetrację dla substancji hydrofilowych

Adsorpcja

• powierzchowne przyleganie lub wiązanie fizykochemicznych leków i ich metabolitów do struktury warstwy rogowej

• warstwa rogowa naskórka staje się rezerwuarem, z którego lek wolno przechodzi do niższych warstw naskórka

• wydłuża to czas działania leków i umożliwia ich rzadsze stosowanie

Absorpcja

• swobodny przepływ składowych w dążeniu do wyrównania ich stężeń w tkankach na zasadzie dyfuzji

• absorpcja leków limitowana jest przez właściwości warstwy rogowej naskórka

• szczególnie ważne jest jego nawilżenie

Resorpcja (wchłanianie)

• substancja dostaje się do naczyń krwionośnych

• prawie wszystkie preparaty aplikowane zewnętrznie można wykryć we krwi, zwykle poziomy są niskie

Uwalnianie leku z podłoża

- substancje lecznicze i kosmetyki mogą być uwalniane z podłoża w różnym czasie:

• leki w postaci roztworów alkoholowych uwalniane są na powierzchni skóry i wiążą się z naskórkiem szybko, w miarę parowania rozpuszczalnika czyli alkoholu

• uwalnianie się leku z maści lub kremu jest znacznie wolniejsze i zależy od doboru składników podłoża

Na wchłanianie leków przez skórę wpływają:

• wiek pacjenta

• małe dzieci, zwłaszcza noworodki:

- słabiej wykształcona warstwa rogowa, dużo wody w naskórku-większe przenikanie leków do skóry właściwej

- działania ogólnoustrojowe lub zatrucia po stosowaniu na duże powierzchnie kwasu bornego, kwasu salicylowego, kortykosteroidów

• osoby starsze:

- zaburzona homeostaza

- zwiększone wchłanianie

• okolica ciała

• aktywność wchłaniania leków zależy od grubości naskórka i jego nawilżenia

• najłatwiej wnikają z błon śluzowych, moszny, powiek i twarzy

• najsłabiej z płytek paznokciowych, podeszew

• gęstość rozmieszczenia mieszków włosowych zwiększa wychwyt leków

• patologiczne zmiany skórne

- pozbawienie skóry warstwy rogowej lub odtłuszczenie zwiększa wchłanianie leków

• uwodnienie warstwy rogowej i temperatura skóry

- stosowanie okluzji powoduje nawet 100-krotny wzrost resorpcji

• unaczynienie

- większy przepływ krwi zwiększa resorpcję

• rodzaj podłoża

Podłoże (zaróbka, nośnik)

• substancje, w których zawarte są właściwe leki

• dodatek emulgatorów i środków powierzchniowo czynnych przyczynia się do rozprowadzania leków i lepszego wchłania

Podłoża jednofazowe

• pudry

• płyny

• okłady

• kąpiele

• żele

• lakiery

Podłoża dwufazowe

• zawiesiny

• maści i kremy

• maści hydrofobowe

• maści hydrofilowe

• kremy

• emulsje płynne (lotiony)

• pasty

Podłoża trójfazowe

• pasty chłodzące

• liposomy

• oleosomy

Pudry (zasypki)

• sproszkowane substancje stałe, np. talk, tlenek cynku, krzemian glinu, ditlenek tytanu, siarczan magnezu, skrobia + leki np. 2-5% ichtiolu, 1-2% mentolu

• dzielą się na pudry sypkie i zbite (kompaktowe)

• działanie wysuszające, p-świądowe, p-zapalne, osłaniające

• stosuje się w stanach zapalnych bez objawów wysiękowych

• w przypadku wysięku zasypki są przeciwwskazane, gdyż powodują zatrzymanie i wchłanianie się wydzieliny oraz mogą wywołać uogólnione osutki alergiczne

Płyny (roztwory)

• roztwór (solutio) - lek jest rozpuszczalny w płynnej zaróbce, np. wodzie lub alkoholu itd.

Okłady

• nawilżone płaty gazy nakładane na zmiany chorobowe

• okłady:

• chłodzące (otwarte) - stany ostrozapalne, sączące

• rozgrzewające (zamknięte) - pod folię w celu przekrwienia

• muszą być zmieniane co 2-3 godziny (szybkie wysychanie)

• działanie p-zapalne, p-świądowe, ściągające, zmniejszające bolesność

Kąpiele

• działanie łagodzące, p-świądowe, oczyszczające, odkażające, nawilżające

• dodatki lecznicze: mocznik, ceramidy, sól, parafina płynna, olejki roślinne, glikol propylenowy, dziegcie, krochmal, otręby pszenne

• czas kąpieli - do 15-20 min. (działanie macerujące i wysuszające)

Żele

• substancje przezroczyste, łatwo rozpuszczalne na powierzchni skóry, o konsystencji koloidowej

• wg składu podłoży :

- hydrożele (żele wodniste)

- lipożele (emulgator tłuszczu i substancji tłuszczowej)

• obecnie najczęściej stosuje się żele nieorganiczne, gęstniejące i zasychające na powierzchni skóry

• są łatwo zmywalne

• stosowane również w zmianach chorobowych owłosionej skóry głowy

Hydrożele

• łatwo zmywalne

• nie zawierają tłuszczów

• dobra tolerancja kosmetyczna (zwł. skóra łojotokowa)

• dobrze wbudowują się w podłoże hydrożelowe kortykosteroidy, antybiotyki, leki p-trądzikowe, p-grzybicze

Lipożele

• podłoże pozbawione wody

• zawierają tłuszcze i substancje tłuszczowe, parafinę, glikol polietylenowy, lanolinę, silikony

• stosowane na suchą skórę

Lakiery

• szybko wysychają po nałożeniu pod postacią „ błonki”

• stosowane w leczeniu odcisków, brodawek

Zawiesiny (płynne pudry, papki)

• podłoża składające się z substancji płynnych (wody, rozcieńczonego etanolu, kw. bornego) oraz zawieszonych w nich pudrów

• na powierzchni skóry frakcja płynna szybko odparowuje, pozostawiając suchą, kruszącą się powłokę

• działanie chłodzące, p-świądowe

Maści i kremy

• nośniki leków i kosmetyków

• miękkie, spoiste w temperaturze pokojowej

• maści hydrofobowe (tłuste)

• maści hydrofilowe (tłuste kremy)

• kremy

Maści hydrofobowe (tłuste)

• bardzo tłuste, niezmywalne wodą podłoże

• zawierają uzyskiwane z ropy naftowej węglowodory ( wazelina biała, żółta, parafina płynna i stała) oraz roślinne lub zwierzęce oleje

• tworzą na skórze nieprzepuszczalną dla wody i ciepła powłok

Maści hydrofilowe (tłuste kremy)

• ich podłoże zawiera składowe tłuszczowe i wodne

• dodatek substancji emulgujących prowadzi do wytworzenia zawiesiny wody w oleju W/O o słabych właściwościach hydro- i lipofilnych

• podobne działanie jak maści tłuste, ale są lżejsze i lepiej tolerowane

Kremy

• zawierają dużą ilość wody (do 70%) oraz lipidy i środki emulgujące

• zbudowane na bazie emulsji olej w wodzie O/W

• dobrze przylegają do skóry, łatwo w nią wnikają

• nie tworzą bariery ograniczającej parowanie i przepływ ciepła

• nie wiążą substancji tłuszczowych, łatwo się zmywają

• mają dobre właściwości kosmetyczne

• stosowane głównie w zmianach sączących

Emulsje płynne (lotiony)

• bardzo lekkie podłoża o płynnej konsystencji i barwie mleka

• oprócz dużej ilości wody (ponad 70%) występują w niej środki emulgujące i niewielką ilość tłuszczu (O/W)

• lekko natłuszczają skórę, działają powierzchownie

Pasty

• podłoża, w skład których wchodzą zaróbki maściowe o typie W/O i sproszkowane substancje stałe (pudry)

• w zależności od składu: pasty twarde, miękkie i pasty zawierające równą ilość podłoży maściowych i pudrów

• działanie ściągające i lekko osuszające

• zmywają się olejami

• pasty działają bardziej powierzchniowo niż maści i kremy

Pasty chłodzące

• zawierają wodę, oleje i substancje suche (pudry)

• mają działanie podobne do okładów

Liposomy

• system przeznaskórkowego transportu leków i preparatów kosmetycznych

• kuliste, mikroskopijne cząsteczki, złożone z wodnistego rdzenia otoczonego warstwą lipidów

• związane na powierzchni liposomów cząsteczki łatwiej niż w podłożach tradycyjnych docierają do tkanek docelowych-poprawia to biodostępność leków i kosmetyków

• zwiększają wiązanie wody w w. rogowej i przyczyniają się do poprawy jej właściwości obronnych

• wnikają głęboko w naskórek i nie są usuwane przy myciu

• nie wiadomo czy wnikają do skóry

Oleosomy

• kuliste mikrocząsteczki tłuszczu uzyskiwane pod wysokim ciśnieniem

• doskonały nośnik substancji lipidowych, które stopniowo uwalniają się do przestrzeni międzykomórkowej w. rogowej

• wywierają długo utrzymujące się działanie nawilżające, regenerujące

• wykorzystywane w leczeniu suchej skóry

Kortykosteroidy w dermatologii

• zastosowane po raz pierwszy w 1952 r. w miejscowym leczeniu dermatologicznym (Sulzberger i Witten)

- 2,5% maść 21-octanu-17-hydroksykortykosteronu w AZS, łuszczycy, DLE, łysieniu plackowatym

- przełom w leczeniu dermatologicznym

• leczenie podstawowe lub uzupełniające

• w większości oparte na naturalnej 21- węglowej cząsteczce kortyzolu

• jej modyfikacje:estryfikacja, dehydrogenacja, alkilacja, halogenacja

• steroidy fluorowane działają silniej niż pochodne hydrokortyzonu

Kortykosteroidy

• do niedawna: większa siła preparatu=większe objawy uboczne

• obecnie redukcja działań niepożądanych i poprawa indeksu terapeutycznego:

• modyfikacja struktury podstawowego pierścienia-tzw. łagodne preparaty-po wywołaniu efektu terapeutycznego są metabolizowane do nietoksycznych związków

• 19-węglowy szkielet androstenowy - propionian fluticazonu (Cutivate); nie daje zaników skóry; jego metabolit nie działa p/zapalnie ani glikokortykosteroidowo

• zastosowanie promotorów wchłaniania

Promotory wchłaniania

• odwracalnie zwiększają przepuszczalność warstwy rogowej

• zaburzają laminarną strukturę lipidów międzykomórkowych warstwy rogowej

• reagują z keratyną wewnątrzkomórkową

• etanol, azon, kwas olejowy, terpeny, mocznik

• wybór zaróbki wpływa na właściwości fizykochemiczne warstwy rogowej (uwodnienie i bariera ochronna)

Działanie kortykosteroidów w leczeniu miejscowym

• przeciwzapalne

• przeciwświądowe

• przeciwwysiękowwe

• antyproliferacyjne

• immunosupresyjne

• inne

Zasady stosowania kortykosteroidów

• właściwe rozpoznanie

-Tinea incognito - grzybica dermatofitowa skóry zmodyfikowana leczeniem kortykosteroidami

- impetigo incognito

- świerzb

• dobór preparatu

- siła działania

- forma leku (najsilniej wchłaniają się maści, gorzej kremy, żele, pianki, lotio, najsłabiej aerozol)

- metoda stosowania

- wiek pacjenta

- rozległość i lokalizacja zmian chorobowych

• wyższe stężenie i opatrunki okluzyjne zwiększają penetrację

• przy właściwym stosowaniu ogólne wchłanianie jest niewielkie(metabolizm wątrobowy)

Stopień wchłaniania KS w zależności od miejsca stosowania

• błony śluzowe - największy

• krocze

• powieki

• twarz

• owłosiona skóra głowy

• plecy

• kończyny górne i dolne

• grzbiety rąk i stóp

• powierzchnie dłoniowe i podeszwowe (grubsza warstwa rogowa i brak mieszków włosowych

• płytki paznokciowe - najmniejszy

Wskazania do leczenia ogólnego:

• ostre reakcje polekowe

• choroba posurowicza

• wstrząs anafilaktyczny

• obrzęk Quinckego

• choroby pęcherzowe

• kolagenozy

Wskazania do leczenia miejscowego

• wyprysk

• wyprysk kontaktowy (alergiczny i niealergiczny)

• atopowe zapalenie skóry

• liszaj płaski

• ukąszenia owadów i stawonogów

• oparzenia

• keloidy

• łuszczyca

• łojotokowe zapalenie skóry

• toczeń rumieniowaty

• łysienie plackowate

• pemfigoid pęcherzowy

• mastocytoza skórna

• bielactwo

• ziarniniak obrączkowaty

• obumieranie tłuszczowate

• sarkoidoza

• rozrosty limforetikularne

• przyłuszczyca

• fotodermatozy

• łupież różowy Giberta

• oparzenia słoneczne

Klasyfikacja preparatów kortykosteroidowych wg siły działania

• europejska-wg wzrastającej siły działania (I-IV)

• amerykańska-wg malejącej siły działania (I-VII)

• siła działania steroidu zależy od budowy chemicznej, zawartości procentowej w preparacie, postaci leku i rodzaju podłoża, np.preparaty zawierające triamcinolon - maść, krem, lotio, 0,025%, 0,1% -3 różne grupy podziału

Ryzyko skutków ogólnoustrojowych

• stosowanie na duże powierzchnie ciała (pow. 20%)

• długi czas (pow. 8 tyg.)

• okluzja( zwłaszcza dzieci i kobiety w ciąży)

• niemowlęta i dzieci do 3rż - stosować tylko wyjątkowo - inna powierzchnia skóry, dojrzałość warstw, rozmieszczenie i rodzaj gruczołów, dojrzałość układu krwionośnego i nerwowego, typ owłosienia

Minimalizacja objawów ubocznych

• terapia naprzemienna

- preparat steroidowy + preparat z obojętnym podłożem, np. Dermovate i Dermobaza, Cutivate i Cutibaza, Locoid i Lipobaza

• terapia pulsacyjna

-przy przewlekłym leczeniu lub silnych steroidach-leczenie podtrzymujące np.1-2 x w tyg przez 6 miesięcy - zapobiega tachyfilaksji czyli „przyzwyczajeniu” skóry do silnego steroidu i nagłemu pogorszeniu zmian po jego odstawieniu

Powikłania ogólne

• zahamowanie osi podwzgórze - przysadka - nadnercza (HPA) i przełom nadnerczowy

• jatrogenny zespół Cushinga - kark bawoli

• cukrzyca posterydowa

• układ kostny: zrośnięcie jąder kostnienia przed zakończeniem wzrostu-zahamowanie wzrostu osteoporoza u starszych

• alergia kontaktowa na sterydy, składniki zaróbki, siarczany: wstrząs anafilaktyczny, stan astmatyczny

• owrzodzenia skóry ( przy uszkodzeniu obwodowego układu krążenia)

• zanik tkanki podskórnej

• zaburzenia odporności - reaktywacja lub pogorszenie zakażeń Candida, Streptocosccus,Staphylococcus, Mycobacterium, Toxoplasma, Pneumocystis, Cryptococcus, Nocardia, Ameba - ostrożnie przy spadku odporności i lekach immunosupresyjnych

• choroba wrzodowa żołądka

• perforacja jelit

• zapalenie trzustki

• jaskra

Przeciwwskazania względne:

• gruźlica

• czynna choroba wrzodowa

• osteoporoza

• niewyrównana cukrzyca

• zespół Cushinga

• zaburzenia psychiczne

• ciąża

• laktacja

Objawy uboczne
- naskórek

• scienczenie związane ze spadkiem liczby podziałów komórkowych oraz zmniejszeniem średniej objętości keratynocytów

• zahamowanie melanogenezy przejawiające się odbarwieniem imitującym bielactwo

- skóra właściwa

• zahamowanie syntezy kolagenu i substancji podstawowych tkanki łącznej

• degradacja włókien kolagenowych, co prowadzi do powstania rozstępów skóry i teleangiektazji

- naczynia skóry

• utrwalone rozszerzenie naczyń krwionośnych mimo ich początkowego skurczu

• obrzęk tkanek otaczających naczynia i nasilenie procesu zapalnego

Powikłania miejscowe

• najczęściej twarz - zwłaszcza powieki (wtórna jaskra!) i okolice wyprzeniowe (fałdy)

• kortykosteroidy fluorowane,stosowane przewlekle:

• triamcinolon (Polcortolon)

• betametazon (Diprolene)

• acetonid fluocinolonu (Flucinar)

• pivalat flumetazonu (Lorinden)

Powikłania sterydoterapii miejscowej

• scienczenie naskórka

• rozstępy

• zaniki skóry i tkanki podskórnej

• Poikilodermia atrophicans

• trądzik posteroidowy i przerost gruczołów łojowych

• trądzik różowaty posterydowy: zapalenie okołoustne (dermatitis perioralis), periorbicular dermatitis, rosacea-like dermatitis

• folliculity i prosaki

• nadmierne owłosienie -hirsutyzm

• rumień steroidowy( purpura steroidea/rubeosis steroidea), hemosyderoza, wybroczyny, teleangiektazje

• odbarwienia skóry przypominające vitiligo

• przebarwienia

• gwiaździste blizenki (pseudoblizny)

• opóźnienie gojenia ran i owrzodzeń

• „Tinea incognito”, „impetigo incognito” - zaburzony obraz kliniczny chorób po sterydoterapii

• ziarniniak pośladków niemowląt (Gluteal granuloma)

- zakażenie drożdżakowe w okolicy pieluszkowej u dzieci nieprawidłowo leczone steroidami

- przybiera charakter guzków z odczynem zapalnym

• łuszczyca - zaostrzenie zmian lub łuszczyca krostkowa

• nasilenie objawów trądzika zwykłego i różowatego

• występowanie odczynów alergicznych kontaktowych

1

trójfazowe

dwufazowe

jednofazowe

podłoża