WYKŁAD III

Dr n. med. Małgorzata Grzegorzewska

Dopełniacz:

• Jest uzupełnieniem roli przeciwciał;

• Sam nie rozpoznaje precyzyjnie antygenów.

MAC

Na drodze dopełniacza eliminowane są bakterie gram -, pierwotniaki, niektóre wirusy i mikoplazmy.

Droga dopełniacza:

• Klasyczna - element dopełniacza wiąże się z kompleksem antygen - przeciwciało

• Alternatywna - aktywacja jest bez udziału przeciwciał; aktywatorami są bakterie gram+ i gram-, wirusy, grzyby, pierwotniaki, robaki pasożytnicze, niektóre komórki nowotworowe.

Droga alternatywna dopełniacza ma znaczenie w szybkiej odpowiedzi przeciw inwazji mikroorganizmów, zanim rozwinie się precyzyjna i skuteczna, lecz powolniejsza swoista odpowiedź immunologiczna.

Czynnik B w obecności jonów Mg++ wiąże się z formą C3i.

Czynnik D (występuje w formie aktywnej) rozkłada czynnik B na Ba i Bb.

Powstały C3iBb jest rozpuszczalnym kompleksem konwertazy C3.

Konwertaza ta rozkłada C3 na C3a i C3b, powstaje C3bBb, która jest ostateczną, wbudowaną w błonę komórkową konwertazą, rozkładając kolejne C3.

Kompleks C3bBb przyłącza kolejne C3b i powstaje C3bBb3b - jest to konwertaza C5.

Po rozłożeniu C5 na C5a i C5b droga alternatywna przebiega identycznie, jak klasyczna.

Droga alternatywna dopełniacza aktywowana jest spontanicznie, dlatego też dla ochrony komórek własnych gospodarza, czynnik H łączy się z C3b uwrażliwiając go na inaktywację przez czynnik I.

Analogie pomiędzy drogą klasyczną dopełniacza a alternatywną.

Rola C3 w przetwarzaniu kompleksów immunologicznych:

• C3 redukuje zdolności przeciwciał do wiązania antygenu, ograniczając tworzenie dużych siatek;

• Kompleksy zawierające C3 są efektywniej usuwane przez fagocyty.

Receptory dla składowych dopełniacza:

• CR1 (CD35) - komórki B, neutrofile, monocyty, makrofagi, erytrocyty, grudkowe komórki dendrytyczne, kłębuszkowe komórki nabłonkowe - ułatwiają transport dzięki erytrocytom;

• CR2 - komórki B, grudkowe komórki dendrytyczne, nabłonkowe komórki szyjki i nosogardzieli;

• CR3 - monocyty, makrofagi, neutrofile NK, grudkowe komórki dendrytyczne - przewaga w fagocytozie ;

• CR4 - neutrofile, monocyty, makrofagi tkankowe - ułatwia przyleganie neutrofili i monocytów do śródbłonka.

Główny układ zgodności tkankowej (MHC) - zespół białek odpowiedzialnych za prezentację antygenów limfocytom T.

Klasy MHC:

• MHC klasy I - znajdują się na wszystkich jądrzastych komórkach organizmu i uczestniczą w obronie przed patogenami wewnątrzkomórkowymi; jeśli komórka zaprezentuje obcy antygen limfocyty Tc zabijają ją.

• MHC klasy II - występują na komórkach prezentujących antygen; jeśli komórka zaprezentuje obcy antygen dojdzie do aktywacji limfocyta Th.

Objawy miejscowe zapalenia:

• Zaczerwienienie - zwiększony przepływ krwi;

• Obrzmienie - wyciek białek i komórek z naczyń krwionośnych do tkanki;

• Ból - pobudzenie receptorów bólowych przez mediatory reakcji zapalnej i ucisk przez migrujące komórki układu odpornościowego;

• Ocieplenie - wynik zwiększonego przepływu krwi.

Zapalenie:

• Wzmożony dopływ krwi - dostęp leukocytów i cząsteczek krążących w osoczu do miejsca zakażenia;

• Zwiększenie przepuszczalności naczyń - wysięk białek surowicy (przeciwciał, dopełniacza);

• Nasilona migracja leukocytów - przez śródbłonek ku miejscu zapalenia.

Adhezja leukocytów do śródbłonka:

• Leukocyty magazynują cząsteczki adhezji, które w razie konieczności transportowane są na powierzchnię błony.

Receptory umożliwiające adhezję leukocytów:

1. selektyny (na śródbłonku/leukocytach), ligand - węglowodany; selektyna P, selektyna E;

2. ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 - cząsteczki adhezyjne; receptory na śródbłonku;

3. integryny - usytuowane na: limfocytach T, trombocytach, monocytach, makrofagach, granulocytach.

Typy odpowiedzi immunologicznych:

• odpowiedź typu komórkowego - fagocytoza/cytotoksyczność (T CD8); niezależna od przeciwciał; limfocyty Th1 (CD4);

• odpowiedź typu humoralnego - zależna od przeciwciał; limfocyty Th2 (CD4).

Efekty aktywacji szlaku komórkowego (Th1) lub humoralnego (Th2).

Odpowiedź typu komórkowego - niezależna od limfocytów T, fagocytoza.

Odpowiedzi typu komórkowego - zależne od limfocytów T:

• cytotoksyczność - obrona przeciw komórkom zainfekowanym wirusami:

• T CD8 - antygen ↔ MHC I

• T CD4 - antygen ↔ MHC II

• NK (CD16 - receptor dla Fc) - rozpoznaje kompleks antygen - przeciwciało

Prezentacja antygenu

Molekuły, zarówno własne, jak i obce (pochodzące ze strawionych patogenów) są prezentowane w kontekście MHC I w taki sam sposób.

Cytotoksyczność:

1. interakcje komórka - komórka → apoptoza

2. poprzez wydzielanie cytokin → śmierć komórki (na drodze apoptozy lub nekrozy)

3. poprzez wydzielanie ziarnistości (enzymy: perforyny, granzymy) → uszkodzenie komórki

Odpowiedzi typu humoralnego:

Prezentacja antygenu w kompleksie z MHC II limfocytom Th2 przez:

• fagocyty jednojądrzaste

• limfocyty B

• komórki dendrytyczne

Interakcja pomiędzy limfocytem B i Th:

• aktywacja limfocyta B prowadzi do uruchomienia jego cyklu komórkowego (komórki pamięci, przeciwciała);

• niedostateczna interakcja (brak sygnału) - anergia (inaktywacja).

Wirusy:

• wewnątrzkomórkowe pasożyty, wykorzystujące komórkę gospodarza do uruchomienia syntezy własnych białek i metabolizmu cukrów;

• posiadają RNA lub DNA kodujące do 200 genów;

• najprostsze formy to:

1. wiriony (zakażają rośliny);

2. priony (białka zakaźne) - wywołują BSE (encefalopatia gąbczasta bydła), chorobę Creutzfelda-Jacoba)

Wnikanie i namnażanie wirusa w komórce gospodarza:

• wirus zakażający - poprzez pączkowanie tworząc otoczkę lub przez cytolizę ortoczki

• przytwierdzenie

• penetracja

• pozbycie się otoczki

• replikacja - synteza wirusowego mRNA

• grupowanie - tworzą się kapsydy wokół kwasu nukleinowego

• uwalnianie

Receptory na komórkach gospodarza, dzięki którym wirus wnika do wewnątrz:

• Wirus ludzkiego niedoboru odpornośći (HIV) - receptor CD4 - zakażona komórka TH

• Wirus Epsteina-Barr - CR2 - limfocyt B

Rodzaje zakażeń wirusowych:

• Ostre → eliminacja wirusa → wyzdrowienie (wirus grypy)

• Ostre → latencja (po reaktywacji uwalniane są nowe wirusy) (wirus ospy wietrznej, półpaśca, opryszczki)

• Ostre → uwalnianie ciągłe (wirus Epsteina-Barr → mononukleoza, rak; wirus zapalenia wątroby typu B)

• Utajone → powolna infekcja (choroba Creutzfelda-Jacoba → zakażenie układu nerwowego)

Odporność przeciwwirusowa:

• Integralność powierzchni ciała - I bariera;

• Uruchomienie nieswoistych mechanizmów obrony

→ INF α / β - chroni sąsiednie komórki → kinaza blokująca translację białek oraz syntetaza aktywująca endonukleazę trawiącą wirusowe RNA

→ INFγ - zwiększa ekspresję MHC I i MHC II aktywuje makrofagi i NK;

→ Komórki NK - obrona przeciw wirusom Herpes;

→ Makrofagi

• Udział limfocytów B:

→ przeciwciała:

• wolny wirus - przeciwciało → blokowanie wiązania z komórką; blokowanie wniknięcia do komórki; blokowanie odpłaszczania wirusa; przeciwciało + dopełniacz → uszkodzenie otoczki wirusa; blokada receptora wirusa;

• komórki zakażone wirusem - przeciwciało + dopełniacz → liza zakażonej komórki; osponizacja opłaszczonego wirusa lub zakażonej komórki przed fagocytozą;

przeciwciało związane z zakażoną komórką → cytotoksyczność zależna od przeciwciał prze komórki NK, makrofagi i neutrofile.

• Udział limfocytów T:

→ T CD8+ (zabijają komórki prezentujące antygen w MHC I - ważny mechanizm, ponieważ wszystkie komórki gospodarza posiadają MHC I);

→ T CD4+ (antygen - MHC II)

Odpowiedź na typowe, ostre zakażenie wirusowe.

Bariera przeciwbakteryjna nie związana z rozpoznaniem antygenu:

• Skóra - kwasy tłuszczowe są toksyczne dla większości bakterii;

• Rzęski na nabłonku;

• Niskie pH w żołądku i pochwie;

• Prawidłowa flora bakteryjna.

Mechanizmy odporności niezwiązane z limfocytami T i B:

• rozpoznanie poszczególnych składowych bakterii, np. lektyna → dopełniacz → C3a, C5a → histamina → zwiększone przepuszczalność naczyń / chemotaksja

Mechanizmy bakteriobójcze komórek żernych:

• reaktywne formy tlenu (rodniki tlenowe);

• reaktywne formy azotu (tlenek azotu);

• białka o właściwościach antybiotykopodobnych (defensyny w ziarnistościach neutrofilów)

Rola przeciwciał w obronie przeciwbakteryjnej (udział Iga w błonach śluzowych):

1. przeciwciała łączą się bezpośrednio z otoczką bakterii;

2. biorą udział w uszkadzaniu błony bakterii dzięki aktywności dopełniacza (hamują namnażanie bakterii);

3. pomagają komórkom żernym w rozpoznaniu patogenu (przeciwciało ↔ receptor Fc na komórce żernej).

Wpływ przeciwciał i dopełniacza na tempo usuwania bakterii z krwi:

• bakterie nieopłaszczone - odporność wrodzona

• bakterie opłaszczone Ab - myszy bez C - adherencja Ab - odporność nabyta

• bakterie opłaszczone Ab - myszy zdrowe - adherencja Ab i C3 - odporność nabyta

Interakcje pomiędzy komórkami żernymi i bakteriami.

Unikanie uszkodzenia zakażonego dopełniacza:

• Powłoka - struktury nie pozwalające na przyłączenie MAC

• Brak dostępu C3b - enzymy degradujące dopełniacz

Rodzaje zakażeń grzybiczych:

• grzybice powierzchowne (dermatofity) - zrogowaciały naskórek, włosy, paznokcie;

• grzybice tkanki podskórnej (saprofity) - wywołują owrzodzenia;

• grzybice układu oddechowego (saprofity gleby);

• kandydiazy - candida albicans - infekcje skóry i błon śluzowych.

Odporność podobna do przeciwbakteryjnej (odpowiedź typu komórkowego).

Pierwotniaki:

• OUN

• Skóra - Leiszmania spp.

• Serce - Trypanosoma cruzi

• Wątroba

• Jelito

• Krążenie - plazmodium spp.

Robaki:

• Skóra

• Mięśnie

• Płuca - larwy obleńców

• Żyła wrotna

• Jelita - tasiemce

• Pęcherz moczowy

• Naczynia limfatyczne - larwy nicieni

Pasożyty potrafią przetrwać w organizmie żywiciela wiele lat.

Mechanizmy obronne:

1. Makrofagi - eliminacja mniejszych pasożytów;

2. pomoc przeciwciał i cytokin (IFN γ) komórkom żernym;

3. Neutrofile - eliminacja małych i dużych robaków;

4. Eozynofile - eliminacja dużych robaków (degranulacja w pobliżu pasożyta);

5. Limfocyty B i Th1 oraz Th2.

---