RECEPTORY LIMFOCYTÓW T WIĄŻĄCE ANTYGEN

• Receptory TCR (T cell receptors)—są obok immunoglobulin jedynymi cząstkami zdolnymi do swoistego wiązania antygenów

• Z tym wyjątkiem, że immunoglobuliny wiążą dowolne antygeny a receptory limf T odpowiadają na antygeny peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez enzymy hydrolityczne na małe fragmenty i połączone z cząsteczkami MHC

• Limfocyty T potrzebują do swojej aktywacji prezentacji w połączeniu z cząstkami MHC na błonie odpowiedniej komórki prezentującej.

• Limfocyty T mogą również rozpoznawać i odpowiadać na antygeny lipidowe i glikolipidowe prezentowane im w połączeniu z cząsteczkami CD1, a niektóre limfocyty Tγδ rozpoznają pirofosforan izopentynylu

BUDOWA RECEPTORÓW LIMFOCYTÓW WIĄŻĄCYCH ANTYGEN

• TCR jest zbudowany z dwóch łańcuchów, a każdy łańcuch ma część stałą i część zmienną a przez krótki odcinek jest związany z błona komórkową.

• Wykryto dwa typy receptorów:

-- receptory składające się z łańcuchów α i β,

-- receptory składające się z łańcuchów γ i δ.

• Ponad 90% limfocytów T krwi obwodowej ma receptory αβ a tylko ok. 1-10% limfocytów T to komórki z receptorami γδ. Te dwie grupy określa się jako limfocyty Tαβ i limfocyty Tγδ

• W receptorach αβ łańcuch są połączone mostkiem dwusiarczkowym, a receptory γδ występują w dwóch odmianach:

• W odmianie pierwszej łańcuch γ zawiera cysteinę, co umożliwia mu tworzenie wiązań δ

• W drugim łańcuch γ jest nieco dłuższy i nie zawiera cysteiny no i nie tworzy mostku,(co za pech), lecz łączy się z łańcuchem δ wiązaniem kowalencyjnym,(co za spryt)

AKTYWACJA LIMFOCYTA T; ROLA RECEPTORA TCR; CZĄSTKI MHC—W OBLICZU ANTYGENU

• W kontakcie z antygenem prezentowanym przez cząstki MHC najistotniejsze znaczenie mają regiony CDR3 łańcuchów α i β w których występuje największa zmienność, natomiast regiony CDR1 i CDR2 odgrywają mniejszą rolę

• Zarówno receptory αβ, jak i γδ łączą się w błonie limfocytów T z kompleksem CD3, który składa się u człowieka z pięciu łańcuchów: γ, δ, ε, ζ, i η, zwanych czasami niezmiennymi w celu odróżnienia od łańcuchów TCR

• Łańcuchy CD3 pośredniczą w przekazywaniu sygnału aktywującego komórkę z receptora limfocytu T, który związał antygen do wnętrza komórki. Kompleks TCR — CD3 pozostaje w błonie komórkowej w kontakcie z cząstkami: CD2, CD5, CD4 lubCD8.

• Pomimo małego powinowactwa limf T do antygenów prezentowanych im przez kom MHC w porównaniu z powinowactwem przeciwciał do antygenu, to do aktywacji limf T wystarczy zaledwie 100 spośród 100 000 cząsteczek MHC obecnych na danej komórce prezentującej.

• Okazało się, że, pojedynczy kompleks cząsteczki MHC z określonym antygenem może po kolei połączyć się — łącząc się i rozłączając - aż z około 200 TCR na limf T.

• Każde takie połączenie z pojedynczym TCR indukuje wydzielanie określonej porcji mediatorów wtórnych, których poziom stopniowo wzrasta aż do osiągnięcia poziomu, przy którym zostaje aktywowany limfocyt T.

• Aby do tego doszło wystarczy, aby ok. 8000 spośród 30 000 TCR związało się przejściowo z kompleksem cząsteczki MHC z związanym antygenem. Polega to na tym jakby limfocyt doliczał sobie każde kolejne połączenie aż do momentu aktywacji.

• Równoczesne otrzymanie sygnału kostymulującego przez wiązanie cząsteczek CD80 obecnych w komórce prezentującej z cząstkami CD28 na limfocycie T może obniżyć próg aktywacji z 8000 do 1500 TCR.

CIEKAWOSTKA

CD28 jest homodimerem składającym się z łańcuchów glikoproteinowych, każdy o masie 44 kDa. CD28 należy do nadrodziny białek immunoglobulinopodobnych, gdyż jej łańcuchy zawierają w swojej części zewnętrznej domenę podobną do części zmiennej immunoglobulin.

DOJRZEWANIE LIMFOCYÓW T - SELEKCJA POZYTYWNA I NEGATYWNA LIMFOCYTÓW

• PROCES ODBYWA SIĘ W GRASICY JEGO CELEM JEST WYPRODUKOWANIE ARMII LIMFOCYTÓW ZDOLNYCH DO ODCZYTYWANIA CZASTECZEK MHC. Oraz usunięcie tych limfocytów, które mogłyby rozpoznawać własne antygeny i powodować procesy autoreaktywne

• Paradoksem jest fakt, iż, mimo że celem selekcji jest wywołanie puli limfocytów T rozpoznających obce antygeny w połączeniu z własnymi cząsteczkami MHC, to jednak tych antygenów w grasicy nie ma.

• Selekcja w grasicy zależy od:

--- 1 powinowactwa(stopnia dopasowania) TCR do prezentowanego antygenu

--- 2 zagęszczania tych peptydów (ligandów), czyli ilości kompleksów peptyd/MHC prezentowanych limfocytowi T

• Niedojrzałe tymocyty są programowane do apoptozy

• Proliferację i przeżycie tymocytów w następstwie rozpoznania przez nie peptydów prezentowanych w rowkach „własnych” cząsteczek MHC przyjęto nazywać selekcją pozytywną uff,....

• Podczas swojej wędrówki tymocyt kooperuje z dużą ilością ligandów dzięki temu kontaktowi uczy się rozpoznawania różnych antygenów(białek).

• Dojrzewanie limfocytów T: pierwszymi zwiastunami jest pojawienie się dwóch cząsteczek:CD71 i CD25.

• Kolejnymi markerami pojawiającymi się są CD2(obecne na wszystkich protymocytach), CD5, CD7, natomiast obserwuje się zanik cząstki CD34 na powierzchni stwierdza się nadal receptor Kit(a jego ligand SCF wykazuje działanie synergistyczne z IL-7 i IL-12 w przyspieszeniu proliferacji protymocytów.)

ODPOWIEDŹ TYPU KOMÓRKOWEGO LIMFOCYTY T

• W tym typie odpowiedzi najważniejsza rola przypada limfocytom TH1, wydzielanym przez nie cytokinom oraz makrofagom i limfocytom T cytotoksycznym.

• Celem odpowiedzi jest przeciwstawienie się mikroorganizmom i pasożytom rozwijającym się wewnątrzkomórkowo.

• Dwie zasadnicze gałęzie odpowiedzi to: aktywność limf Th wytwarzających cytokiny i limfocytów Tc.

Limfocyty Th naciekają miejsce podania antygenu i wydzielają cytokiny --INF-γ i MIF które aktywują makrofagi i umożliwiają zabicie bakterii i innych badźiewi

• Naciek komórkowy rozwija się ok. 24-48 godzin, dlatego ta odpowiedz jest nazywana odpowiedzią typu późnego

• Limfocyty Tc rozpoznają obce antygeny MHC na kom allogenicznych, albo antygeny wirusowe połączone z cząsteczkami MHC kom własnych. Ta pierwsza sytuacja zachodzi rzadko (biorcy przeszczepów allogenicznych) natomiast druga to ważny element naszej obrony przeciw wirusowej.

• Limf Tc rozpoznają cząsteczki wirusowe w połączeniu z MHC klasy I -- należą do populacji CD8⁺, istnieją także limfocyty CD4⁺ rozpoznające antygeny w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II.

• Kontakt limf Tc z prezentowanym mu antygenem jest bodźcem do aktywacji.

• Proliferację i różnicowanie regulują czynniki IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 i INF-γ

• W przeciwieństwie do kooperacji limfocytu B z limf Th, prekursor cytoksycznego limf T nie wymaga bezpośredniego kontaktu z dostarczającym mu czynniki pomocnicze limfocytami Th.

• W pewnych sytuacjach może nawet sam wydzielać sobie potrzebną mu interleukinę 2, - działanie autokrynowe.

• Indukcja typu późnego to limfocyty Th1. To one tworzą charakterystyczny naciek komórkowy.

LIMFOCYTY B PREZENTACJA ANTYGENÓW

• Celem prezentacji antygenów limfocytom T jest ich pobudzenie i pomoc limfocytom B

• Kontakt odpowiedniego klonu limfocytu B prezentującego antygen i limfocytu T odpowiadającego na ten sam antygen, poprzedzony jest proliferacją odpowiedniego klonu limfocytów T. Jest ona możliwa dzięki obecności komórek splatających się.

• Limfocyt B może pochłaniać antygeny zarówno w drodze pinocytozy, jak i endocytozy adsorbcyjnej. W tym procesie mogą brać udział receptory dla fragmentu Fc przeciwciał, receptory dla składnika dopełniacza, a także immunoglobuliny powierzchniowe.

• Pobudzony limfocyt B prezentuje ok. 10 razy sprawniej w porównaniu do nie pobudzonego, co jest związane ze zwiększona ekspresja cząsteczki MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących

• Miejscem prezentacji dla pobudzonych limfocytów B są ośrodki rozmnażania grudek limfatycznych.