TYPY DZIEDZICZENIA
Sposób dziedziczenia danej cechy jest zdeterminowany przez lokalizacje genu warunkującego tę cechę.
Rozróżniamy następujące typy dziedziczenia:
Dziedziczenie autosomalne - gdy gen warunkujący cechę zlokalizowany jest w jednym z autosomów:
a) recesywne - cecha determinowana przez gen (allel) recesywny
b) dominujące - cecha determinowana przez gen dominujący
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X (inaczej cechy sprzężone
z płcią) - gdy gen warunkujący cechę zlokalizowany jest w chromosomie X.
Dziedziczenie wieloczynnikowe - cecha warunkowana przez liczne geny zlokalizowane na różnych chromosomach.
Dziedziczenie mitochondrialne - cechy warunkowane przez geny zlokalizowane w chromosomie mitochondrialnym.
ZASADY DZIEDZICZENIA CECHY AUTOSOMALNEJ RECESYWNEJ
cecha lub choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych
zmutowany gen recesywny nie ujawnia się fenotypowo w obecności prawidłowego genu dominującego
Szacuje się, ze każda zdrowa osoba jest nosicielem co najmniej kilku zmutowanych genów recesywnych, nie ujawniających się fenotypowo.
Charakterystyczne cechy autosomalnych recesywnych chorób genetycznych:
choroba ujawnia się u osobników obojga płci
oboje rodzice chorego dziecka są heterozygotami (nosicielami) zmutowanego genu, nie wykazujących objawów klinicznych choroby
ryzyko urodzenia chorego dziecka jest stale (niezależne od liczby posiadanych zdrowych i/lub chorych dzieci) i wysokie (25%)
prawdopodobieństwo, ze każdy ze zdrowego rodzeństwa chorego dziecka jest nosicielem mutacji (heterozygota) wynosi 2:3
jeśli choroba/cecha występuje bardzo rzadko w populacji, istnieje duże prawdopodobieństwo pokrewieństwa miedzy rodzicami chorego dziecka
wszystkie dzieci osoby chorej będą nosicielami zmutowanego genu (heterozygotami)
osoba chora może być nosicielem dwóch różnych mutacji w danym locus genowym
Bardzo często mówimy o "poziomym rozkładzie chorych" w rodowodach rodzin obciążonych chorobami autosomalnymi recesywnymi, gdyż choroby o tym typie dziedziczenia występują na ogol wśród rodzeństwa, a rzadko u innych członków rodziny.
ZASADY DZIEDZICZENIA CECHY AUTOSOMALNEJ DOMINUJĄCEJ
cecha lub choroba ujawnia się zarówno u homozygot dominujących jak i u heterozygot
cecha lub choroba nie ujawnia się tylko u homozygot recesywnych
zmutowany gen dominujący zawsze ujawnia się fenotypowo
Charakterystyczne cechy autosomalnych dominujących chorób genetycznych:
choroba ujawnia się z jednakowa częstością w obu płci
zdrowe potomstwo chorego rodzica zawsze będzie miało zdrowe dzieci
pionowe przekazywanie choroby/cechy z pokolenia na pokolenie ("pionowy rozkład chorych" w rodowodzie rodzin obciążonych choroba autosomalna dominująca)
brak nosicielstwa - choroba ujawnia się u heterozygot
osoby dotknięte choroba to na ogol heterozygoty; stan homozygotyczny dla zmutowanego genu dominującego spotyka się bardzo rzadko, gdyż warunkuje on bardzo ciężka, często wręcz letalna postać choroby
stale i wysokie prawdopodobieństwo (ryzyko) choroby (przekazania genu) wynoszące 50%, niezależne od liczby posiadanych już zdrowych i/lub chorych dzieci
Większość chorób genetycznych w dziedziczeniu autosomalnym dominującym jest wynikiem świeżej mutacji - żadne z rodziców chorego dziecka nie wykazuje klinicznych objawów choroby.
Gdy zmutowany gen dziedziczony jest od jednego z rodziców to jest on prawie zawsze chory.
Cechy specyficzne dla chorób autosomalnych dominujących:
zmienna ekspresja zmutowanego genu - chorzy w tej samej rodzinie wykazują różne nasilenie objawów choroby
niepełna penetracja zmutowanego genu - cechy fenotypowe (objawy kliniczne) choroby mogą być nieobecne, pomimo ze osoba jest nosicielem mutacji genowej
mozaikowość germinalna - obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad jednego z rodziców skutkiem czego jest urodzenie kolejnych chorych dzieci w małżeństwie klinicznie zdrowych osób.
DZIEDZICZENIE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X (CECHY/CHOROBY SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ)
Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X występują rzadko.
Cechy charakterystyczne:
nosiciele zmutowanego genu obu płci przejawiają fenotypowo cechę/wykazują objawy kliniczne choroby
Z uwagi na to, ze mężczyźni sa hemizygotami w stosunku do chromosomu X (maja tylko jeden chromosom X) u nich choroba ma zazwyczaj cięższy przebieg niż u kobiet gdzie drugi chromosom X z prawidłowym genem "łagodzi" nieco objawy fenotypowe zmutowanego genu.
U mężczyzn choroby dominujące sprzężone z chromosomem X często są letalne.
heterozygotyczne chore kobiety przekazują zmutowany gen swoim dzieciom bez względu na płeć z prawdopodobieństwem równym 50%
hemizygotyczni chorzy mężczyźni przekazują zmutowany gen wszystkim córkom, nigdy zaś synom
częstość wystąpienia mutacji tego typu wśród kobiet jest dwukrotnie większa niż wśród mężczyzn
Cechy choroby recesywnej sprzężonej z chromosomem X:
cecha/choroba przejawia się fenotypowo (występuje) tylko u mężczyzn, nigdy u kobiet
częstość wystąpienia mutacji tego typu wśród kobiet jest dwa razy większa niż wśród mężczyzn
heterozygotyczne kobiety są zawsze zdrowe, ale są nosicielkami zmutowanego genu i przekazują go swoim dzieciom bez względu na płeć z prawdopodobieństwem 50%
wszystkie córki hemizygotycznego chorego ojca będą nosicielkami zmutowanego genu
hemizygotyczny chory ojciec przekazuje gen tylko córkom, nigdy synom
Dziedziczenie wieloczynnikowe (poligenowe)
Wiele cech, takich jak: wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi itp., determinowanych jest wielogenowo tzn. zalezą one nie od jednego, a od licznych genów. Cechy tego typu wykazują zarówno zmienność wewnątrzrodzinną, jak i populacyjną.
Istnieje również wiele chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo (poligenowo).
W etiologii tych chorób istotną rolę odgrywają zarówno predyspozycja genetyczna, determinowana przez liczne geny i uwarunkowana zmiennością genową, jak również
i czynniki środowiskowe. Wieloczynnikowe choroby dziedziczne stanowią najwiekszą grupę chorób uwarunkowanych genetycznie.
Dowodów na istnienie genetycznej predyspozycji dostarczają wyniki badań rodzinnych oraz badan bliźniąt. Skłonność dziedziczna wykazuje dużą zmienność populacyjną i sama przez sie nie decyduje o wystąpieniu choroby lub wady. Dopiero współdziałanie określonych czynników środowiskowych z wysoką predyspozycją genetyczną może przejawić się wystąpieniem objawów choroby lub wady. Jeżeli w badaniach bliźniąt stwierdza się, że choroba nie jest uwarunkowana zmianą pojedynczego genu (mutacją genową) lub aberracją chromosomową, skłonność genetyczna do dziedziczenia niektórych chorób w dużym stopniu uwarunkowana jest genetycznie, to można przyjąć, że choroba lub wada uwarunkowana jest poligenowo (zależy od wielu loci genowych). Skłonność genetyczna "wyzwalana" jest przez działanie czynników środowiskowych i ujawnia się fenotypowo w postaci choroby lub wady. Im czynnik/czynniki środowiskowy jest silniejszy, tym u większej liczbie osób (także tych z mniejszą skłonnością) ujawnią się objawy choroby.
Występowanie chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo jest biologicznym dowodem istnienia w rodzinie zwiększonej predyspozycji do danego schorzenia. Zostało to udokumentowane wynikami rodzinnych wobec wielu chorób i wad takich jak:
- wrodzone zwichnięcie stawów biodrowych
- rozszczep wargi i/lub podniebienia
- izolowane wady serca
- wady cewy nerwowej
- zwężenie odźwiernika
- atopia
- wrzód trawienny żołądka
- padaczka
- nadciśnienie samoistne itp.
Wrodzone wady rozwojowe uwarunkowane wieloczynnikowo są zawsze wadami izolowanymi, a ryzyko ponownego urodzenia dziecka z wadą wrodzoną lub chorobą uwarunkowaną wieloczynnikowo, choć zawsze wyższe od populacyjnego, jest zazwyczaj małe - do 5%. Częstość występowania niektórych wad wieloczynnikowych wykazuje zróżnicowanie populacyjne. Wielkość ryzyka genetycznego zależy od częstości występowania wady w danej populacji. W niektórych wadach tego typu istotne znaczenie dla wielkości ryzyka ma także płeć probanda.
Poznanie czynników środowiskowych mających wpływ na występowanie określonych chorób lub wad, umożliwia prowadzenie programów profilaktyki pierwotnej jak np. podawanie kwasu foliowego (wit. B12) w okresie przedkoncepcyjnym jako profilaktyka wrodzonych wad cewy nerwowej.
Rodzicielskie pietno genomowe (imprinting genomowy)
(ang. genomic imprinting)
Do niedawna uważano, że informacja genetyczna otrzymywana od matki i od ojca, poza różnicami w chromosomach płci X i Y, jest równocenna. Uważano również, że w przypadku dowolnej mutacji, jej skutki fenotypowe są takie same i niezależne od tego, od którego z rodziców mutacja została odziedziczona. Badania genetyczne wykazały, że dla prawidłowego rozwoju organizmu ważne jest, aby określona informacja genetyczna była ojcowskiego, a nie matczynego pochodzenia.
Zjawisko rożnej ekspresji genów, zależnej od ich pochodzenia rodzicielskiego, zostało nazwane piętnowaniem genomowym.
Piętnowanie nie dotyczy wszystkich chromosomów i genów, a tylko określonych genów lub fragmentów chromosomów.
Uważa się, że piętnowanie genomowe jest mechanizmem genetycznym regulującym ekspresję genów biorących udział w proces różnicowania i rozwoju zarodka.
Wzór piętna genomowego może ulec zmianie na skutek:
- mutacji tzw. mutacji zmiany piętna
- w wyniku delecji fragmentu DNA
- rodzicielskiej dysomii (dziedziczenie obu kopii genetycznego locus od jednego
z rodziców).
Brak informacji genetycznej w określonym locus pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialna za następujące zespoły genetycznych wad człowieka:
Zespół Chromosom
Pradera-Williego 15q
kociego krzyku 5p
Millera-Diekera 17p
Wolfa-Hirshorna 4p
Widemanna-Beckwitha 11p
Brak informacji pochodzenia matczynego w określonym locus odpowiedzialna jest za występowanie następujących zespołów wad genetycznych:
Zespół Chromosom
Angelmana 15q
DiGeorge'a 22q
Wlosowo-nosowo-paliczkowy typu II
(trichorhino-phalangeal-syndrome) 8q
Defekty w piętnowaniu genomowym wykazano także w szeregu chorobach nowotworowych, również w ekspresji niektórych onkogenów.
Zarówno mechanizm jak i rola piętnowania genomowego nie są jeszcze w pełni poznane. Przyjmuje się, że inaktywacja genów związana jest z metylacją ich fragmentów regulacyjnych.
Jedną z funkcji zaś może być zapobieganie homozygotyczności np. partenogenezie.
Z drugiej strony udane eksperymenty klonowania zwierząt dowodzą, że bariery narzucane przez piętnowanie mogą być eksperymentalnie przezwyciężane.
Dziedziczenie mitochondrialne
Dziedziczenie mitochondrialne jest przykładem dziedziczenia matczynnego, ponieważ zarodek dziedziczy mitochondria i zawartą w nich informację genetyczną wyłącznie od matki, gdyż są one składnikami cytoplazmy komórki jajowej. Do niej plemnik, po zapłodnieniu, wnosi jedynie material genetyczny jądra.
Ludzki mitochondrialny DNA (mtDNA) stanowi kolistą, dwuniciową cząsteczkę
o długości ok. 16,5 kpz i koduje informację o kilkunastu białkach oraz specyficznych dla mitochondrium klasach RNA. Charakterystyczną cechą mt DNA ssaków jest to, że w nie występują w nim introny.W mt DNA stwierdza się występowanie wszystkich znanych typów mutacji., przeważają jednak delecje obejmujące niekiedy duży fragment mt DNA. Np. delecje w mt DNA w komórkach mięśni są charakterystyczne dla choroby Parkinsona oraz procesu starzenia.
Liczba mutacji w mt DNA zwiększa się z wiekiem. Specyficzność tkankowa i nasilanie się objawów chorobowych wraz z wiekiem jest cechą charakterystyczną dziedziczenia mitochondrialnego. W komórce znajduje się kilkaset mitochondriów i kilka tysięcy cząsteczek DNA. Objawy kliniczne niektórych chorob mitochondrialnych ujawniają się dopiero gdy ok. 85% cząsteczek mtDNA zawiera zmutowaną sekwencję, a więc jest tylko kwestią czasu (rund replikacji DNA), kiedy taki stan zostanie osiągnięty w komórce. Warto wspomnieć, że rolę inhibitora apoptozy przypisuje się białku BCL2, które co prawda kodowane jest przez gen jądrowy, ale zlokalizowane jest w wewnętrznej błonie mitochondrialnej.
Szacuje się, że w mtDNA mutacje powstają z kilkanaście razy większą częstością niż w genomowym DNA. Przyczyną tego zjawiska może być brak systemu naprawczego oraz wolne rodniki, których obecność w mitochondrium indukuje mutacje.
Choroby spowodowane mutacjami w mtDNA:
- choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego, mięśniowego, nerek, gruczołów wydzielania wewnętrznego
- padaczka miokloniczna
- dziedziczny zanik nerwu wzrokowego typu Lebera
-zespół Pearsona
-porażenie nerwów zewnętrznych oka (zespół Kearnsa-Sayre'a)
Choroby wywołane przez priony
Choroby wywołane przez priony (ang. proteinaceous infectious particles, prion) są równocześnie dziedziczne jak i zakaźne. Charakteryzują się zmianami w obrębie centralnego układu nerwowego (widoczne ubytki w tkance mózgowej określane często jako encefalopatie gąbczaste. Przyczyną chorób jest wadliwa budowa glikoprotein wchodzących w skład błony komórkowej komórki nerwowej, tzw. białku prionowym. Ponieważ w materiale zakaźnym nie znaleziono kwasów nukleinowych sugerowano, że priony mogą być czynnikiem infekcyjnym podobnym do wirusów.
Obecnie wiadomo, że dziedziczne postacie tych chorób stanowią około 10-15% wszystkich zachorowań. Spowodowane są mutacjami w genie PRNP, zlokalizowanym w chromosomie 20. Gen ten koduje białko o wysoce konserwatywnej strukturze, składające się z około 250 aminokwasów, o nie wyjaśnionej dokładnie strukturze. Sugeruje się udział tego białka w stabilizacji komórek nerwowych i regulacji snu i czuwania. Przejście białka w prion spowodowane jest głównie zmianą jego konformacji, co niekoniecznie musi być wynikiem mutacji. Z chwilą gdy choć jedna cząsteczka białka kodowanego przez gen PRNP zostanie przekształcona w prion wszystkie inne białka powstałe w wyniku ekspresji genu PRNP również zamieniają się w białka prionowe (tzw. efekt domina). Podobnie jak w chorobie lzheimera priony odkładane są w tkance mózgowej w postaci płytek, dokładny mechanizm za pomocą którego uszkadzają one mózg nie został jednak dokładnie poznany.
Dotychczas opisano cztery choroby prionowe człowieka:
Kuru (znaleziona jedynie w Nowej Gwinei; kojarzona jest z rytualnym
kanibalizmem w plemieniu Fore)
chorobę Creutzfelda-Jakoba (CJD)(częstość 1 na milion; większa częstość obserwuje się jedynie wśród żydów libijskich; we Francji opisano znany przypadek nie umyślnego zakażenia ta choroba dzieci leczonych hormonem wzrostu otrzymywanym z przysadek mózgowych osób zmarłych na CJD)
zespół Gerstmana-Staussiera (zidentyfikowano go tylko w kilkudziesięciu rodzinach na świecie)
śmiertelna rodzinna bezsenność (zidentyfikowano ją tylko w kilku rodzinach na świecie)
Wszystkie dziedziczne choroby prionowe są dominujące i nieuleczalne.
Choroby prionowe u zwierząt:
scrapie u owiec i kóz, przekazywana również na krowy (opisana już w roku 1732)
Zakażenia międzygatunkowe są tym łatwiejsze, im większe jest podobieństwo
w sekwencji aminokwasów białka prionowego.
Polimorfizm
Polimorfizm chromomosomów określany jest jako występowanie wykluczających się wzajemnie form jednego lub kilku chromosomów.
Polimorfizm genowy zaś określany jest jako jednoczesne występowanie
w populacji różnych form allelicznych danego genotypu.
Polimorfizm sekwencji nukleotydów w DNA rozpoznawanych przez enzymy restrykcyne nazywany jest zmiennością (polimorfizmem) długości fragmentów restrykcyjnych (ang. restriction fragment lenght polymorphysm, RFLP). naliza RFLP umożliwia identyfikację wszelkiego typu zmian w DN - mutacji punktowych, sekwencji powtórzonych, dużych rearanżacji w obrębie genu.
Poszczególne allele danego genu mogą różnić się:
pojedynczym podstawieniem (podstawieniem jednego nukleotydu przez inny) w sekwencji nukleotydowej lub
liczbą powtórzeń określonego motywu w sekwencji minisatelitarnych
(tzw. VNTR; ang. variable number of tandem repeats) i mikrosatelitarnych
(tzw. SSLP lub STRP; ang. single sequence lenght polymorphysm lub short
tandem repeat polymorphism).
Wysoka zmienność liczby powtarzających się motywów powoduje, ze mini- i makro- satelity są wspaniałymi markerami genetycznymi, wykorzystywanymi w analizie sposobu dziedziczenia się genów.
Kryterium odróżniające zmianą polimorficzną od mutacji to częstość jej występowania w populacji (częstość występowania określonej zmiany sekwencji nukleotydów):
- poniżej 10% - mutacja
- częściej niż 10% - polimorfizm.