Dziedziczny rak jelita grubego

1. Dziedziczny, polipowaty rak jelita grubego (FAP)

Epidemiologia:

• Częstość mutacji:1/10,000 i 1/15,000 urodzeń.

• Rozwój polipów: do 35 roku życia u 95% pacjentów z FAP.

• Rozwój nowotworu: 34-43 r.ż.

• Leczenie - operacyjne (u około 20% pacjentów rozwijają się guzy narządów wewnętrznych)

FAP - dziedziczenie autosomalne, dominujące

• APC - 5q21-q22
  
  
  MYH - 5p34.3-p32.1

APC:

• APC - występuje w jądrze i w błonie komórkowej

• Klasyczny model działania, jako supresora: hamowanie aktywności beta cateniny.

• Inne mechanizmy działania: organizacja cytoszkieletu i regulacja adhezji

MYH:

• MYH koduje białko naprawy DNA - glikozyklazę MYH, zaangażowaną w BER.

FAP

Inne zespoły związane z mutacją genu APC:

• Zespół Gardnera: polipowatość jelit, wyrośla kostne, guzy tkanek miękkich

• Zespół Turcota: polipowatość jelit i guzy CNS

• Łagodna postać FAP: mała liczba polipów (średnio około 30), polipy zlokalizowane proksymalnie, rozwój nowotworu w późniejszym okresie życia

Pozajelitowe objawy FAP

Wrodzony przerost barwnikowy siatkówki:

• Wysoce specyficzny dla FAP

• Często wyprzedza rozwój polipów

• Koreluje z mutacjami genu APC w regionie między eksonami 9 i 15

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego
(Hereditary Nonpolyposus Colon Cancer; HNPCC)

Przyczyna:

Zaburzenia procesu usuwania źle sparowanych zasad (MisMach Repair; MMR)

Zaburzenia funkcji genów MMR

Konsekwencje:

Niestabilność mikrosatelitarna

Rozwój nowotworów

Niestabilność mikrosatelitarna

• Krótkie sekwencje powtarzających się nukleotydów

• Długość ich powinna być stała w danym loci

• Powtarzające się sekwencje poli-A i poli-CA są szczególnie podatne na błędne parownie zasad

• Zmiany długość sekwencji mikrosatelitarnych są markerem zaburzeń usuwania źle sparowanych zasad

• Zjawisko to jest również nazywane: Replication Error Phenotype, RER

Rozwój nowotworu a MMR:

• aktywacja protoonkogenów

• inaktywacja genów supresorowych

W obu tych klasach genów występują liczne sekwencje powtórzone

Zaburzenie procesu usuwania źle sparowanych zasad:

• zwiększa ryzyko mutacji

• prowadzi do zaburzeń funkcjonowania licznych genów

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC)

Dziedziczenie:

• Autosomalnie, dominująco

• Niepełna penetracja

• 2.8% wszystkich raków jelita grubego

• Kryteria Amsterdamskie i modyfikacje

Występowanie:

• 1:2851

• 18% raków jelita grubego przed 45 r.ż.

• 28% raków jelita grubego przed 30 r.ż.

Postaci kliniczne:

• Lynch 1 - miejscowo-specyficzny rak jelita grubego,

• Lynch 2 - rak jelita grubego, rak endometrium, jajników, jelita cienkiego, żołądka, przewodów żółciowych,

• Zespół Muir- Torre - guzy spektrum Lynch 2 oraz raki skóry

Spektrum nowotworów w HNPCC:

rak jelita grubego, rak endometrium, jajników, jelita cienkiego, żołądka, przewodów żółciowych,

Niestabilność mikrosatelitarna w guzach jelita grubego:

• 90% HNPCC

• 20% guzów jelita grubego sporadycznych

• 30% guzów sporadycznych macicy

Mutacje genów MMR

• Stwierdzane w około 70% rodzin HNPCC

• MLH1 (50%), MSH2 (40%)

• Rzadziej mutacje MSH6, PMS1, PMS2

Badania profilaktyczne w HNPCC

• Kolonoskopia

• Gastroskopia

• USG dopochwowe

Postępowanie profilaktyczne w HNPCC

• Kolektomia

• Histerektomia, oforektomia