Gienetyka ćw. 4 06.11.2012
Temat: 1. Dziedziczenie i choroby genomu mitochondrialnego
Zagadnienia
Struktura genomu mitochondrialnego
Mutacje w mitochondrialnym DNA
Dziedziczenie genomu mitochondrialnego
Choroby wywołane mutacjami mitochondrialnym DNA
Temat 2. Dziedziczenie jednogenowe u człowieka
Zagadnienia
Zapis i analiza rodowodów
Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego u ludzi dominującego i recesywnego
Dziedziczenie cech recesywnych i dominujących sprzężonych z płcią
Określanie ryzyka zachorowania na choroby jednogenowe w rodzinach
Dziedziczenie jednogenowe i sprzężone z płcią
Proporcje wspólnych genów u osób spokrewnionych 0- współczynnik pokrewieństwa
1 stopień - rodzice w stosunku do dziecka, rodzeństwa w stosunku do siebie, bliźnięta dizygotyczne - współczynnik pokrewieństwa ½
2 stopień - dziadkowie w stosunku do wnuków, siostrzeniec lub siostrzenica w stosunku do ciotki lub wujka - ¼
3 stopień - pradziadkowie w stosunku do prawnuków, kuzynowie pierwszego stopnia 1/8
Rodowód - zaczynamy od pokolenia najpóźniejszego,( prowant -osoba od której zaczynamy)
Prostokąt - facet
Koło - kobieta
Kwadrat połączony linią z kółkiem - małżeństwo
Kwadrat połączony 2 liniami równoległymi - małżeństwo spokrewnione
Kwadrat lub kółko czarny - osoby obarczone cechą lub choroba
Strzałka - probant
Kwadrat lub kółko w połowie czarne - heterozygota
Kółko z kropką - nosicielka cechy sprzężonej z chromosomem X
Kwadrat lub kółko ponumerowane - rodzeństwo
Romb - potomstwo nie ustalonej płci
W kolejności - martwe urodzenie, poronienie sztuczne, poronienie samoistne ( trójkąt czarny ostatni)
Przekreślony kwadrat lub koło- osoby zmarłe
Ciąże bliźniacze
Ciaze bliźniacze monozygotyczne
? ? zygotyczność nieznana
Tory dziedziczenia
Autosomalne - kiedy gen warunkujący leży na któryś z autosomów , zależnie czy jest recesywny lub dominujące to autosomalne recesywne lub
Sprzężone z płcią - choroba leży na chromosomie X
Ogólne cechy dziedziczenia jednogenowego u ludzi
Dziedziczenie autosomalne dominujące
-Ujawnianie się choroby u heterozygot. Stan homozygotyczności dla genu dominującego występuje bardzo rzadko, zazwyczaj jest letalny.( achondroplazja)
-Występowanie choroby z jednakową częstością u obu płci
Pionowy tor przekazywania cechy( choroby) z pokolenia na pokolenia - osoby chore są na każdym piętrze pokoleniowym, jest to cecha rodowodu
-stopień penetracji patologicznego genu - może być różny, penetracja oznacza ze na 100 osób dziedziczących chorób każdy będzie chory, cecha grupy
Pełna penetracja 100% lub 1 -
Nie pełna penetracja poniżej 100% lub <1 - trzeba uwzględnić poprzez obliczanie ryzyka
-zmienna ekspresja genu różne nasilenie objawów choroby w tej samej rodzinie - choroba zawsze jest ale różne nasilenie- cecha osobnicza
- wiek probanta - penetracja zależna od wieku
Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji de Novo, na częstość tych mutacji ma wpływ wiek ojca
Zmienność ciężkości choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen.
Rodowód ilustrujący autosomalny dominujący tor dziedziczenia
III
Przykłady chorób
Achondroplazja, zespół Marfana, dystrofia miotoniczna, rodzinna hipercholesterolemia, pląsawica Hung
Nerwiakowłókniakowatość
Dziedziczenie autosomalne recesywne
Choroba( cecha) ujawnia się tylko u homozygot, rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu
Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci
Choroby o autosomalnym recesywnym torze dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa - poziomy tor dziedziczenia
Częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych
Często ¼
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomowe X
Choroba może występować zarówno u kobiet jak i u mężczyzn.
Heterozygotyczne chore kobiety przekazują zmutowany gen zarówno córkom jak i synom z 50 % prawdopodobieństwem.
Hemizygotyczni chorzy mężczyźni mają wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów
Patologiczny gen dominujące zlokalizowany na chromosomie X u mężczyzn często jest letalny, z tego względu występowania mutacji genowej wśród kobiet jest znacznie większa niż wśród mężczyzn.
Rodowód
przykłady krzywica hipofisfatemiczna
dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
Choroba występuje głównie u mężczyzn, którzy posiadająca zmutowany gen na chromosomie B( hemizygota)
Kobiety, nosicielki mutacji genowej, w zasadzie nie wykazują cech choroby. Układ homozygoty u kobiety często jest letalny.
Heterozygotyczne kobiety ( nosicielki ) mają 50% szansę przekazania zmutowanego genu swemu potomstwu, zarówno synom jak i córkom
Hemizygotyczny chorzy mężczyzna przekazuje zmutowany gen wszystkim córkom lecz nigdy synom. Wszystkie jego córki będą nosicielkami mutacji
Rodowód ilustrujący recesywny tor dziedziczenia sprzężony z chromosomem X
Przykłady hemofilia A i B, dystrofia mięśniowa Duchenne i Beckera, ślepota na barwę czerwoną i zieloną
Genom Mitochondrialny
Mitochondriom - w komórce eukariotycznej posiadająca jądro, 2 błony zewnętrzna i wewnętrzna ( matrix, przestrzeń między błonowa) wielkość zmienna 0,5 1 mikrometr, liczba mitochondriów jest zmienna zależy od typu i stanu funkcjonalnego komórki - I jakie funkcje pełni komórka im większe jest zapotrzebowanie energetyczne jest więcej) waha się od 10 do 100 000.
Funkcja:
-wytwarzanie energii - ATP 90%
-OXPHOS - fosforylacja oksydacyjna - elektrony są przenoszone przez układy białkowe tworzące łańcuch oddechowy
-Łańcuch oddechowy - 5 wieloenzymatycznych kompleksów białkowych (modna i nDNA)
-metabolizm lipidów, aminokwasów, węglowodorów, nukleotydów
-Homeostaza jonowa
-Aktywny transport i ruch komórek
-Wewnątrzkomórkowa sygnalizacja apoptozy(programowana śmierć komórki)
Struktura genomu mitochondrialnego
-własny DNA - mtDNA
-RNA
-Kompletny system transkrypcji i translacji
-kilkaset lub kilka tysięcy w 1 komórce
-Każde mitochondriom = 2 do 10 cząsteczek DNA = 1000 - 10000 kopii mtDNA - 0,5-1% całkowitego DNA w komórce
-cząsteczka mtDNA - dwuniciowa kolista
-brak białek histonowych - nie ma chromatyny
-Polimeraza gammma, białka Twinkle, mtTFA
-mtDNA +białka = nukleoid
-nić ciężka - H G(bogata w guanine), nić lekka L C ( bogata w cytozynę)
-16 569 par zasad
-37 genów:
13 białek białek OXPHOS
22 rodzaje tRNA
2 rodzaje rRna ( 12S i 16S rRNA
H-12 białek +12 tRNA + 2 rRNA
L - 1 białko +8 tRNA
-ścisłe upakowanie - pętla D ( rejon kontrolny ) - 1100bp
-brak intronów
-mitochondrialny mRNA - brak sekwencji sygnałowej na końcu 5'(5'-UTR)- mechanizm inicjacji translacji nieznany
- sekwencje regulatorowe i niekodujące - mniej niż 10% mtDNA
-odmienny kod genetyczny:
18 aminokwasów - 1 rodzaje tRNA
Leucyna i seryna - po 2 rodzaje tRNA
UGA- tryptofan ( stop)
AUA - metionina ( izoleucyna)
AGA i AGG - kodony stop ( arginina)
AUU - kodon inicjacji translacji i koduje metioninę
Mutacje w mtDNA
-Bezpośrednio ( geny kodujące białka) lub pośrednio( geny kodujące RNA) dotyczą białek systemu OXPHOS
-upośledzają wydolność energetyczną mitochondriów:
-komórki somatyczne - obniżenie z wiekiem wydolności fosforylacji oksydacyjnej
-komórki linii płciowej - choroby rodzinne
Opisano 100 mutacji
-mutacje punktowe
-rearanżacyjne - delecje i duplikacje ( mieszanina komórek - za objawy odpowiedzialne delecje; wiek - selektywna replikacja częsteczek mtDNA z delecją)
- deplecje - mtDNA/nDNA zaburzenie stosunku mitochondrialnym DNA do jądrowym DNA, musi być równowaga
Tempo mutacji kilkakrotnie większe niż w nDNA
-Mniejsze sprawne systemy naprawcze
-Brak ochronnego działania chromatyny
-Duża ilość wolnych rodników tlenowych i reaktywnych form tlenu
-Liczba mutacji w mt DNA wzrasta z wiekiem = upośledzenie funkcji
Mutacje w mtDna- nieprawidłowe działania łańcucha oddechowego - więcej reaktywnych form tlenu - kolejne mutacje
Cukrzyca, kardiomiopatie, proces starzenia, alzheimer, zaburzenia ruchowe
Poliplazmia ( wiele tysięcy kopii):
-homoplazmia
-heteroplazmia
Homoplazmia - wszystkie kopie mtDNa w mitochondriom i we wszystkich mitochondriach są identyczne i prawidłowe ( !!! w odniesieniu do mutacji, maja ten sam stan mutacji)
Heteroplazmia - stan w którym część cząsteczek mtDNA jest zmutowana
Objawy choroby mitochondrialnej - zmutowany mtDNa / prawidłowy mtDNA - stopień heteroplazmii = wartość progowa - liczba zmutowanych musi osiągnąć poziom, jest różna dla różnych tkanek i komórek
Różna dla różnych komórek - niższa dla komórek wymagających intensywnego metabolizmu tlenowego ( mózg, mięśnie, nerki, siatkówka)
Dziedziczenie genomu mitochondrialnego
-dziedziczenie niemendlowskie
- odbywa się po linii matczynej niezależnie od płci dziecka
-mitochondria plemnikowe - ok. 20-50 kontra oocytowi ok. 100 000
-Mutacja w mtDNA - kobiety wszystkim swoim dzieciom - potomkowie córek
-ryzyko wystąpienia objawów klinicznych w poszczególnych pokoleniach i stopień ich nasilenia zależy od segregacji mitochondriów do komórek potomnych podczas powstawania oocytów
-segregacja mitotyczna w czasie rozwoju zarodka powoduje, że rodzaj i nasilenie objawów będą odmienne
Segregacja mitotyczna mitochondriów w czasie podziału komórkowego
Wybrane choroby genomu mitochondrialne
Choroby mitochondrialne- stan wywołany uwarunkowaną genetycznie zmianą struktury genetycznie zmianą struktury i funkcji białka, której skutkiem jest upośledzony przebieg procesów energetycznych w komórce
Przyczyna - mutacje w mtDNA oraz w nDNA
Jedne z najczęściej występujących chorób wrodzonych
Częstość 1:10 000 żywych urodzeń - większość chorób jest niewykrywalna , u dzieci 5% u dorosłych 50% wykrywania
Dotyczą głownie tkanek o aktywnym metabolizmie tlenowym i wysokim zapotrzebowaniu na ATP
Objawy - ze strony narządów o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym
Dominujące objawy - osłabienie mięśni i dysfunkcja OUN
Charakterystyczna różnorodność objawów wśród członków tej samej rodziny
Zmieniający się obraz choroby u jednego pacjenta wraz z wiekiem każdy pacjent choruje inaczej.
Choroby wywołane mutacjami punktowymi w mitochondrialnym DNA
Dziedzina neuropatia nerwu wzrokowego Leberga(LHON):
-Ujawnia się w wieku młodzieńczym (10-20 r. ż.) - utrata wzroku w centrum pola widzenia
-Chorują najczęściej mężczyźni
-Kobiety - objawy później i łagodniejsze
-Na dnie oka - teleagiektazje a następnie zanik nerwu wzrokowego
-Utrata wzroku - kilka tygodni i dotyczy obu oczu.
-Mutacje genów kodujących podjednostki kompleksu I : 90% -ND4, ND1, ND6 (kolejność zmniejszająca ciężkość objawów
Neuropatia obwodowa mięśnie z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki - NARP:
-Dotyczy młodych ludzi
-Substytucja w genie MTATP6 kodującym podjednostkę syntazy ATP w kompleksie V
-objawy : zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, demencja, drgawki, ataksja, osłabienie mięsni proksymalnych, neuropatia
-za kliniczne objawy odpowiada stopień heteroplazmii
Wyższy odsetek zmutowanych cząsteczek mtDNA -obniżona produkcja ATP
Zespół Leigha - MILS
-Śmiertelna choroba wieku dziecięcego
-Podostra dziecięca encefalopatia martwicza
-Częstość 1:34 000 - 77000
-Dziedziczona w linii matczynej, w sposób sprzężony z chromosomem X lub autosomalny recesywny
-przyczyna I - mutacje w genach mitochondrialnym zaburzona funkcja wielu enzymów.
Brak poszczególnych kompleksów systemu fosforylacji oksydacyjnej - I, III, IV, V - wynik mutacji w genach ND2, ND3, ND4, ND5, ND6.
-przyczyna II - mutacje w genach kodowanych jądrowo - SURF1 LRPPRC, SOC2, COX10
Większość pacjentów z najcięższą postacią choroby posiada mutację w genie SURF1
Białko SURF1 odgrywa rolę na wczesnym etapie formowania kompleksu IV
Mutacje w genie prowadzą do letalnej w skutkach dysfunkcji łańcucha oddechowego
-Postać klasyczna - okres niemowlęcy lub wczesne dzieciństwo
-Postać łagodna - w wieku dorosłym
-dzieci rodzą się pozornie zdrowe
-Pierwsze objawy w ciągu roku: wymioty uporczywe, znaczne opóźnienie i regresja rozwoju psychoruchowego
- ataksja, utrata wzroku, drgawki, neuropatia obwodowa, dysfunkcja pnia mózgu, zaburzenia czynność wątroby, przewlekłą kwasica mleczanowa, zgon przed 4 rokiem życia.
Encefalopatia mitochondrialna, kwasica metaboliczna i epizody udaropodobne
MELAS
Choroba wieloukładowa.
Większość przypadków - hetero plazmatyczna mutacja punktowa w genie tRNA leu
Pierwsze objawy - 3-10 rok życia
-postępująca encefalopatia z powtarzającymi się epizodami udaropodobnymi
-Nawracające bóle głowy
-Wymioty
-Zaburzenia neurologiczne - połowicze niedowłady
-Miopatia, drgawki, ataksja, kardiomiopatia
-cukrzyca
-upośledzenie czynności nerek
-barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
-kwasica mleczanowa
- hiperalaninemia - podwyższenie poziomu alaniny
Padaczka miokloniczna z poszarpanymi czerwonymi włóknami - MERRF
-Przyczyna - 3 substytucje nukleotydowe
-Objawy po 10 roku życia.
-objawy kliniczne:
-padaczka
-Ataksja móżdżkowa
-Miopatie
-Drgawki toniczno-kloniczne
-kwasica mleczanowa
-rzadziej - opóźnienie umysłowe, utrata słuchu, kardiomiopatia, liczne tłuszczaki
Badanie bioptatu mięśnia - czerwone poszarpane włókna - degenerujące włókna mięśniowe (tri chrom)
Choroby związane z rearanżacjami w mitochondrialnym DNA
Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona
-oporna na leczenie niedokrwistość syderoblastyczna( kiedy mamy zwiększoną liczbę nieprawidłowym syderoblastów, wynik zaburzonej syntezy chemii, w syderoblastach gromadzi się żelazo które nie jest wykorzystywane do syntezy) i zaburzenia wewnątrzwydzielnicze trzustki
Pojawia się w wieku niemowlęcym - postać niedokrwistości makrocytowej ( konieczne wielokrotne transfuzje), neutropenia, trombocytopenia
Postępujące uszkodzenia wątroby, nerek, zaburzenia neurologiczne
Większość dzieci umiera ( przeżycie = zespół Kernasa-Sayere'a)
Zespół Kernasa Sayere'a
-ujawnia się przed 20 rokiem życia
-Podłoże genetyczne - delecje i duplikacja w mtDNA
-Postępująca oftalmoplegia - uszkodzenie mięśni ruchowych oka
-Obustronna ptoza - opadanie powiek
-retinopatia barwnikowa
-Zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym
-Objawy częste:
-Ataksja móżdżkowa
-Utrata słuchu
-Cukrzyca
-Niewydolność nerek
-Niski wzrost, zaburzenia endokrynologiczne
-Kwasica mleczanowa i podwyższone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym
Zespół przewlekłej postępującej oftalmoplegii CPEO
-Dziedziczy się:
-w linii matczynej mtDNA
-Autosomalnie dominująco
-Sporadycznie mutacje de Novo
-Przyczyna delecja w mtDNA
-postępujący paraliż mięsnie okoruchowych - prowadzi do ograniczenia ruchu gałek ocznych, obustronne ptozy oraz uogólnione osłabienie mięsni
-Objawy towarzyszące - kardiomiopatia, zaćma, ataksja móżdżkowa
Choroby mitochondrialne wywołane mutacjami DNA genomu jądrowego
Choroby mitochondrialne nDNA
-Stanowią 90% chorób mitochondrialnych
-Dziedziczenie zgodne z prawami Mendla
Przykłady:
Asocjacja GRACILE- mutacja w genie BCS1L kodującym białko uczestniczące w składaniu kompleksu III
-śmiertelna choroba niemowląt
-dziedziczenie autosomalne dominujące
-noworodki mają ciężkie opóźnienie wzrostu i wagi 1700g
-Encefalopatia
-Nadmierne gromadzenie żelaza
-Kwasica mleczanowa
Zespól MNGIE
-autosmalny recesywny
-Gen ECGF1
-Delecje i deplecje
-Ptoza, oftalmoplegia, zaburzenia perystaltyki jelit, miopatia mięśni szkieletowych, neuropatia obwodowa
Zespół Friedricha - zwyrodnienie móżdżkowo-rdzeniowe
-Choroba neurodegeneracyjna
-Dziedziczenie autosomalnie recesywnie
-Gen FXN- 9 chromosom - ekspansja powtórzeń GAA - zwiększenie liczby powtórzeń - mutacje dynamiczne
-Produkt genu nie uczestniczy w fosforylacji oksydacyjnej ale nie jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mitochondriów.
-Objawy miedzy 5- 16 rokiem życia
-Zwyrodnienie w obrębie dróg rdzeniowo-móżdżkowych
-Niesprawność ruchowa, postępujące osłabienie kończyn, niedowłady, przykurcze mięśniowe
-Deformacje szkieletu, kardiomiopatia, upośledzenie umysłowe, zanik nerwu wzrokowego
Wyszukiwarka