FARMAKOLOGIA 09. 04. 2008

Leki przeciwgrzybiczne i przeciwwirusowe

Grzyby mogą dotykać podczas:

• Supresji odporności

• Napromieniowania

• U biorców przeszczepów

• Jawne lub niejawne zespoły HIV

• Po antybiotykoterapii (szerokospektralnej)

1. czas - 3,5 miesiąca

2. średnie leczenie trądziku to 1-7 miesięcy

3. cefalosporyny II

4. tetracykliny

5. sulfonamidy

Gruźlica kostno-stawowa - przeciwprątkowa terapia 24 miesięczna

KASPOFUNGINA: grupy echinocandyny

- ciekawa budowa; lipopeptyd (rzadko)

- hamowanie syntezy tzw. β1,3 D-glukanu(składnik selektywny ściany grzybów pleśniowych i drożdżaków): Candida, Aspergillus

- Ważne: cacdida - grzybobójczo (↑ β glukanu), Aspergillus - grzybostatycznie

- lek nie wpływa na układ cytochromów wątroby

- nie daje interakcji

- metabolizowana w wątrobie

CHKD - granica GFR=30ml

↑ - przewlekła niewydolność nerek

↓ - przewlekła choroba nerek

Wskazania:

- Kandydoza u dorosłych

- Aspergiloza ale tylko te przypadki które są oporne na amfoteryczne B i itrakonazol

- Kliniczne wskazania: znaczna neutropenia + ciężki stan kliniczny (stan zagrożenia)

Działania niepożądane:

- w miejscu wkłucia - zapalenie zakrzepowe żył

- uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy

- tachykardia

- duszność

- ból głowy

- ból żołądka + biegunka

- może wpływać na obraz krwi: eozynofilia, spadek Hb i Ht, małopłytkowość

- spadek funkcji produkcyjnej wątroby - białka całkowitego

- hipokaliemia (dlatego dokładamy przetwory z potasem - pomidory, banany, soki warzywne)

Dawkowanie:

- BRAK preparatu doustnego - podaje się parenteralnie

- 70mg w 1 dobie - dawka wysycająca, 50mg później

- czas - 7-14 dni

- niewydolność wątroby: dawka ↓ ⅓ - ½

- Ag Hbs antyHCV - to nie oznacza niewydolności wątroby, mimo obecności wirusów

- preparat - Candidas - proszek + roztwór do wstrzyknięcia, echinocanin, micafungin, amidulafungina

Grupa Azoli

VORIKONAZOL (Vfemol)

Wszystkie azole hamują syntezę związków sterolowych ściany grzyba.

Sterole: składniki wszystkich przegródek (błon): ERGOSTEROL

• i na to głównie działa

Hamowanie demetylacji 14-α-steroli

• jest to celowane uderzenie - b. struktury

Działanie:

- Aspergillus

- Candida spp. W tym C. Krusei

- Scetosporium

- Fusarium

Niestety w bardzo silny sposób blokuje izoenzymy CytP450: CYP3A4, CYP2C9

Podawany i zarezerwowany dla grzybic układowych: p. pokarmowy, j. ustna, płuca, drogi rodne

Działania niepożądane:

- zaburzenia widzenia - ostrość i akomodacja

- chory nie powinien prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn, urządzeń

- może dojść do przejściowego ↑ T

- zmiany skórne - wybroczyny, krostki

- mogą powstawać obrzęki podudzi

- cechuje się biodostępnością w 100%, niezależnie od drogi podania

i.v. 6mg/kg m.c. - 1 doba

2-4mg/kg m.c. - dawka podtrzymująca

p.o. 400mg - 1 doba

200mg - poźniej

Terapia trwa tyle co grzybica.

POZAKOMAZOL

- też działa na sterole

- inhibitor 14-α demetylazy lanosteroli

Wskazania:

- grzybice układowe

- zakażenia grzybicze u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

- chromoblastomykoza, coccybiomykoza

- j. ustna, gardło, zależy od stanu klinicznego pacjenta

Działania niepożądane:

- parastezje

- świąd

- bóle stawowe, ból głowy

- nudności, wymioty, biegunka

- suchość bł. Śluzowej jamy ustnej

- jadłowstręt

- zaburzenia miesiączkowania, łysienie, zaburzenia elektrolitowe

- zmęczenie, drgawki

Dawka:

p.o. 400mg/24h

preparat: Noxafil

Leki przeciwgrzybicze

Klasyka:

AMFOTERYCYNA B (Fungizon)

- Mimo postępu jest to lek z wyboru we wszystkich grzybicach układowych, głębokich

- Histoplazma

- Mukormikoza

- Aspergiloza

- kryptokokowe zap. Opon mózgowo-rdzeniowych oraz drożdżakowi

- grzybicze zapalenie wsierdzia, płuc, otrzewnej

- w terapii skojarzonej w drożdżycy klasycznej:

• candida - amfoteryczna B + nifambicyna, VZV anestezyna zewnętrznie + p.o. acyklowir + amfoteryczna

• w kryptokokozie: flutykocyna + amfoteryczna

Działania niepożądane:

- TOKSYCZNA

- uszkodzenie nerek - utrata możliwości zagęszczania moczu

- bóle głowy

- zap. Zakrzepowe żył w miejscu iniekcji (można zapobiegać podając lek powoli lub z dodatkiem heparyny 500/1000 j/l)

- hipokaliemia

- hipomagnezemia

- niedokrwistość normochromiczna, leukopenia, trombocytopenia

- gorączka, dreszcze, sztywność mięśni - występują bezpośrednio po podaniu leku

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na amfoteryczne

• ciężka niewydolność wątroby

• niewydolność nerek

• 1 doba: stos. ↓ dawka próbna

Kontrola morfologii

Bezwzględne wskazanie a pacjent z POChP:

• wcześniej wlew hydrokortyzolu, leki przeciw histaminowe lub jednoczesne podanie antagonistów leukotrienów

Drogi: p.o., i.v., pod pajęczynówke (intratekalnie)

NATAMYCYNA (Pimafucin, Pimafucort)

- działa zewnętrznie na drożdżyce błon śluzowych (j. ustna, spojówki, pochwa, odbyt), wspomagająco w zakażeniu rzęsistkiem pochwowym

- Skutki uboczne- rzadko- możliwe miejscowe podrażnienie

NYSTATYNA

- w kandydozie na śluzówki, j. ustnej, gardła, p. pokarmowego

- profilaktyka w czasie antybiotykoterapii

- Histoplasma, Blastomyces, Trichopyton

- wykorzystywana na OIOM, hospicjum, leczących dłużej HAART

- w postaci drażetek, preparatów dopochwowych

Pochodne IMIDAZOLU syntetyczne pochodne

• Clotrimazol (na skóre, śluzówki, żel, krem, maść, aerozol, zasypka))

• Ketokonazol (szampon, krem, tabletki) - może powodować gynecomastie

• Mikonazol (Daktarin)

• Flukonazol (Diflukan) - p.o., i.v. układowe rozsiane zakażenia candida, kandydoza przełyku u chorych z AIDS, profilaktyka zakażeń grzybiczych u ludzi z neutropenią np. po przeszczepie szpiku, działania niepożądane - wysypki, zaburzenia gastryczne, zespół Stevens - Johnsona, przejściowy wzrost transaminaz i fosfatazy zasadowej.

Azole - są niezwykle silnymi inh. Enzymów cytochromów wątrobowych, wpływ na metabolizm leków, liczne interakcje.

Itrakonazol (Orungal) - aspergiloza

GRYZEOFLUWINA

- na zakażenia powierzchowne skory i paznokci ale podaje się „od środka”

- do skóry właściwej - do warstwy ziarnistej i tam hamuje wzrost grzyba

- efekt Carlinga - efekt skracania nitek grzybni

- przyjmować w czasie posiłku, najlepiej tłuszczowego, najlepiej się wchłania - jeden z nielicznych nie podawanych na czczo

Streptomycyna: nasilenie oto i nefrotoksyczności

• Diuretyki pętlowe

• NLPZ

• Aminoglikozydy

PRZECIWWIRUSOWE: na H5N1

OSELTAMIVIR (Tamiflu)

- Inhibitor neutraminidazy - wirus się dostaje do komórki, ale nie może się wydostać, replikować

- ważne: od początku objawów musi być do 6-12, by zadziałał bo gdy wirusy zaleją organizm to nie ma sensu, musi być podany wcześniej

- ma pomagać w czasie epidemii zachorowań na grype, a nie w banalnych przeziębieniach

- Coronawirusy

• Krwotoczne zapalenie płuc

• Krwotoczny enterowirus

• Wirus zachorowań Nilu

- znakomicie wchłania się po podaniu p.o., pokarm nie wpływa na wchłanianie

- wydalany w postaci - karboksylanu

Działania niepożądane:

- gastryczne, biegunki

- reaktywne powiększenie węzłow chłonnych (limfadenopatia)

- ewentualne podrażnienie słuchu, zapalenie ucha środkowego

- czy stosować na szczepionych na grype? - to jest lek na istniejącego wirusa, nieważne czy szczepiony czy nie.

ZANAMINIVIR - też inhibitor neurominidazy

ENFUWIRTYD (Enifuvirtyd)

- Inhibitor fuzji, sprzęgania wirusa HIV z glikoproteiną 41 (ma działać na komórki ludzkie) i lek działa na tą glikoproteinę sprzągającą.

- działania niepożądane: 90% wiąże białka osocza, gdy zastosowany późno gdy pacjent ma hipoproteinemię to nie będzie równowagi między frakcją wolną a sprzężoną z białkami.

AKCYLOWIR

- lek z wyboru na opryszczkę

- bez fosforyzacji w organizmie nie będzie działał!

- miejscowo, i.v., p.o. - zależy od zaawansowania choroby

- zakażenia bakteryjne nosogardzieli usprawniają opryszczkę

Najnowsze pochodne:

GANCYKLOWIR

- jeden z leków z wyboru w leczeniu CMV (zwykle dotyczy ludzi z upośledzoną odpornością)

- ELISA: IgM w ostrym, IgG w przewlekłym - 27% przeszło zakażenie, głównie bezklinicznie gdy ma dobrą odpowiedź

- CMV prowadzi do masywnego zapalenia wątroby i marskości (SZYBKO!), prowadzi do szybkiej utratu wzroku

FOSKARNET (Foscavir)

- Programy dla biorców przeszczepów szpiku, nerek

- profilaktyka CMV - podawać 1 tydzień przed zabiegiem

RYBAWIRYNA

- stosowany w zakażeniach układu oddechowego

- w postaci aerozolu - virosym

INTERFERON α

- w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby

- też w białaczce włochatokomórkowej

- w przebiegu mięsaka kaposiego (AIDS)

- działania niepożądane - depresja, myśli samobójcze - dlatego wycofany w niektórych krajach

Leczenie wirusa HIV klasycznie:

• Inhibitory rewestazy

1. nukleozydowe - przypominają acyklowir, w komórkach wirusa aktywowane poprzez fosforyzacje (przez kinezy wirusa) do trójfosforanów, hamują replikacje, preparaty przenikają do OUN (PMR). ZYDOWUDYNA (retrowir), LAMIWUDYNA (silniejszy, p.o.), ZALCYTABINA. Działania niepożądane - neuropatie obwodowe

2. nienukleozydowe - niestety po miesięcznej terapi wytwarza się oporność. Hamują odwrotną transkryptazę HIV-1. NEVIRAWINA - ma znaczenie bo przenika do OUN, EFEWIRENZ.

• Inhibitory protezy - nie przenikają do OUN, aktywne wobec wirusów replikującyc i niereplikujących, hamują dojrzewanie wirusa, hamują lub indukują enzymy wątrobowe P450.

• Sakwinawir - droższy

• Nelfinawir - może powodować hipercholesterolemie, nietolerancje glu

Leki stosuje się łącznie, zmieniając sekwencje.

1