• Podstawy onkologii . wykład 2

• Nowotwór jest chorobą materiału genetycznego. Powstaje w wyniku akumulacji stopniowo pojawiających się uszkodzeń genetycznych. Do przekształcenia komórki prawidłowej w rakową (transformacja nowotworowa) potrzeba kilku mutacji genowych. Defekty DNA pojawiają się w komórce osób genetycznie predysponowanych do rozwoju raka (predyspozycje silne lub słabe) pod wpływem czynników środowiskowych (karcynogenów).

• Nowotwory powstają w wyniku defektu różnych grup genów. Najczęściej są to mutacje aktywujące protoonkogeny, mutacje unieczynniające geny supresorowe, zaburzenia reperacji DNA i genetycznie zdeterminowane odrębności metabolizmu karcynogenów. Najważniejszą rolę w procesie transformacji nowotworowej odgrywają protoonkogeny i geny supresorowe.

• W warunkach prawidłowych geny te są odpowiedzialne za wzrost , różnicowanie, podział, starzenie i obumieranie komórek. W komórce nowotworowej zostają zaburzone wszystkie powyższe funkcje życiowe.

• Protoonkogeny. Występują w każdej prawidłowej komórce organizmu. Są niezbędne do życia. Odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek. Kontrolują przejście sygnałów z błony komórkowej do jądra. Dotychczas poznano 200 protoonkogenów.

• Protoonkogeny zmienione przez mutację nazywa się onkogenami.

• Nieprawidłowości w genach powstają na skutek mutacji punktowych, amplifikacji lub translokacji. Komórka jest nadmiernie pobudzana do proliferacji. Mutacje w genach mają charakter dominujący. W większości przypadków nie są dziedziczone, gdyż defekty tych genów mają charakter letalny, doprowadzają do śmierci w okresie zarodkowym.

• Geny supresorowe (antyonkogeny), geny supresorowe transformacji nowotworowej. W komórkach prawidłowych są strażnikami genomu. Poznano 20 genów supresorowych. Ich przykładem jest gen p53, który kontroluje DNA w cyklu komórkowym. Jeżeli DNA jest uszkodzony, białko kodowane przez gen p53 hamuje jego replikację, czuwa nad reperacją uszkodzonego DNA.

• Jeżeli defekt jest naprawiony, białko p53 umożliwia przejście do następnych faz cyklu komórkowego, a gdy uszkodzenie jest nienaprawialne - eliminuje komórkę przez programowanie apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki. Mutacje w genach supresorowych mają charakter recesywny. Odpowiadają za rozwój 5-10% nowotworów przekazywanych dziedzicznie.

• Defekty w genach supresorowych wywołują raka sutka (gen p53, BRCA1, BRCA2, PTEN), jajnika (gen BRCA1, BRCA2), jelita grubego (gen APC), siatkówczaka (gen Rb), tarczycy, gruczołów przytarczycznych, nadnerczy (gen RET).

• Produkty białkowe genów mutatorowych. W warunkach prawidłowych uczestniczą w wykrywaniu uszkodzeń DNA i ich naprawie, przez co zapewniają odtworzenie jego prawidłowej kopii po działach komórki. Skutkiem mutacji w genach mutatorowych jest niepolipowaty rak jelita grubego (gen MLH1, MSH2, PMS1, PMS2) oraz wiele nowotworów sporadycznych o różnych umiejscowieniach.

• Karcynogen. Jest to czynnik środowiska, który powoduje uszkodzenie materiału genetycznego prawidłowej komórki i w następstwie indukuje serię dalszych zaburzeń genetycznych. Karcynogeny mogą pochodzić ze środowiska zewnętrznego lub być substancjami wewnątrzustrojowymi. Dzieli się je na 3 typy: fizyczne, chemiczne i biologiczne.

• Karcynogeneza (transformacja nowotworowa, nowotworzenie). To proces przekształcania komórki prawidłowej w nowotworową.

• Inicjacja. To połączenie karcynogenu z materiałem genetycznym komórki prawidłowej

• Promocja. To proces namnażania się zmutowanych komórek pod wpływem czynników promocyjnych fizycznych i chemicznych, w tym hormonów. Jest procesem wieloetapowym. Możliwe jest zatrzymanie na którymś z etapów promocji. Morfologicznie komórki nabywają cech zmiany przedrakowej.

• Konwersja. To etap dalszych, nieodwracalnych zmian, które ostatecznie prowadzą do powstania komórek nowotworowych. Morfologicznie jest to etap przemiany typu zmiana przedrakowa - rak. Następuje rozrost komórek nowotworowych do liczby ok. 1000000 tj. objętości 1cm³. Jest to faza bezobjawowa nowotworu.

• Progresja. Jest to dalszy rozwój nowotworu ze zmianami w genach, których białka są odpowiedzialne za adhezję komórek, wydzielanie enzymów hydrolizujących błonę podstawną i substancję międzykomórkową, tworzenie nowych naczyń krwionośnych i ułatwienie przerzutowania komórek nowotworowych. Na tym etapie dochodzi do intensywnego dzielenia komórek i do inwazji miejscowej oraz tworzenia przerzutów odległych. To etap przejścia z fazy przedklinicznej w kliniczną.

• Faza przedkliniczna stanowi 75% czasu trwania nowotworu i trwa u ludzi 15-20 lat. Do czasu wykrycia w fazie przedklinicznej (objętość 1cm³) potrzeba ok. 30 podwojeń objętości guza. Faza kliniczna stanowi 25% czasu życia nowotworu. W tej fazie wystarczy tylko kilka podwojeń objętości raka, aby doprowadzić do śmierci gospodarza.

• Wyróżnia się 2 rodzaje predyspozycji genetycznych:

a. silne, związane z mutacjami w genach supresorowych i genach kodujących elementy systemu naprawy uszkodzonego DNA (nowotwory silnie dziedzicznie uwarunkowane)

b. słabe, związane z polimorfizmem genów.

• Silne predyspozycje. 5-10% nowotworów jest uwarunkowanych przez silne predyspozycje genetyczne, tj. wrodzone defekty genów dziedziczone od matki lub ojca. Może dotyczyć: genu BRCA1, BRCA2 (predyspozycja do rozwoju raka piersi i jajnika), genu p53 (rak piersi, białaczki, mięsaki, guzy mózgu), genu APC ( rodzinny rak jelita grubego na podłożu polipowatości rodzinnej)i innych.

• Słabe predyspozycje. Polimorfizmem genowym nazywa się występowanie w populacji kilku wariantów (alleli) tego samego genu. Słabe predyspozycje do rozwoju nowotworów obserwuje się u dużego odsetka chorych. Ich podłożem jest dziedziczny polimorfizm enzymatyczny genów odpowiedzialnych za usuwanie czynników rakotwórczych z organizmu.

• Przykładem słabych predyspozycji są zależności pomiędzy karcynogenami zawartymi w dymie papierosowym a zachorowaniem na raka płuca. U osób dziedziczących allel C genu P4501A1 (10% populacji), którego białko bierze udział w przemianach benzopirenu, ryzyko zachorowania na raka płuca jest 7 - krotnie większe niż przy dziedziczeniu innego allelu tego genu.

• Profilaktyka pierwotna nowotworów oznacza działania w celu zapobiegania powstaniu nowotworów, a profilaktyka wtórna to:

a. badanie przesiewowe,

b. wczesne wykrywanie nowotworów.

• Masowe badania przesiewowe (ang. screening) to przedsięwzięcia w skali regionalnej lub ogólnokrajowej zmierzające do wykrycia raka w stadium bezobjawowym.

• Decyzja o ich wdrożeniu zależy od:

a. zapadalności, chorobowości i śmiertelności,

b. możliwości skutecznego leczenia wczesnej fazy,

c. typu i dostępności testu,

d. kosztów przedsięwzięcia.

• Do korzyści zalicza się:

a. zmniejszenie śmiertelności,

b. wydłużenie życia przez wczesne wykrycie,

c. możliwość zastosowania mniej agrysywnego leczenia

d. lepszą jakość życia,

e. mniejsze koszty leczenia.

• Rak szyjki macicy to idealny nowotwór do badania przesiewowego. W ramach skriningu,tj. wieloletniej akcji zaplanowanej przez daną instytucję przeprowadza się badania cytologiczne u kobiet w wieku 30-60 lat co 3 lata. Kobiety z grupy dużego ryzyka powinny wykonywać badanie co rok.

• Rak piersi to najczęstszy nowotwór u kobiet. Jest możliwy do wykrycia podczas:

a. samodzielnego badania,

b. w badaniu palpacyjnym wykonanym przez lekarza,

c. w badaniu mammograficznym!!!

• Mammografia wykonywana co rok zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka piersi o 15-30%.

• a. 20-40 lat - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co 1-2 lata,

• b. 40-49 lat - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co rok + mammografia co 1-2 lata,

• c. po 50 rż - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co rok + mm co rok.

• Uwaga

• Kobiety z grupy dużego ryzyka z rodzinnym lub dziedzicznie uwarunkowanym rakiem piersi w wywiadzie, nosicielki mutacji w genach BRCA1, BRCA2 zaczynają badania przesiewowe wcześniej i wykonują je w krótszych odstępach czasu zgodnie z zaleceniami poradni genetycznych.

• Rak jelita grubego to częsty nowotwór, zachorowalność i śmiertelność z jego powodu zwiększają się w ciągu ostatnich lat. Jest możliwy do wykrycia:

a. kolonoskopią

b. sigmoidoskopią (zasięg 60cm) - 50%

c. badaniem klinicznym przez odbyt - 30%

d. testem na krew utajoną.

• Rak gruczołu krokowego jest częstym nowotworem. Możliwy do wykrycia:

a. badaniem klinicznym przez odbyt,

b. testem PSA

USG transrektalne z biopsją.