NF κB

Zapalenie - grupa procesów odpowiedzialnych za rozwój nowotworu i jego disseminację, patologie ukł. krążenia na podłożu miażdżycowym, cukrzycy zwł. typu II i procesy zapalne

TIME - „The Secret Killer”

Te wszystkie procesy łączy podobny mechanizm działania:

NF κB (nuclear factor kappa B)

• struktura heterodimeru - 2 różne jednostki, jest to rodzina NF κB/Rel (p65 (RelA), Rel B, C-Rel itd.)

• posiadają charakterystyczną domenę RHD (300 AA)

• interakcja z DNA

• interakcja pomiędzy białkami

• zlokalizowany w cytozolu

• zablokowany inhibitorem

• czynnik indukujący proces zapalny powoduje fosforylację owego inhibitora, a ten traci powinowactwo do NF κB

• taki aktywny dimer wchodzi do jądra komórkowego

• tam wyszukuje odpowiedni gen i aktywuje jego transkrypcję i translację, produkt jest odpowiedni do czynnika aktywującego

• mechanizm ten jest wzmocniony przez dodatnie sprzężenie zwrotne

NF κB - induktory

• cytokiny

• TNF-α (konektyna)

• interleukina 1

• interleukina 17

• aktywatory PKC (protein kinase C)

• PAF - platelet activating factor

• estry forbolu

• oksydanty

• H₂O₂

• nadtlenazotyn (peroksynitryl)

• anionorodnik ponadtlenkowy

• ozon

• wirusy

• rhinowirusy

• wirus grypy

• wirus Eppsteina-Barr - DNAwirus, m. in. mononukleoza zakaźna, chłoniak Burkitta

• CMV

• HTLV (HIV)

• atakuje limfocyty T

• odp. za białaczki i chłoniaki T-komórkowe

• bodźce immunologiczne

• fitohemaglutynina

• antygeny

• inne

• lipopolisacharydy -> błony bakterii Gram-ujemnych

• promieniowanie UV

• promieniowanie jonizujące

„Pętla wzmacniająca” - produkty NF κB wzmacniają jego działanie aktywując dimery

NF κB - efektory

• cytokiny prozapalne

• TNF-α

• interleukiny, m. in. IL-6

• GM-CSF (granulocyte-monocyte colony stimulating factor), G-CSF, M-CSF

• MCP-1 - monocyte chemotactic protein

• enzymy prozapalne

• INOS - indukowalna syntaza NO (nie mylić z tą syntetyzowaną konstytucjonalnie)

INOS -> arginina -> synteza NO

NO w śródbłonku - wazorelaksacja, w ukł. odpornościowym -> synteza reaktywnych form tlenu -> anionorodnik ponadtlenkowy + NO -> peroksynitol, b. toksyczny

• enzymy do syntezy leukotrienów i prostaglandyn:

• cyklooksygenaza 2 (peroksykwasy -> prostaglandyny)

• lipooksygenaza 5 (synteza leukotrienów)

• fosfolipaza A2 - uwalnia nienasycone kwasy tłuszczowe z II pozycji fosfolipidu

• białka adhezyjne

• ICAM-1

• VCAM-1

• selektyna E

• receptory

• limfocytów T

• dla interleukiny 2

NP. oddziaływanie na monocyt w procesie zapalenia tkanek obwodowych

Glikokortykoidy - najsilniejsze działanie przeciwzapalne, posiadają receptor w cytozolu - nieaktywny bez hormonu, zw z „heat shock proteins” - białkami szoku termicznego; w momencie związania bialka te oddysocjowują, a dimer hormon-receptor wchodzi do jądra gdzie aktywuje ekspresję białek przeciwzapalnych. Kompleks ten może także działać bezpośrednio, pozagenowo inaktywując NF κB.b