Genetyka

DZIEDZICZENIE MENDLOWSKIE

Wybrane cechy prawidłowego fenotypu człowieka:

Cecha : barwa włosów, dominująca: czarne, recesywna: blond, rude

Cecha: barwa oczu, dominująca: czarne, szare, brunatne, recesywna: niebieskie

Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego u ludzi:

• cecha (choroba) jest przekazywana z pokolenia na pokolenie „pionowo”. Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku np. choroba Huntingtona.

• Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji

Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:

• stopnia penetracji patologicznej genu (pełna penetracja - 100% lub 1, niepełna penetracja poniżej 100% lub poniżej 1)

• zmiennej ekspresji genu

Jeżeli badana cecha u osobników o tym samym genotypie wykształca się z różnym nasileniem w fenotypie to mówi się że wykonuje on zmienną ekspresje.

Jeżeli wśród osobników tym samym genotypie tylko część wykazuje cechę wywołaną posiadanym genem = niepełna penetracja

1. Choroby dziedziczne autosomalnie dominująco

1. Achondroplazja (karłowatość)

• mała zmienność ekspresji, pełna penetracja

• częstość występowania 1: 15000 i 1: 77000

• gen- locus 4p16.3

• gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów, mutacja w nukleotydzie 1138genu FGFR3, tranzycja G na A lub transwersja G na C

• Objawy:

• niski wzrost,

• mikromelia

• szpotawe kolana

• nadmierna lordoza lędźwiowa

• duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa

• Konsekwencja pojedynczej zmiany aminokwasu w pozycji 380 łańcucha polipeptydowego jest defekt receptora, który prowadzi do choroby

2. Zespół Marfana (arachnodaktylia)

• częstość występowania 1: 10000

• gen FBN1 (gen fibryliny) locus 15q21.1

• wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

• fibrylina- białko o masie 350kD, jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowym mikrofibryli,

• defekt tkanki mezochymalnej powoduje zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i gałkach ocznych

• Objawy

• smukła sylwetka, wysoki wzrost

• nadmiernie długie palce rąk i stóp

• „kurza” lub „lejowata” klatka piersiowa

• nadmiernie elastyczna skóra

• wady wrodzone serca, tętniaki aorty

• krótkowzroczność

3. Nirwiakowłókniekowatośc (NF, ch. Recklinhausena)

• dwie postacie choroby NF-1, NF-2,

• Gen NF1 (locus 17q11.2) -pełna penetracja, zmienna ekspresja

• Produkt genu : białko neurofibromina (obniżony poziom sprzyja rozwojowi nowotworów)

• Częstość występowania: 1:3500

• Gen FN2 (locus 22q12.2) pełna penetracja, produkt genu merlina (białko cytoszkieletu)

• Częstość występowania: 1:35000-1:40000

• Objawy

Gen NF1

• zmiany barwnikowe na skórze (cafe au lait) w dzieciństwie

• w okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych

• często niedorozwój umysłowy i padaczka

Gen NF2

• nerwiaki nerwu słuchowego

• oponiaki rdzenia

• zmętnienie soczewek

• pierwsze objawy w okresie dojrzewania

4. Siatkówczak

• nowotwór gałki ocznej

• postać sporadyczna i dziedziczna

• częstość 1:20000

• Gen Rb locus 13q14.1

• Przyczyn choroby jest mikrodelecja regionu 13q14.1 lub mutacja genu Rb zlokalizowanego w tym regionie

5. Choroba Huntingtona HD

• częstość: 4-7:100000

• pełna, zależna od penetracji

• gen HD- locus 4p16.3

• białko - huntingtina

• mutacja dynamiczna: niestabilność trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych (CAG)n, na końcu 5 genu kodującego huntingtina,

• Osoby zdrowe 10-20 powtórzeń CAG, 30-35 powtórzeń stan przedmutacyjny, Antycepcja- ostrzejszy przebieg choroby w następujących po sobie pokoleniach oraz występowanie choroby w coraz młodszym wieku

• w HD jest mocniej wyraźna, jeżeli zmutowany gen jest przekazany przez ojca

Objawy

• początek zwykle w czwartej dekadzie życia

• zmiany neuropatyczne- selektywne obumieranie komórek jądra ognistego

• zaburzenia hiperkinetyczne (przypominające taniec)

• zaburzenia mowy

Genetyka

1. ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego u ludzi

• choroby o tym typie dziedziczenia występują u rodzeństwa

• cecha ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu)

• częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych

• choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie najczęściej są w ynikiem mutacji genów strukturalnych kontrolujących syntezę białek energetycznych

Choroby:

1. Fenyloketonuria

• częstość 1:10000

• locus genu 12q24.1

• brak hydroksydazy fenyloalaninowej

• wykrywanie: test Guthriego, test z FeCl3

Objawy:

• jasne włosy i jasna karnacja

• uporczywe wymioty

• „mysi” zapach moczu

• wzrost napięcia mięśniowego

• kiwanie tułowia

• upośledzenie umysłowe

Dieta pozbawiona fenyloalaniny zbliża rozwój intelektualny do normalnego

2.Albinizm (bielactwo uogólnione)

• częstość 1:10000

• blok metaboliczny przemiany tyrozyny

• mutacja genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej i oksydazy ketocholanowej

• zachowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulkach włosowatych, tęczówce i siatkówce

Objawy:

• skóra różowoczerwona

• włosy białe

• tęczówki niebieskie lub różowe

• światłowstręt

3. Alkaptonuria

• częstość 1:200000

• brak 1,2-dioksygenazy homogeztyzynianowej

Objawy:

• ochronoza: ciemnienie chrząstek, ścięgien i więzadeł

• zmiany zapalne i zwyrodnienia stawów

• ciemnienie moczu

4. mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki CF)

• częstość

Europa: 1:2500

• gen CFTR

• locus 7q31-q32

• zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji w genie CFTR

• charakterystyczny objaw: słony pot, podwyższone Na+ i Cl-, w pocie

Objawy:

• słony pot

• niedrożność smółkowa, powiększenie brzucha

• nawracające infekcje dróg oddechowych, zmiany oskrzelowo-płucne

• zaburzenia procesów trawienia

• dysfunkcja gruczołów wydzielniczych

• wrodzony brak nasieniowodów

5. niedokrwistość sierpowata

• gen HBB locus 11p15.15 koduje beta-globine

• hemoglobina S (Hbs)

• mutacja punktowa w genie HBB zamiana tripletu GAG na GUG

• hemozygota Hbs/Hba zwiększa odporność na zarażenie zarodźcem malarii

• hemozygoty HBS/Hbs ciężka postać niedokrwistości

Objawy:

• sierpowaty kształt erytrocytów

• krwinki łatwiej ulegają hemolizie

• podwyższona lepkość krwi, skłonność do tworzenia zakrzepów

• niewydolność krążenia

Ogólne cechy dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X -

• dominujący tor dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X należy do rzadkości i można go podejrzewać gdy:

• chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki

• chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50% swego potomstwa, niezależnie od płci

• chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom

• w potomstwie chorej kobiety (heterozygoty) i zdrowego mężczyzny 50 % synów i 50% córek będzie chore

1. wrodzona hipoplazja skóry

• 1:50000

• locus genu Xq27-q28

• chorują głównie dziewczęta

• dla płodów męskich zespół letalny

Objawy:

• dla męskich płodów - zespół letalny

• po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy rumieńców z pęcherzami

• maturalny tatuaż skóry

• zez

• wady układu kostnego i serca

• u 50% niedorozwój umysłowy, porażenia, napady drgawek

2. zespół Retta

• Europa: 1:1500

• USA 1:20000

• locus genu: Xp21.3

Objawy:

• dla płci męskiej zespół letalny

• zaburzenia psychoruchowe- między 6-18 m.ż

• głębokie upośledzenie umysłowe

• zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)

• liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym

3. zespół łamliwego chromosomu X - zespół Martina-bella

• częstość mężczyźni 1:1250, kobiety 1:2000

• uszkodzenie funkcji genu FMR1

• locus genu Xq27.3

• niestabilne sekwencje (CGG)n

• osoby zdrowe 6-52 powtórzeń CGG, nosiciele bezobjawowo 52-200, osoby chore 230-1500 (pełna mutacja)

• kobiety z pełną mutacją: dochodzi do upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim lub umiarkowanym

• mężczyźni w stopniu ciężkim

Objawy:

• u noworodków: niemowląt płci męskiej

• niska waga urodzeniowa

• mały obwód głowy

• zwiększona objętość jąder

• duże małżowiny uszne

• hipotonia mięśniowa

u dzieci

• autyzm, zaburzenia mowy

• opóźnienia rozwoju

u dorosłych mężczyzn:

• deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie)

• powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenia kręgosłupa, padaczka, encefalopatia,

objawy u kobiet:

• u 1/3 kobiet z pełną mutacją:

• - zmiany w obrębie twarzoczaszki

• upośledzenie umysłowe

• spowolnienie ruchowe

• trudność wymowy

• problem z koncentracją

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X

• częściej u mężczyzn

• kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym dla zmutowanej pary alleli

• chory mężczyzna nie przekazuje choroby synom, a córki są nosicielkami

1. Dystrofia Duchenne'a

• u chłopców 1:3500

• locus genu Xp21.2

• blok dystrofiny w mięśniach , zgon w drugiej dekadzie życia

• dystrofina- białko strukturalne zlokalizowanie po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej

Objawy:

• symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej

• „kaczy chód”

• przerost łydek

• zwiększona aktywność w surowicy krwi kinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej