Leki psychotyczne by EMM

LEKI USPOKAJAJĄCE (sedativa) I NASENNE (hypnotica)

• działanie określane jako „nieswoiste” w sensie dość ogólnego działania ośrodkowego

• wskazania:

• l. uspokajające hamowanie nadmiernego pobudzenia, napięcia, niepokoju, ułatwianie snu

• l.nasenne ułatwianie lub wywoływanie snu

• skutki stosowania:

• osłabiają stan aktywacji

• w większych dawkach: senność, sen, znieczulenie ogólne

• sen wywołany lekami nasennymi nie ma cech fizjologicznych, jest „wymuszony” tłumieniem ośrodków aktywacyjnych, zab. stosunku pomiędzy REM a NREM, Rem ulega wyraźnemu stłumieniu

• mechanizm działania:

• hamowanie aktywności tworu siatkowatego i kory mózgu (w uproszczeniu)

• działają mniej wybiórczo niż psychotropy czy anksjolityczne na struktury mózgu i układy neuronalne, które regulują procesy emocjonalne (lęk, napięcie, agresywność); natomiast tłumiące działanie leków uspokajających wynika z ogólnego działania depresyjnego na czynność mózgu jest wtórne do proc. hamowania stanu aktywacji

• hamują aktywację w EEG wywołaną bodźcami eksteroreceptywnymi, a także desynchronizację wywołaną bezpośrednim drażnieniem elektrycznym tworu siatkowatego , co dowodzi bezpośredniemu hamującemu wpływowi l. nasennych na twór siatkowaty (neuroleptyki silniej hamują bioelektryczną aktywację wywołaną bodźcami exteroreceptywnymi)

• struktura miejsca sinawego ma istotne znaczenie w regulacji procesów aktywacji bioelektrycznej kory; również znaczenie w kontrolowaniu snu, uwagi, reagowania na nowe bodźce

• synchronizacja (występowanie rytmu wolnego o dużej amplitudzie) regulowana przez serotoninergiczne jądra szwu i przez wzgórzowy ośrodek rekrutacyjny

• komórkowy mechanizm działania leków nasennych:

• wywierają stabilizujący wpływ na błony komórkowe, próg drażnienia elektrycznego neuronu (głównie barbiturany)

• wpływ na procesy oddychania komórkowego, blokując mechanizmy przenoszenia elektronów, hamując tworzenie bogato energetycznych fosforanów, zmieniając proporcje NAD-NADH

• małe dawkibrak wpływu na zużycie tlenu przez mózg
  duże dawkiwywołują znaczne zmniejszenie zużycia tlenu

• ścisły związek dział. barbituranów z kompleksem rec. GABA-A, zaw. m.in. miejsce wiązania poch. benzodiazepiny i barbituranów; element wykonawczy to kanał chlorkowy;
  kompleks receptorowy GABA-pochodne benzodiazepiny-barbiturany-Cl to ważny receptor hamujący, poprzez który działa wiele związków endogennych i leków
  leki blokujące kanał chlorkowy (pikrotoksyna) i rec. benzodiazepinowy wywierają dział. przeciwstawne w stosunku do barbituranów (np. pobudzające, lękotwórcze, obniżające próg drgawkowy)

LEKI USPOKAJAJĄCE

• straciły na znaczeniu, bo wypierane przez bardziej wybiórcze leki anksjolityczne

• mechanizm działania:

• łagodny wpływ osłabiający napięcie i pobudzenie psychoruchowe, lęk, niepokój

• ułatwiają sen

ROŚLINNE LEKI USPOKAJAJĄCE

• kozłek lekarski (Valeriana officinalis)

• zaw. ester borneolowy kwasu izowalerianowego i inne związki uspokajające zwane waleropotriatami

• różne formy- Tinctura Valerianae, Infusum Valerianae, zioła jako mieszanka różnych ziół, np. Species, Sedativae, Nervogran
  Mentowal- ester mentolowy kwasu izowalerianowego, podawany w kroplach i tabletkach do ssania

• podobne: passiflora (Passiflora incarnata), szyszki chmielu zwyczajnego (Humulus lupulus), ziele miłka wiosennego (Adonis vernalis) itd.

SOLE BROMU

• obecnie nie stosowane

• bromek potasu, amonu

• działanie słabo uspokajające, w większych dawkach nasennie

• mechanizm działania: wypierają z komórek (głównie neuronów) jony chlorkowe, prowadzące do zakłócenia czynności OUN

• dział. niepożądane:

• podrażnienie przew. pokarmowego

• zab. alergiczne i skórne

• podawane długotrwale prowadzą do groźnego zespołu toksycznego(bromismus): obj. neurologiczne, psychiczne(niepokój, omamy), ogólne(wysypka skórna,acne bromata)

• leczenie zatrucia- chlorek sodu

POCHODNE KWASU BARBITUROWEGO(BARBITURANY)

• budowa: zaw. w cząsteczce wyższe rodniki aromatyczne i alifatyczne

• znaczenie w terapii niewielkie, ciągle maleje

• działanie nasenne

• podział:

• leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania:
  HEKSOBARBITAL, METOHEKSITAL, TIAMYLAL, TIOPENTAL

• leki o średnim czasie działania:

ALLOBARBITAL, AMYLOBARBITAL, BUTOBARBITAL, CYKLOBARBITAL

• leki o długim czasie działania:

FENOBARBITAL, BARBITAL, METYLOFENOBARBITAL, METABARBITAL

• mechanizm działania:

• w znacznym stopniu wiąże się z wpływem na wspomniany wyżej receptor zaw. jonofor Cl-

• silnie tłumią neurony tworu siatkowatego i kory

• skracają fazę snu REM (ale po przerwaniu dłuższego ich podawania faza ta jest przez pewien czas wzmożona, co skutkuje dręczącymi snami

• działają przeciwdrgawkowo

• wpływ depresyjny na ośrodek naczynioruchowy

• nasilają uwalnianie ADH z przysadki, hamuje jednak zarazem wchłanianie sodu i glukozy w kanalikach nerki

• interakcje z innymi lekami:

• nasilają dział. p/bólowe leków o takich właściwościach, np. NLPZ

• z powodu nasilenia akt. enzymów wątrobowych osłabiają aktywność leków hipoglikemicznych, przeciwkrzepliwych, środków antykoncepcyjnych

• po nagłym odstawieniu barbituranów, wskutek przejściowego osłabienia czynności enzymów wątrobowych-nasilenie dział. leków przeciwkrzepliwych poch. kumaryny i do krwawień

• dział. niepożądane:

• wywołują zależność psychiczną i fizyczną połączoną z rozwojem tolerancji; pełne uzależnienie gdy zażywamy duże dawki przez kilka miesięcy

• zespół abstynencji- objawy neurologiczne(drżenia, napady drgawkowe), objawy psychiczne(niepokój, lęk, splątanie, omamy), objawy wegetatywno-somatyczne (zab. krążenia, bóle brzucha, silne pocenie się)

• ostre zatrucie- utrata przytomności, zapaść krążeniowa, porażenie ośrodka oddechowego, niewydolność nerek, zapalenie płuc
  leczenie: szybkie usunięcie leku z organizmu-podajemy leki alkalizujące mocz i wymuszoną diurezę

• przewlekłe zatrucia- zab. koordynacji(ataksja), zab. mowy, nadmierna drażliwość, agresja, przypominając do pewnego stopnia stan upojenia alkoholowego

• nasilają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co ma znaczenie w rozwoju tolerancji metabolicznej; jest to też przyczyna niekorzystnych interakcji z innymi lekami

• niezależnie od tolerancji metabolicznej rozwija się tolerancja funkcjonalna (farmakodynamiczna), bo powst. adaptacyjne zmiany neuronalne

• osłabiają wchłanianie Ca z przew. pokarmowego i skracają biologiczny okres półtrwania aktywnych metabolitów wit. D3, pogarszając uwapnienie kości

• ryzyko powstania ostrego niebezpiecznego napadu porfirii u osób z ukrytą chorobą lub u chorych, bo zwiększenie biosyntezy porfiryn z powodu pobudzenia układu enzymatycznego wątroby

BARBITURANY O KRÓTKIM I ULTRAKRÓTKIM CZASIE DZIAŁANIA

• należy tu pochodne kwasu tiobarbiturowego (np. tiopental, tiamylal) i hydroksyl-N-metylobarbiturowego (np. heksobarbital)

• podanie najczęściej pozajelitowe

• metabolizm w ustroju:

• bardzo dobra rozp. w tłuszczach

• szybko gromadzą się w OUN

• szybka redystrybucja, dlatego działanie krótkotrwałe; polega ona na przenikaniu leku do mięśni i obwodowej tkanki tłuszczowej

• całkowicie metabolizowane w wątrobie, ale dość powolnie, więc nie decyduje o krótkim działaniu

HEKSOBARBITAL

• stosowany najczęściej w celu wprowadzenia do znieczulenia podstawowego lub do krótkotrwałego znieczulenia; teraz rzadziej stosowany

• może powodować silny spadek ciśnienia tętniczego

METOHEKSITAL

• działa ok. 3 razy silniej niż tiopental

• stosowany do krótkotrwałego znieczulenia ogólnego

TIOPENTAL, TIAMYLAL

• stosowany do krótkotrwałego znieczulenia i wprowadzenia do anastezji

BARBITURANY O ŚREDNIM CZASIE DZIAŁANIA

• dawniej stosowane jako uspokajające i nasenne, obecnie zastosowanie zmalało

• podawane doustnie, rzadziej pozajelitowo

• dobrze rozp. w tłuszczach, silnie wiążą się z białkami krwi

• szybko metabolizowane w wątrobie

ALLOBARBITAL(wchodzi w skład preparatu złożonego z aminofenazonem), CYKLOBARBITAL, PENTOBARBITAL, BUTOBARBITAL

BARBITURANY O DŁUGIM CZASIE DZIAŁANIA

• rzadko stosowane jako leki uspokajające i nasenne

• niektóre w leczeniu padaczki, bo silnie p/drgawkowo

• rozp. w tłuszczach znacznie słabsza niż poprzednich grup, więc powoli przenikają do mózgu

• metabolizowane w wątrobie

• działają średnio 8-10 h

FENOBARBITAL

• lek nasenny i p/drgawkowy, słabo spazmolitycznie

• łatwo kumuluje się w organizmie, wzrost niebezpieczeństwa zatrucia

NIEBARBITUROWE LEKI USPOKAJAJĄCE I NASENNE

• wypierają toksyczne barbiturany

KARBAMINIANY

ETINAMAT

• obecnie prawie nie stosowany

• działa w małych dawkach uspokajająco, w większych nasennie

• szybko się wchłania z przew. pokarmowego

• działa dość krótko(3-4h)

• może wywołać uzależnienie psychofizyczne

URETAN ETYLOWY

• nie stosowany jako lek nasenny(chyba że na zwierzętach laboratoryjnych), ale jako lek cytostatyczny

POCHODNE CHINAZOLONU

METAKWOLON

• wskazania:

• działanie uspokajająco i nasennie w sposób zbliżony do cyklobarbitalu

• działanie p/kaszlowe i słabe p/histaminowe

• działanie miejscowo znieczulające i spazmolityczne

• interakcje z innymi lekami: potęguje p/bólowe działanie opioidów,

leki p/histaminowe potęgują działanie nasenne metakwolonu (zwiększa to ryzyko uzależnienia)

• może wywoływać toksykomanie z objawami psychomimetycznymi (omamy)

POCHODNE KARBINOLU

METYLOPENTYNOL: działa krótko, obecnie rzadko stosowany

ETCHLORWINOL: działa uspokajająco, nasennie do 5h, p/drgawkowo, może wywoływać uzależnienie psychofizyczne

POCHODNE TIAZOLU

KLOMETIAZOL:

• dział. uspokajająco, nasennie doustnie, p/drgawkowo

• wywiera szybkie działanie(15 min), utrzymuje się do 4-5h

• stany ostrego pobudzenia i majaczenia alkoholowego, stany drgawkowe, rzucawka porodowa dożylnie

POCHODNE BENZODIAZEPINY I LEKI O PODOBNYM DZIAŁANIU

• leki anksjolityczne wpływające na swoiste receptory benzodiazepinowe,
  niektóre silnie nasennie

• działają podobnie jak barbituranyna kompleks receptorowy GABA-A

NITRAZEPAM

• lek nasenny o dość długim czasie działania 6h

• właściwości p/drgawkowe, skuteczny w napadach padaczkowych akinetycznych, małych, mioklonicznych

• powoduje utrzymujące się znużenie i senność

FLUNITRAZEPAM

• fluorowa pochodna benzodiazepiny

• lepiej tolerowany niż nitrazepam i flurazepam, nie wywołuje ociężałości fizycznej i senności po obudzeniu

FLURAZEPAM- działa nasennie przez 6-8h

TRIAZOLAM- triazolowa pochodna benzodiazepiny, krótki okres półtrwania 2h

ESTAZOLAM- również pochodna triazolowa działająca silnie nasennie (2 razy silniej od nietrazepamu); działanie 4-6h i szybko następuje

MIDAZOLAM- imidazolowa pochodna o bardzo krótkim okresie półtrwania 30min, stosowana jako krótkotrwały lek nasenny, wprowadzający do znieczulenia

LORAZEPAM- dział. p/lękowe, silne dział. uspokajająco-nasenne;”
nie ulega przemianom do czynnych metabolitów, dlatego działa krótko

LORMETAZEPAM- szybkie działanie, trwające kilka godzin

ZOLPIDEM i ZOPIKLON

• nowsze leki nasenne

• również działa na rec. GABA-A

• wpływają zwiotczająco na mięśnie szkieletowe

• ZOLPIDEM- selektywny agonista rec. benzodiazepinowego-1(ω-1), w dawkach równoważnych wywołuje podobne dział. niepożądane jak klasyczne pochodne benzodiazepiny

LEKI ANKSJOLITYCZNE

• leki p/lękowe, utożsamiane głównie z pochodnymi benzodiazepiny

• najbardziej bezpieczne leki psychotropowe

• toksyczność ogólna i neurotoksyczność wyraźnie mniejsza w porównaniu z trójpierścieniowymi lekami p/depresyjnymi lub neuroleptykami

• względnie duża wybiórczość psychotropowa, ale ograniczona i związana z pośrednim mechanizmem działania pochodnych benzodiazepiny

• działanie p/lękowe to wynik bardziej subtelnego niż wybiórczego nasilenia procesów hamulcowych w różnych strukturach mózgu,w tym także strukturach limbicznych (podobny skutek gdy podajemy małe dawki leków nasennych, ale mają zbyt wąskie okno terapeutyczne)

POCHODNE BENZODIAZEPINY

• podział na grupy pod względem budowy:

• pochodne 1,4-benzodiazepiny: KLONAZEPAM, DIAZEPAM, TEMAZEPAM, KLORAZEPAT, BROMAZEPAM, FLURAZEPAM, CHLORDIAZEPOKSYD, LORAZEPAM, MIDAZOLAM, LORMETAZEPAM, FLUNITRAZEPAM, OKSAZEPAM, KWAZEPAM, PRAZEPAM

• pochodne 1,5-benzodiazepiny: KLOBAZAM

• pochodne trójpierścieniowe benzodiazepiny, tzw. triazolobenzodiazepiny: ALPRAZOLAM, TRIAZOLAM, ADINAZOLAM, LOPRAZOLAM

• podział ze względu na działania kliniczne:

• nasenne: TRIAZOLAM, ESTAZOLAM, MIDAZOLAM (o krótkim okresie półtrwania)

• przeciwdrgawkowe: DIAZEPAM, KLONAZEPAM

• uspokajająco-przeciwlękowe: OKSAZEPAM, CHLORDIAZEPOKSYD, TEMAZEPAM

• podział według czasu działania:

• o najdłuższym okresie półtrwania: FLUNITRAZEPAM(20-30h), NITRAZEPAM(15-38h),MEDAZEPAM(65h), FLURAZEPAM(47-100h), KWAZEPAM(70-150h)

• o krótkim i średnim okresie półtrwania: ESTAZOLAM(10-24h), LORMETAZEPAM(10-12h), TEMAZEPAM(10-20h)

• o bardzo krótkim okresie półtrwania: MIDAZOLAM(1,5-3,5h), TRIAZOLAM(2-4h), BROTIZOLAM(3-6h)

• wskazania:

• stosowane często, wysoka pierwszoplanowa pozycja kliniczna jako leki p/lękowe

• zaburzenia snu(bezsenność

• wzmożone odczuwanie lęku: stosujemy długo działające pochodne, zmniejszające drażliwość, niepokój, wzmożone odczuwanie lęku także następnego dniachoroby lękowe, zwalczanie symptomów w chorobach psychicznych i somatycznych oraz w stresach życiowych

• mechanizm działania:

• podstawowa droga hamowania neuronów w wielu strukturach mózgu=>

GABA pobudza związany z rec. GABA-A kanał chlorkowy, nasilając przechodzenie chlorków do wnętrza neuronów, co powoduje st. anionów w komórce i hyperpolaryzacji komórki

• hamowanie akt. płata skroniowego odpowiada za dział. amnestyczne, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe agonistów rec. GABA-A
  w rdzeniu kręgowym to wpływ miorelaksacyjny, w tworze siatkowatym dział. nasenne

• rec. GABA-A- pentametr, zbudowany z allosterycznych miejsc wiązania pochodnych benzodiazepiny(BDZ), barbituranów, zw. o wpływie anastetycznym, środków drgawko twórczych, neurosteroidów i miejsca wiążącego GABA; agoniści GABA powinowactwo GABA do rec. GABA-A, częstotliwość otwarć kanału chlorkowego (tłumaczy to niższy potencjał toksyczny pochodnych benzodiazepiny w porównaniu np. z barbituranami); wyst. BZD1 i BZD2 i typ obwodowy(poza neuronami, np. błony mitochondrialne kom. gruczołów płciowych,nadnerczy i kom. glejowych; pełni funkcję regulacji transportu cholesterolu do mitochondriom(steroidogeneza); poszczególne podtypy są nierównomiernie rozłożone w OUN

• zdolność hamowania GABA zależy od łatwo wysycającej się aktywacji rec. GABA-A przez GABA; natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje miejsce rozpoznawcze, bezp. regulujące długość i częstotliwość otwarć kanałów Cl, mogą prowadzić do długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu

• na rec. benzodiazepinowy działają:

• imidazopirydyna i pochodne(zolpidem)

• cyklopironol(zopiklon, suriklon)

• pirazolopirymidyna(zaleplon)

• β-karbolina(abekarnil)

• imidazopirymidyna(diwaplon)

• imidazobenzodiazepina(imidazenil, bretazenil)

• znane są leki selektywnie wiążące się z poszczególnymi typami=> ZOLPIDEM (pochodna imidazopirydyny , selektywny agonista podtypu pierwszego receptora) czy ZALEPLON a także związki o budowie benzodiazepinowej, np. KWAZEPAM i pochodne β-karboliny ABEKARNIL

• dział. niepożądane:

• nadużywanie benzodiazepin to duży problem zdrowotny i społeczny

• niebezpieczeństwo uzależnienia uważane za małe i najczęściej dotyczy osób nadużywających jednocześnie innych substancji psychoaktywnych lub alkoholu

• alternatywą stają się selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki serotonino mimetyczne i leki wybiórcze na podtypy rec. benzodiazepinowych

• w fazie badań częściowi agoniści rec. benzodiazepinowych BRETAZENIL, ABEKARNIL

AGONIŚCI REC. BENZODIAZEPINOWYCH- NOWE GENERACJE LEKÓW RÓŻNIĄCE SIĘ SELEKTYWNOŚCIĄ I SIŁĄ DZIAŁANIA RECEPTOROWEGO

• ważniejsza niż różnica w budowie chemicznej jest różnica dotycząca selektywności i siły działania wobec rec. benzodiazepinowych

wydajność-

• mierzona nasileniem odpowiedniej reakcji komórkowej;

• zależy od aktywności wewnętrznej

• określana jak max. wynik możliwy do uzyskania, przy całkowitym związaniu leku z receptorem(po wysyceniu wszystkich receptorów)

• pełny agonista receptorowy- max. wydajność;
  pełny antagonista- brak zdolności do jakiegokolwiek działania

siła działania-reakcja między lekiem i receptorem; najlepiej określa ją powinowactwo, a funkcjonalnie dawka potrzebna do zadziałania

• tylko pełny nieselektywny agonista (diazepam) może wywołać po odpowiednio dużej dawce wszystkie skutki charakterystyczne dla pochodnych benzodiazepiny

• wpływ uspokajający,

• przeciwlękowy,

• przeciwagresywny,

• amnestyczny,

• przeciwdrgawkowy,

• nasenny,

• miorelaksacyjny,

• anastetyczny

• podział agonistów

• pełni, nieselektywni agoniści receptorowi FAM DIAZEPAM, TRIAZOLAM

• częściowi, nieselektywni agoniści receptorowi PAM BRETAZENIL, IMIDAZENIL

• nie wywołują pełnej gamy działań ośrodkowych

• ich profil farmakologiczny jest węższy i bardziej wybiórczy, głównie anksjolityczny, pozbawiony dział. nasennego, miorelaksacyjnego

• mniejszy potencjał uzależniający

• selektywni agoniści receptorów ω1, które mogą być częściowymi lub pełnymi agonistami SAM ALPIDEM, ZOLPIDEM, ZALEPLON

POCHODNE BENZODIAZEPINY- ZNACZENIE FARMAKOKINETYKI W DZIAŁANIACH OŚRODKOWYCH

• najważniejsze cechy kinetyczne to

• lipofilność (zdolność do szybkiego osiągania wysokich stężeń w OUN),

• metabolizm do aktywnych metabolitów

• stopień wiązania z białkami krwi

• stężenie max. w surowicy=> najszybciej leki bardzo lipofilne i krótko działające TRIAZOLAM; stosowane są nasennie

• łatwo przenikają do OUN i mleka

• najbardziej lipofilne związki podlegają redystrybucji najpierw działają tam gdzie dużo fosfolipidów (mózg) później przemieszczają się do tkanek gdzie duża masa (mięśnie, tkanka tłuszczowa)

• nie wpływają znacząco na aktywność metaboliczną wątroby, nawet stosowane przez dłuższy czas

• podział z punktu widzenia proc. metabolicznych:

• podlegają procesom utleniania w wątrobie (N-demetylacja, hydroksylacja)

powst. aktywne farmakologicznie pochodne, które są dalej metabolizowane przed wydaleniem z org; ADINAZOLAM, CHLORDIAZEPOKSYD, KLOBAZAM, DIAZEPAM, FLUNITRAZEPAM, MEDAZEPAM

• niepodlegające metabolizmowi
  są bezpośrednio sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane; LORAZEPAM, LORMETAZEPAM, OKSAZEPAM, TEMAZEPAM

• podlegające w znacznym stopniu tzw. efektowi pierwszego przejścia

są metabolizowane zaraz po wchłonięciu, metabolity są aktywne; BROTIZOLAM, KLOTIAZEPAM, MIDAZOLAM, TRIAZOLAM

dział. pochodnych podlegających utlenianiu w wątrobie zależy od:

• wiek chorych: wydłużenie biologicznego okresu półtrwania

• rasa: u orientalnej wyraźnie dłuższy okres półtrwania

• sprawność metaboliczna wątroby: j.w.

• sprawność wydalnicza nerek

• interakcje lekowe

• ich przemiany ulegają zwolnieniu pod wpływem jednocześnie stosowanych leków hamujących akt. enzymów metabolizujących wątroby:

• cimetydyna

• antybiotyki makrolidowe

• ketokonazol

• doustne środki antykoncepcyjne

etanol, izoniazyd, fenytoina mniejsze znaczenie kliniczne

• stężenie pochodnych benzodiazepiny zmniejsza się we krwi i wymaga dostosowania dawki, gdy stosujemy:

• karbamazepina

• fenobarbital

• rifampicyna

• u palaczy tytoniu

• diazepam powoduje zwiększenie we krwi digoksyny i fenytoiny

POCHODNE BENZODIAZEPINY- PROBLEMY ZWIĄZANE ZE STOSOWANIEM

• dział. niepożądane: - w większych dawkach

• objawy senności

• zab. koordynacji ruchowej

• upośledzenie refleksu

• ataksja

• amnezja następcza: bo hamowanie pewnego rytmu w hipokampie, który odpowiada za długotrwałe wzmocnienie synaptyczne

• u starszych większe ryzyko tych powikłań dodatkowo ze splątaniem i niebezpieczeństwem upadków i złamańnawet gdy standardowe dawki

• hamują fazę REM, spłycają głębsze fazy snu wolnofalowego, głównie IV fazę, wydłużając całkowity czas snu

• po odstawieniubezsenność z odbicia, paradoksalne objawy wzmożonej agresywności i drażliwości oraz koszmary senne, a nawet objawy psychotyczne, męczliwość, wzmożona potliwość, objawy żołądkowo-jelitowe: głównie po TRIAZOLAMIE, leków silnie działających i krótko objawy zespołu abstynencyjnego, trwa od kilku dni do 1-2tyg.
  sporadycznie groźniejsze objawy: omamy, depresja psychiczna, zab. koordynacji ruchowej, skurczów mięsni, delirium, napadów lęku panicznego dlatego obowiązuje zasada stopniowego zmniejszania dawki

• uzależniają psychicznie, w pewnym stopniu fizycznie: głównie gdy stosowane nieprzerwanie przez 2-3 mies.

• niebezpieczne interakcje z alkoholem

• IDEALNY LEK P/LĘKOWY I NASENNY POWINIEN SIĘ CHARAKTERYZOWAĆ:

• korzystniejszym współczynnikiem terapeutycznym

• dobre wchłanianie

• lipofilny

• stosowany w małej dawce

• wybiórcze receptorowo

• wykazuje preferencje do tkanki mózgowej

• krótki okres biologicznego półtrwania

• bez aktywnych metabolitów lub w ogóle nie metabolizowane

• nie powodujący interakcji lekowych

• nie wpływający na enzymy metaboliczne wątroby

• nowa generacja leków nasennych: ZOPIKLON, ZOLPIDEM, ZALEPLON

• odmienna od klasycznych farmakokinetyka i wybiórczość działania wobec podtypów rec. benzodiazepinowego

• szybkie wchłanianie, krótki okres półtrwania, bardzo szybka eliminacja

• bez przełomu, bo ZOPIKLON hamuje hipokamp podobnie do TRIAZOLAMU, a także fazę REM

• ZOLPIDEM- lepszy, bo działa wybiórczo na podtyp 1 rec., działa więc dużo silniej nasennie niż pogarszająco na pamięć; potęguje fazę 3. i 4. snu wolnofalowego, duży wskaźnik terapeutyczny, słabsza bezsenność z odbicia a także zab. psychofizyczne po przebudzeniu

• wybiórczość

• szybkie wchłanianie

• dobra dostępność

• krótki okres biologicznego półtrwania

• brak aktywnych metabolitów

• szybki proces eliminacji z organizmu

• działanie już w stosunkowo małym stężeniu leku w mózgu

• wolniejsze powst. trwałych zaburzeń i zmian adaptacyjnych

• słabszy potencjał uzależniający

• dział. niepożądane:

• niepamięć następcza

• splątanie

• somnambulizm

• iluzje

• zab. sprawności psychofizycznej

• interakcje z alkoholem

• wydłużenie latencji zasypiania

• ZALEPLON: krótsza latencja działania, szybszy czas osiągnięcia max. działania oraz krótszym czasem całkowitym działania

AGONIŚCI RECEPTORÓW SEROTONINERGICZNYCH 5-HT 1A

receptor serotoninowy 5-HT 1A

• wyst. na neuronach serotoninergicznych jąder szwu pnia mózgu jako autoreceptor somatodendrytyczny oraz postsynaptycznie na neuronach piramidowych i interneuronach w jądrach limbicznych mózgu

• pobudzenie go przez agonistów prowadzi do zahamowaniu czynności bioelektrycznej (hyperpolaryzacji) odp. populacji neuronalnych

BUSPIRON, IPSAPIRON, GEPIRON, FLEZINOKSAN

BUSPIRON

• pochodna pirymidylopiperazyny

• mechanizm działania:

• zmniejsza wytwarzanie i uwalnianie serotoniny w mózgu na poziomie jąder szwu czyli podobnie jak antagoniści; ma działanie przeciwemocjonalne, przeciwlękowe, bo serotonina związana z „układem kary”, odp. za negatywne odczuwanie bodźców

• hamuje postsynaptycznie przekaźnictwo neuronalne w strukturach płata skroniowego(hipokamp, ciało migdałowate)

• wskazania:

• długie (2 tyg.) działanie, nie może być stosowany do szybkiego działania p/ lękowego

• podawany wyłącznie doustnie, cechuje się wąskim działaniem psychotropowym

• nawet w dużych dawkach brak dział. przeciwpsychotycznego i nasennego

• wskazany u chorych, którzy uprzednio nie stosowali poch. benzodiazepiny lub leczeni nimi wykazywali objawy uzależnienia

• dział. p/depresyjne

• brak potencjału uzależniającego ani sedatywnego, w dawkach terapeutycznych nie upośledza procesów kognitywnych

• brak interakcji z etanolem

• bezpieczniejszy w stosowaniu, bo brak objawów abstynencji po odstawieniu

• mało interakcji lekowych- najważniejsze to interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny zespół serotoninowy, ze względu na podobny i potęgujący się mechanizm działania

SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY SSRI

• stosowane w wielu postaciach zab. nerwicowych:

• depresja

• fobie społeczne

• lęk napadowy: to działanie to pochodna wpływu p/depresyjnego

• zab. obsesyjno-kompulsyjne

• dobrze tolerowane, nie wywołują sedacji i upośledzenia sprawności psychofizycznej, uzależnienia, niebezpiecznych interakcji z alkoholem

• brak dział. kardiotoksycznego(trójpierścieniowe l. p/depresyjne mają)

• gdy przedawkowane to brak groźnych powikłań, jak inne leki psychotropowe

FLUOKSETYNA, FLUWOKSAMINA, CITALOPRAM, SERTRALINA, PAROKSETYNA

• różnią się między sobą nasileniem dział. farmakokinetycznego i –dynamicznego siła działania blokująca wychwyt serotoniny, szybkość metabolizmu i wpływ na aktywność enzymów metabolicznych wątroby

• fluoksetyna i paroksetyna silnie blokują aktywność CYP 2D6, a fluwoksamina CYP 1A2 więc istnieje niebezpieczeństwo groźnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez wątrobę

• fluoksetyna i jej metabolit norfluoksetyna bardzo długi okres biologicznego półtrwania, nawet kilkanaście dni

• dochodzi tu do desensytyzacji i silnego odhamowania czynności serotoninergicznej mózgu oraz wzrost st.serotoniny , bo przewlekła stymulacja przez endogenną serotoninę autoreceptorów 5-HT 1A

• prowadzą do stopniowego i coraz silniejszego uwalniania serotoniny w strukturach ukł. limbicznego i korze mózgu, co prowadzi do nasilonej stymulacji postsynaptycznych receptorów 5-HT 1A odp. za hamowanie akt. neuronów piramidowych i interneuronów dział. podobnie do BUSPIRONU

• dział. niepożądane:

charakter przejściowy, niegroźne dla życia

• zab. pokarmowe

• spadek libido

• sedacja, senność, niepokój, bezsenność, akatyzacja, dyskineza, szczególnie na początku leczenia

• zespół z odstawienia:

• oszołomienie

• bóle głowy

• nudności

• dysforia

• zab. koordynacji ruchów

• zespół serotoninowy: najgroźniejszy, występuje na skutek stosowania SSRI jednocześnie z MAO lub trójpierścieniowymi lekami p/depresyjnymi; wyst. bo duże st. serotoniny w OUN

• zab.świadomości

• wzrost napięcia mięśniowego

• drgawki

• hipertermia

Neuroleptyki- leki p/psychotyczne

• Są grupą nie jednorodną pod względem budowy chemicznej

• Wpływają na receptory dopaminergiczne i noradrenergiczne α1

1. Wpływ na procesy behawioralne

1. Hamują napęd ruchowy

2. Mają mniej lub bardziej zaznaczone działanie uspokajające lub aktywujące

3. Zaburzenia czynności układu pozapiramidowego

• Parkinsonizm- Zablokow rec dopaminerg- zahamowanie akt ruchowej, ↑ sztywności mięśni, drżenie mięśniowe

• Dyskineza- nadwrażliwość rec dopaminerg- przymusowe ruchy dotyczące także mięśni głowy

1. Katalepsja

• bezruch, niemożność inicjowania ruchów dowolnych u zwierząt

• Działanie na układ pozapiramidowy po podaniu dużych dawek poch. fenotiazyny i butyrofenonu

• Nie występuje po klozapinie i poch. benzamidu

• Zablokowanie rec dopaminerg D2 w prążkowi i innych struktur układu pozapiramidowego

• Katalepsja zwierząt= parkinsonizm u ludzi

• Katalepsja u ludzi może wystąpić po przedawkowaniu neuroleptyków lub w katatonicznej postaci schizofrenii

1. Hamowanie odruchów warunkowych np. odruch unikania

2. Osłabienie pobudzenia ruchowego po podaniu amfetaminy lub innych leków hamujących przekaz dopamin erg

3. Hamowanie procesów kojarzeniowych- poprzez hamowanie przekaźnictwa katecholamin i przewodnictwa cholinolitycznego

4. Działanie depresyjne- wyjątki poch. tioksantenu, tiorydazyny, lewomepromazyny, cyjamemazyny, alimemazyny

5. Działanie p/ depresyjne- rozwijająca się adaptacja rec lub przez wpływ na poszczególne ukł neuroprzekaźników- flupentiksol, lewomepromazyna

6. Silne działanie blokujące rec serotoninerg, co może prowadzić do słabej aktywacji neuronów dopaminerg i złagodzenia objawów parkinsonizmu i schizofrenii

Neuroleptyki działają (w różnym stopniu) na:

• Rec dopaminerg

• Rec cholinolityczne

• Rec serotonin erg 5- HT2

• Zwiększone powinowactwo do struktur limbicznych

• Układ GABA- ergiczny- moduluje on neurony dopaminerg

• Rec D1- tioksanten, klo zapina- słabsze objawy pozapiramidowe, hamowanie nadwrażliwości rec D2 (od nich zależą dyskinezy)

2. Wpływ na układy hormonalne

• Nasielenie wydzialania prolaktyny- zniesienie hamującego wpływu dopaminy→ mlekotok

• Hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych, zaburzenie cyklu miesięcznego

• Hamowanie wydzielania GH i ACTH

2. Wpływ na łaknienie

• Poprawienie łaknienia- chloropromazyna, haloperidol, pimozyd

• Hamowanie ośrodka sytości w podwzgórzu (hamuje on łaknienie przez ukł noradrenerg i serotoninerg

• Stosowane w zanurzeniach łaknienia- anorexia nervosa

2. Działanie p/ bólowe- pochodne fenotiazyny potęgują działanie opioidów (morfiny i innych), lewomepramazyna- własne działanie p/ bólowe

3. Działanie hipotermiczne- pochodne fenotiazyny- zaburzenie ośrodka termoregulacji w podwzgórzu- blokowanie ukł serotonimerg i dopaminerg

4. Działanie p/ wymiotne- blokowanie rec D2 w obszarze chemorecepcyjnych opuszki, hamowanie działania wymiotnego po środkach dopamino mimetycznymi np. apomorfiną, poch. alkaloidów sporyszu

5. Działanie drgawkotrwócze- obniżenie progu drgawkowego (poch. fenotiazyny), trzeba uważać u chorych z padaczką, zespołami abstynencyjnymi alkoholowymi i barbiturowymi- hamowanie przekaźnictwa katecholamin erg

7. Interakcje z peptydami opioidowymi- długotrwałe podawanie np. haloperidolu zwiększa stężenie enkefaliny metionionowej w prążkowi (hamuje ona czynność neuronów dopaminerg)

Adaptacyjne reakcje receptorowe a zaburzenia układu pozapiramidowego podczas stosowania leków neuroleptycznych

• Zablokowanie rec dopaminerg (szczególnie D2)- polekowe objawy parkinsonowskie

Najczęściej powodują to: Poch. fenotiazyny, butyrofenonu, difenylobutylopiperydyny

działanie cholinolityczne leków i rec 5- HT częściowo p/ działa temu objawowi

• Zwiększenie wrażliwości i liczby rec D2 występuje przy długotrwałym stosowaniu leków, co może powodować ruchów o charakterze pląsawicy (mięśnie twarzy, szyi, kończyn), są to dyskinezy późne

• Reakcje kompensacji- wzrost aktywności bioelektrycznej neuronów dopaminerg i obrotu dopaminy

• Dłuższe stosowanie zmniejsza obrót dopaminy przez blok depolaryzacyjny neuronów dopaminerg

Dopaminergiczna koncepcja schizofrenii a działanie leków neuroleptycznych

Koncepcja dopaminergiczna- Za rozwój schizofrenii odpowiada nadmierna aktywność ukł dopaminerg; zwiększenie liczby rec D2 i D4 w mózgu. Zwiększenie o 25%- objawy pozytywne, 100%- objawy negatywne.

Schizofrenia:

• Fazowe pobudzenie neuronów dopaminerg w strukturach limbicznych- objawy wytwórcze (pozytywne)- urojenia, omamy, objawy katatoniczne

• Patologia kory czołowej- upośledzenie neuroprzekaźnictwa w niektórych neuronach dopaminerg- objawy negatywne- zubożenie emocjonalne, objawy zobojętnienia, formalne zaburzenia umysłowe

• Zmiany w liczbie rec D2 i 4, oraz 5-HT2, a także α1

Leki p/ psychotyczne

• Blokowanie przekaźnictwa dopaminerg

• Są to silni antagoniści rec dopaminerg zwłaszcza D2

• Wpływ na blokadę w strukturach limbicznych- znaczenie terapeutyczne

• Wpływ na układ nigrostriatalny- działania niepożądane pozapiramidowe- parkinsonizm polekowy, dyskinezy wczesne i późne, dystonie, akatyzja

• Wykazują działanie także na rec D1, 3, 4

• Blokowanie rec M cholinerg- osłabia działania nipożądane parkinsonowskie, ale dochodzi do działań psychotropowych (splątanie, stany majaczeniowe, zaburzenia pamięci) i obwodowych (działania atropinowe)

• Blokowanie rec H1- działanie uspokajające

• Wpływ na rec adrenerg α1- działanie obwodowe (spadek ciśnienia), znaczenie psychotropowe (silne pobudzenie noradrenerg u chorych na schizofrenie paranoidalną)- jądro miejsca sinawego związane a procesami aktywacji prowadzi do zaburzeń aktywacji, uwagi i prowadzi do habituacji, po nadmiernym pobudzeniu dochodzi do zaburzeń filtracji informacji, osłabienia habituacji

• Niektóre leki p/ psychotyczne (haloperidol, remoksyprid) wpływają na rec σ (dawniej zaliczane do rec opioidowych)

• Antagoniści kanału Ca (pimozyd)- słabsze dyskinezy

• W lekach atypowych występuje blokowanie 5-HT2A- może to prowadzić do osłabienia negatywnych objawów schizofrenii i działań niepożądanych pozapiramidowych; niektóre (risperidon) hamują 5-HT2A nawet silaniej od hamowania D2

• Leki klasyczne hamują 80% rec D2, a nowsze (atypowe) tylko 20-60%, co powoduje efekt terapeutyczny i mniej działań ubocznych ze strony układu pozapiramidowego

Receptory D

• grupa D1 (D1 i D5), grupa D2 (D2, 3, 4)

• Grupa 1 aktywuje cyklazę adenylową w neuronach, są to rec postsynaptyczne

• Grupa 2 hamują aktywność neuronów przez hamowanie cyklazy adenylowej lub wpływ na mechanizmy wapniowe i potasowe

• Rec D2 i 3 mogą być autoreceptorami hamującymi neurony dopamierg

• Rec D2- układ pozapiramidowy

• Rec D3- układ limbiczny

• Rec D4- kora czołowa

Wpływ leków na rec D

• Blok rec prowadzi początkowo do kompensacyjnego pobudzenia neuronów i zwiększenia uwalniania dopaminy

• Później dochodzi doc depolaryzacji zakończeń neuronów i zahamowania uwalniania neuroprzekaźnika

• Leki atypowe (zwłaszcza klozapina) wykazuje powinowactwo do D4; niektóre warianty tego rec mogą być przyczyną oporności na neuroleptyki

• Blokada rec D2 znosi objawy pozytywne, ale nasila objawy negatywne

• Aby osłabić objawy negatywne należy podtrzymać funkcje rec dompaminerg i korze przedczołowej- można tego dokonać przez blokadę rec 5- HT2A i autorec D2 i 3 i przez działanie ago antagonistyczne

Wpływ leków na inne receptory:

• Rec H1- działanie uspokajające

• Pobudzenie dużą dawką GABA np. przez kwas gamma- hydroksylowy i poch benzodiazepiny ma działanie p/ psychotyczne, ale rozwój działań niepożądanych

• Rec α1(duże powinowactwo wykazują poch tioksantenu, fenotiazyny, klozapiny, klotiapiny i risperidonu)- działanie uspokajające i hipotensyjne, a także p/ psychotyczne

• Rec cholinerg- poch fenotiazyny- działania niepożądane jak suchość w jamie ustnej, zaparcia, przypieszenie rytmu serca, zmniejszenie działań parkinsonowskich

PODZIAŁ LEKÓW NEUROLEPTYCZNYCH

Z TRÓJPIERŚCIENIEM

1. Pochodne fenotiazyny :

   1. Z grupą alifatyczną

   2. Z pierścieniem piperydynowym

   3. Z pierścieniem piperazynowym

2. Pochodne tioksantenu

3. Pochodne azafenotiazyny

4. Pochodne dibenzodiazapiny i dibenzotiazapiny

Z BUDOWĄ WIELOPIERŚCIENIOWĄ

1. Pochodne butyrofenonu

2. Pochodne difenylobutylopiperydyna

3. Pochodne indolu

4. Pochodne benzamidu

Ogólna charakterystyka neuroleptyków na przykładzie CHLORPROMAZYNY (lek alifatyczny)

Działanie:

p/ psychotyczne na:

• Objawy psychoz schizofrenicznych- wytwórczych

• Zaburzenia myślenia- myślenie rozkojarzone, paralogiczne

• Zaburzenia uczuciowości i podniecenia

• Różny wpływ na aktywność ruchową i nastrój np. chloropromazyna działa depresyjnie, a pochodne tioksantenu mają działanie pozytywne

• p/ lękowe, p/ wymiotne, uspokajające

• działanie obwodowe- niepożądane- na rec cholinolityczne, α1 (p.w.)

zastosowanie:

• schizofrenia

• stany maniakalne

• psychoza okresowa

• niektóre zaburzenia organiczne

działania niepożądane:

1. blokowanie rec dopaminerg- objawy parkinsonowskie, nadwrażliwość, objawy hiperkinetyczne i dyyskinetyczne, zanurzenia ruchowe (akatyzja- uczucie niepokoju ruchowego)

2. depresja- osłabienie mechanizmów katecholamin erg

3. obniżenie progu drgawkowego

4. spadek ciśnienia tęt głównie ortostatyczny

5. zaburzenia rytmu serca

6. zaburzenia w układzie gruczołowym- zaburzenia cyklu miesiączkowego, nadmierne wydz gruczołów mlekowych, osłabienie potencji, wielomocz z powodu zahamowania wydz ADH

7. powiększenie i bolesność wątroby

8. zmniejszenie wydolności oddechowej

9. leukopenia zwłaszcza po pochodnych fenotiazyny

10. rzadko agranulocytoza

11. Zwiększenie czynności wydzielniczej żołądka, osłabienie błony śluzowej, choroba wrzodowa

12. Zaparcia, nudności, wymioty

13. Rzadko martwicze zapalenie jelit, zapalenie żył w kończynach dolnych, uszkodzenie nerek

14. Uczuleniowe reakcje skórne, swędzące plamiste lub grudkowe wysypki

15. Przy dużych dawkach przebarwienia skóry twarzy, szyi, rąk

16. Odkładanie pigmentu w rogówce i siatkówce

Interakcje:

Trudne do przewidzenia z powodu wielokierunkowego działania

1. Nasielenie leków nasennych i alkoholu

2. Nasielenie leków p/ bólowych i depresyjnego wpływu na ośrodek oddechowy

3. Z NLPZ i p/ bólowymi- toksycznie na szpik

4. 3- pierścieniowe leki p/ depresyjne i inhibitory MAO- kardiotoksycznie, drgawko twórczo

5. Związki litu- hipoglikemizująco

6. Leki cholinolityczne- objawy ośrodkowe i obwodowe, majaczenia

7. Sympatykolityki i adrenolityki- hipotensyjnie

8. Suksametonium- nasilenie zwiotczenia mięśni

Toksyczność neuroleptyków

• Duże dawki powodują zaburzenia świadomości i silne zaburzenia układu pozapiramidowego

• Zatrucie pochodnymi fenotiazyny powodują znaczny spadek ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, wzrost temp

• Trzeba szybko opróżnić żołądek, podtrzymywać krążenie i oddech, podawać norefinefrynę, leki p/ arytmiczne i niewielkie dawki leków p/ parkinsonowskich

• Nie należy stosować pochodnych fenotiazyny w kobiet w ciąży z powodu działań teratogennych (a łatwo przechodzi przez łożysko)

INNE FENOTIAZYNY Z GRUPY ALIFATYCZNEJ

1. CHLORPROMAZYNA- patrz wyżej

2. LEWOMEPROMAZYNA

• Działa słabiej p/ psychotycznie

• Silnie uspokajająco, p/ depresyjnie

• Silnie p/ bólowo (i.v.) i α- adrenolitycznie (hipotensja)

• Stosowana w schizofrenii z objawami pobudzenia, obniżonego nastroju i podnieceniem

• p/ wskazana u chorych z podciśnieniem, innymi zaburzeniami układu krążenia i u starszych

1. TRIFLUPROMAZYNA

• Słabsza niż chloropromazyna

• Działanie uspokajające, p/ bólowe

• Rzadko stosowana

1. PROMAZYNA

• Łagodne działanie neuroleptyczne, silnie uspokaja\

• Lek p/ wymiotny

• Stosowana u starszych osób

1. CYAMEMAZYNA

• Lek nowszy o działaniu uspokajającym, p/ depresyjnym

• Podobny do lewomepromazyny

• Stosowana u starszych, niewiele działań niepożądanych

POCHODNE FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERYDYNOWYM

TIORIDAZYNA

• Słaby lek neuroleptyczny

• Słabe działanie uspokajające i p/ depresyjne, objawy pozapiramidowe

• Silne działanie cholinolityczne

• Stosowana w psychozach, zaburzeniach nerwicowych z objawami somatycznymi

• Kardiotoksyczna, powoduje retinopatie

PIPOTIAZYNA

• Silny lek o działaniu aktywizującym

• Wiele działań niepożądanych

POCHODNE FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERAZYNOWYM

FLUFENAZYNA

• Silny lek neuroleptyczny o działaniu aktywizującym

• Stosowana w leczeniu długotrwałym psychoz pozaszpitalnych

• Stosowana w postaci depot

• Ma silne działanie pozapiramidowe

PERAZYNA

• Słabiej neuroleptycznie od flufenazyny

• Długotrwałe leczenie podtrzymujące

• Silne działanie cholinolityczne

PERFENAZYNA

• Silny lek neuroleptyczny o niewielkim działaniu uspokajającym

• Wywołuje silne objawy pozapiramidowe o typie dyskinez

TIOPROPERAZYNA

• Jeden z najsilniejszych leków p/ psychotycznych o działaniu uspokajającym

• Stosowana w stanach maniakalnych

• Daje objawy pozapiramidowe

TRIFLUPERAZYNA

• Silny lek neuroleptyczny o silnym działaniu uspokajającym

• Wywołuje objawy pozapiramidowe

POCHODNE TIOKSANTENU

• Działanie zbliżone do pochodnych fenotiazyny

• Występują w odmianie cis (silniejsze działanie neuroleptyczne) i trans

• Obecnie stosuje się czyste izomery cis

• Bezpieczniejsze, mniej działań niepożądanych w stosunku do poprzedniej grupy

• Wiąże się to z jednoczesnego wpływu blokującego na rec D1 i 2

• Niektóre mają działanie p/ depresyjne

CHLORPROTIKSEN

• Słaby lek neuroleptyczny

• Silne działanie anksjolityczne

• Skuteczny w lęku, pobudzeniu i depresji, psychozach i leczeniu niektórych zaburzeń nerwicowych, zaurzeniach osobowości i zależności alkoholowej (majaczenie alkoholowe)

• Silne działanie sedatywne

FLUPENTIKSOL

• Działanie aktywizujące

• p/ lękowy, p/ depresyjny

KLOPENTIKSOL

• silny lek o działaniu uspokajającym, nieznacznym p/ depresyjnym

• wywołuje silniejsze od poprzednich leków działanie na układ pozapiramidowy

POCHODNE BUTYROFENU

• brak wpływu cholinolitycznego i p/ histaminowego

• słabsze działanie adrenolityczne

• silne działania nipożądane na układ pozapiramidowy, mogą nasilać stany depresyjne

• silnie blokują rec D2

• wiele leków z tej grupy stosuje się w anestezjologii

• działanie silnie uspokajające

HALOPERIDOL

• podstawowy lek tej grupy

• działanie uspokajające

• stosowany w schizofrenii, stanach podniecenia maniakalnego, majaczeniu alkoholowym

• występuje też forma o przedłużonym działaniu

SPIPERON

• słabiej uspokajająco niż pozostałe leki tej grupy podobnie jak PIPAMERON

TRIFLUPERIDOL

• silnie p/ psychotycznie, uspokajająco

• stosowany w oporności schizofrenii na inne leki

DROPERIDOL

• stosowany w anestezjologii z fentanylem, silnymi opioidami

• silne działanie uspokajające

• stosowany w stanach podniecenia psychoruchowego

• silnie blokuje rec α, hipotensja

POCHODNE DIFENYLOBUTYLOPIPERYDYNY

• wyraźne działanie aktywizujące

• silnie p/ psychotyczne

• wywołują silne zaburzenia pozapiramidowe

• stosowane w schizofrenii z zahamowaniem ruchowym

• mają długi T1/2, więc mogą być podawane rzadziej niż inne leki

• mają duże powinowactwo do rec D2

• nie mają działania cholinolitycznego, p/ histaminowego, słabe adrenerg

• przedstawiciele: PIMOZYD, PENFLURIDOL, FLUSPIRILEN

POCHODNE BENZAMIDU

• działanie aktywizujące- SULPIRID

• działanie hamujące- SULTOPRID

• niektóre nie mają działania neuroleptycznego- METOKLOPRAMID (leczenie chorób ppok), TIAPRID (stosowany w leczeniu zaburzeń pozaszpitalnych typu pląsawiczego)

• wybiórcze działanie na D2

• słaby wpływ na ukł pozapiramidowy

POCHODNE INDOLU

• działanie aktywizujące

• wywołują słabe działanie na ukł pozapiramidowy, bezpieczne w stosowaniu

• przedstawiciele: MOLINDON, OKSYPERTYNA

„ATYPOWE” LEKI NEUROLEPTYCZNE

• nowa generacja leków

• powstała, ponieważ istnieje oporność schizofrenii na leki, leki klasyczne wywołują też dużo działań negatywnych, upośledzeń procesów poznawczych, złą współpracę

• leki atypowe wywołują mniej zaburzeń ze strony ukł pozapiramidowego i hormonalnego

• powodują objawy wytwórcze, ale hamują negatywne

• są dobrze tolerowane przez chorych

działanie:

• wybiórczość leków do struktur limbicznych- pochodne benzamidu i klo zapina, stąd mniejsze działanie na ukł pozapiramidowy

• działanie na 20-60% rec

• blokowanie 5- HT2A- choć nie wszystkie leki

• słabsze powinowactwo do rec D2

• słabsza dysocjacja leku od tego rec

AMISULPRID

• podobny do sulpiridu

• działa silnej uspokajająco, p/ wytwórczo

• silnie blokuje D2, ale tylko w strukturach limbicznych

• nie działa na rec 5- HT2A i D4

• w większych dawkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i zwiększać wydzielanie prolaktyny

KLOZAPINA

• pochodna dibenzepiny

• silne powinowactwo do D2 (słabiej niż klasyczne) i 5- HT2A

• silnie uspokajająco, wpływa na objawy wytwórcze, antyartystyczny

• skuteczna w oporności na inne leki

• nie wywołuje działań niepożądanych na ukł pozapiramidowy, osłabia dyskinezy

• działanie sedatywne

• blokuje rec α1 i α2, H1 i M

• działanie niepożądane- uszkodzenie ukł białokrinkowego (leukopenia, agranulocytoza)

• zwiększa ryzyko napadów padaczkowych

• powoduje ślinotok, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego, częstoskurcz, zwiększenie masy ciała, hipertermia (rzadko)

KWETIAPINA

• silne powinowactwo do 5-HT2A w porównaniu do D2

• silniejsze działanie na rec w układzie mezolimbicznym niż nigrotsritalonym

• wykazuje powinowactwo do rec α1 i α2, H1 i M

• nie wywołuje objawów pozapiramidowych, nie wpływa na st prolaktyny

• przypomina działanie klozapiny

• działanie niepożądane- spadek ciśnienia, odruchowy częstoskurcz

OLANZAPINA

• pochodna tienobenzodiazepiny

• powinowactwo do rec podobne jak w klozapinie

• ma większe powinowactwo do rec mezolimbicznych niż nigrostriatalnych

• aktywacja czynnika c-fos w korze przedczołowej

• nie wpływa toksycznie na szpik

RISPERIDON

• pochodna benzoksazolu

• silne powinowactwo do rec D2, 5-HT2A, alfa 1 i 2

• słabe powinowactwo do rec M

• zaburzenia ze strony ukł pozapiramidowego- w dużych dawkach

• zwiększenie uwalniania prolaktyny, obniżenie ciśnienia, częstoskurcz

ZAPRASIDON

• powinowactwo do rec D2 i %- HT2A

• słabo hamuje alfa1, M i H1

• hamuje wychwyt serotoniny i noradrenaliny

• silny agonista rec serotonin erg i 5-HT1A

• działanie niepożądane- niewielkie ze strony ukł pozapiramidowego, senność

ZOTEPINA

• pochodna dibenzotiepiny podobnie działająca do klozapiny

• może powodować zaburzenia ze strony ukł pozapiramidowego, niewielki wzrost wydz prolaktyny

• blokuje wychwyt neuronalny noradrenaliny

ARIPIRAZOL

• działanie ago antagonistyczne na rec D2 i 5- HT2A

• słaby antagonista rec 5- HT2

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Depresja endogenna = choroba afektywna

Choroby afektywne

Jednofazowe – depresja dwufazowo- depresja/mania

Reakcja depresyjna (depresja w wyniku sytuacji stresowej) = depresja psychogenna, reaktywna

PATOGENEZA DEPRESJI

• Osłabienie neuronów adrenergicznych

• Osłabienie neuronów serotoninergicznych

• Zmiany w obrębie układów wzmocnienia pozytywnego (nagrody)

(tworzone przez neurony monoaminoergiczne pęczka środkowego przodomózgowia, substancji okołokomorowej)

• Zaburzenia czynności układu hormonalnego : podwzgórze- przysadka-nadnercze (HPA)

(nadmierna aktywacja owego układu + osłabienie mechanizmów sprzężenia zwrotnego)

(STRES wzrost CRH ACTH kortyzol)

STRES wazopresyna nasila widzialnie ACTH)

Depresja = wzmożone widzialnie kortyzolu , objawy nadczynności nadnerczy

KORTYKOLIBERYNA reguluje aktywność hydroksylazy tyrozynowej kluczowy enzym biosyntezy noradrenaliny)

GLIKOKORTYKOSTEROIDY –uszkadzają neurony hipokampa

(długotrwałe działanie bodźca stresowego prowadzi do:

- zmniejszenia ekspresji mózgowego czynnika neurotroficznego w hipokampie

-„down-regulacja” transportera 5-HT w hipokampie)

RECEPTORY DLA GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW:

TYP I – RECEPTOR GR w przegrodzie, hipokampie reguluje czynność osi podwzgórze –przysadka- nadnercze

TYP II – RECEPTOR MR w przednim płacie przysadki mechanizmy sprzężenia zwrotnego

Klinicznie :

1. Blokowanie działania kortykoliberyny

2. Antagoniści wazopresyny

3. Antagoniści syntezy glikokortykosteroidów = METYRAPON, KETOKONAZOL, małe dawki deksametazonu

CHARAKTERYSTYCZNE OBJAWY

• Zaburzenia hormonalne nasilone wydzielanie kortyzolu

• Zaburzenia w wydzielaniu hormonu wzrostu

• Zaburzenia w wydzielaniu hormonów tarczycy i prolaktyny

DIAGNOSTYKA

• Obniżone st. Metabolitu serotoniny w PMR

• Brak reakcji po podaniu środku zwiększającego st. Owego metabolitu w PMR – PROBENECID

(PROBENECID – hamuje transport 5-HIAA z neuronów do przestrzeni pozaneuronalnej)

(małe zwiększenie st. 5-HIAA po podaniu probenecidu

wskazanie do podania 5-hydroksytryptofanu)

• MARKERY DEPRESJI:

1. Hiper kortyzolemia

2. Osłabienie / zniesienie testu deksametazonowego

(Fizjologicznie glikokortykosteroidy (deksametazon) hamują wydzielanie Kortyzolu

MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH

Podstawowy mechanizm działania leków p/depresyjnych = nasilenie przekaźnictwa w układzie

noradrenergicznym i serotoninergicznym

Niektóre dodatkowo pobudzają układ dopaminergiczny.

Inne działania:

• wpływ na układ GABA- ergiczny

• Wpływ na układ aminokwasów pobudzających (związane z rec. Glutaminergicznym NMDA)

• Wpływ na układy hormonalne i rec. glikokortykosteroidów

DZIAŁANIE KLINICZNE LEKÓW P/DEPRESYJNYCH

Rozwija się powoli, wyraźne dopiero po 10- 21 dniach

DZIAŁANIE JEDNORAZOWYCH DAWEK LEKÓW P/DEPRESYJNYCH

1. Hamowanie MAO enzym degradujący 5-HT, noradrenalinę i dopaminę w neuronie

NIALAMID, FENELZYNA – blokują nieselektywnie oba izoenzymy MAO – A i B

Leki nowej generacji blokują wybiórczo 1 enzym.

1. Hamowanie wychwytu neuronalnego monoamin : noradrenaliny, serotoniny, dopaminy

Leki wiążą się z Transporterem doneuronalny

Leki trójpierścieniowe – IMIPRAMINA, AMITRIPTYLINA

Hamowanie wychwytu noradrenaliny = wzrost napędu i nastroju

Hamowanie wychwytu serotoniny = wzrost głównie nastroju

1. Hamowanie receptorów presynaptycznych (L2 adrenergicznych)

2. Aktywacja receptorów postsynaptycznych

FLESINOKSAN – selektywny agonista rec. 5-HT1A

Aktywacja owego receptora w strukturach limbicznych = działanie p/depresyjne

Działanie natychmiast po podaniu jednorazowej dawki

Skutek leczniczy po wielu dniach (3-4 tyg.)

1. Blokowanie receptorów M-cholinergicznych, histaminowych H1, noradrenergicznych L1,

serotoninergicznych 5-HT2

• Odpowiedzialne za działania niepożądane (np. efekt cholino lityczny)

• Działanie cholinolityczne nasilenie układu katehcolaminergicznego

• Blokowanie 5-HT2 efekt p/psychotyczny

• Blokowanie L1 up regulation receptorów

ZMIANY PO DŁUOTRWAŁYM PODAWANIU LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH

Układ adrenergiczny:

• Zmniejszona wrażliwość receptorów B

• Zwiększenie funkcji receptorów L1 = działanie terapeutyczne

• Zmniejszenie liczby i wrażliwości rec. L2

Układ serotoninergiczny:

• Zmniejszenie wrażliwości autoreceptorów 5-HT1A (oraz 5-HT1B- ob. na zakoń. neuronów)

(głównie leki z grupy SSRI)

• Zwiększenie wrażliwości postsynaptycznych rec. 5-HT1A – głownie w kom. Hipokampa,

= działanie p/lękowe i p/depresyjne

hamują ich aktywność (głównie leki trójpierścieniowe)

• Osłabienie funkcji rec. 5-HT2 (bo leki p/depresyjne są ich agonistami down regulation ) (wyjątek – MIANSERYNA)

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH

1. LEKI O PRZEWAŻAJĄCYM WPŁYWIE NA WYCHWYT NEURONALNY MONOAMIN

• Nieselektywne inhibitory wychwytu monoamin o dodatkowych działaniach rece.

AMITRIPTYLINA, IMIPRAMINA, DEZIPRAMINA, KLOMIPRAMINA

• Selektywnie blokujące wychwyt noradrenaliny i serotoniny

(leki o „podwójnym” działaniu )

WENLAFAKSYNA, MILNACIPRAN

• Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny

FLUOKSETYNA, FLUWOKSAMINA, SERTRALINA, PAROKSETYNA, CITALOPRAM

• Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny dodatkowo blokujące receptory 5-HT2A

NEFAZADON

• Selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny

REBOKSETYNA, MAPROTYLINA

• Inhibitory wychwytu dopaminy

NOMIFENZYNA, AMINEPTYNA

1. INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY (MAO)

• Nieselektywne , nieodwracalne (I generacja)

IPRONIAZYD, FENELZYNA, TRANYLCYPROMINA

• Selektywne nieodwracalne (II generacja)

-Inhibitory MAO-A – KLORGYLINA

- Inhibitory MAO- B – SELEGILINA

• Selektywne odwracalne ( III generacja)

-Inhibitory MAO – A – MOKLOBEMID, TOLOKSATON, AMIFLAMINA

- Inhibitory MAO –B – LAZEBEMID, KAROKSAZON

1. LEKI O DZIAŁANIU BLOKUJĄCYM RECEPTOR L2 ADRENERGICZNY

MITRAZAPINA, MIANSERYNA

1. LEKI O INNYM DZIAŁANIU

TIANEPTYNA

TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

POCHODNE DIBENZOAZEPINY POCHODNE CYKLOHEPTADIENU

Hamują wychwyt neuronalny noradrenaliny i 5HT

Blokują wiele receptorów ich działanie wówczas mało wybiórcze

LEK SELEKTYWNIE DZIAŁAJĄCY NA OBA TE UKŁADY = WENLAFAKSYNA

Poszczególne leki różnią się siłą działania pobudzającego napęd (zależy od większego wpływu na układ adrenergiczny)

Pobudzające zwłaszcza N-demetylowane metabolity !!

(Różnica z lekami neuroleptycznymi pochodne dem etylowane są mniej aktywne)

• TRZECIORZĘDOWE TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI PRZECIDEPRESYJNE :

IMIPRAMINA, AMITRIPTYLINA, KLOMIPRAMINA

Silniej hamują pobieranie 5-HT

• DRUGORZĘDOWE LEKI

DEMETYLOIMIPRAMINA, NORTRIPTYLINA

Silniej hamują wychwyt noradrenaliny

IMIPRAMINA (pochodna dibenzoazepiny) , AMITRYPTYLINA (pochodna cykloheptadienu)

• Ośrodkowe objawy niepożądane:

- Słabo pobudzająco na napęd psychoruchowy ( w większych dawkach nawet hamująco)

- Mogą nasilać objawy lękowe

- Zastosowane niewłaściwie nasilają objawy psychotyczne: urojenia, omamy

- Przy długotrwałym stosowaniu stany submaniakalne i maniakalne

- drżenia , ataksje

- obniżenie progu drgawkowego

• Obwodowe objawy niepożądane:

- uszkodzenia układu krążenia

Zaburzenia ciśnienia tętniczego (ortostatyczne spadki ciśnienia, odruchowa tachykardia)

Zaburzenia rytmu serca (bloki przedsionkowo – komorowe , wieloogniskowe)

-działanie cholinolityczne (przeciwmuskarynowe):

Suchość w jamie ustnej, częstoskurcz, zaparcia, rozszerzenie źrenic, zaburzenia widzenia

-uszkodzenie wątroby, szpiku, trzustki (kom.B)

- zaburzenia skórne pochodzenia uczuleniowego

-przyrost masy ciała

• Przeciwskazania:

Jaskra

Przerost gruczołu krokowego

• Zatrucia ostre:

-śpiączka, drgawki

-spadek ciśnienia

-zaburzenia oddychania i rytmu serca (migotanie komór)

Aby opanować drgawki podajemy : pochodne benzodiazepiny, barbiturany, suksametonium.

Aby opanować częstoskurcz: leki cholinergiczne (neostygmina)

Nie należy podawać noradrenaliny (epinefryny)

DEZIPRAMINA (pochodna dibenzoazepiny)

Aktywny metabolit imipraminy

Silniej pobudza napęd (bo duży wpływ na układ adrenergiczny)

Może wywołać stany podniecenia wskazana gdy depresja + zahamowanie napędu

OPIPRAMOL (pochodna dibenzoazepiny)

Słabo p/depresyjnie

Lek anksjolityczny

WENLAFAKSYNA

Pochodna cykloheksanolu

Selektywny (pozbawiony działań receptorowych) inhibitor wychwytu noradrenaliny i serotoniny

Mniej działań niepożądanych (nie ma efektu cholino litycznego)

Interrakcję TLPD z:

Aminy sympatykomimetyczne nasilenie działania pobudzającego ośrodkowego

Lewodopa nasilenie działań pobudzających obwodowych

Leki sympatykolityczne, Klonidyna zahamowanie działania hipotensyjnego

Leki cholinolityczne nasilenie działania cholino litycznego, stany majaczeniowe

Leki nasenne, etanol nasilenie działania uspokajającego, nassennego

Leki neuroleptyczne nasilenie działania kardiotoksycznego

Leki p/gorączkowe, nienarkotyczne leki p/bólowe przedłużenie T1/2, nasilona toksyczność

Leki p/zakrzepowe przedłużenie T1/2, nasilona toksyczność

Silne leki p/bólowe (morfina, petydyna) przedłużenie T1/2 , nasilona toksyczność

(szczególnie toksyczny wpływ na ośrodek oddechowy)

Groźne wzrosty tem. ciała

TLPD oraz Inhibitory MAO antagonizują hipotensyjne działanie:

Metyldopy, guanetidyny, klonidyny

(TLPD blokują wnikanie guanetidyny do neuronu)

INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY

MONOAMINOOKSYDAZA:

MAO A MAO B

De aminuję w mózgu De aminuję

Adrenalinę, noradrenalinę, serotoninę Dopaminę, 2-fenyloetyloaminę.

MECHANIZM DZIAŁANIA:

1. Nasilenie przekaźnictwa monoaminoergicznego

2. Zmiany adaptacyjne receptorów : nasilone działanie rec. L1 adrenergicznych

Osłabienie rec. L2 adrenergicznych oraz rec. 5HT1A

INTERAKCJĘ:

Najniebezpieczniejsza grupa leków !!!!!

Nie można stosować łącznie z alkaloidami rauwolfii silne pobudzenie , zniesienie działa. Rezerpiny

Nasilają uspakajające działanie barbituranów , wodzianów chloralu, pochodnych benzodiazepiny

I GENERACJA

1. POCHODNE HYDRAZYNY

hamują nieodwracalnie oba izoenzymy MAO

• Działanie niepożądane:

Silniej hepatotoksyczne

• Interakcje:

Hamują metabolizm amin o silnym działaniu hypertensyjnym przełomy nadciśnieniowe

(głównie po spożyciu pokarmów zawierających Tyraminę = sera żółtego, wina, owoców cytrusowych, ślimaków, cheese effect”)

1. LEKI NIEHYDRAZYNOWE

TRANYLCYPROMINA

II GENERACJA

Przewaga selektywnych inhibitorów MAO nad nieselektywnymi :

-Blokowanie jednego izoenzymu

(możliwość rozkładania Tyraminy i innych amin hypertensyjnych niezahamowana)

-słabsze interakcje z tyraminą („cheese effect”)

-nie wymogu znacznego ograniczenia diety (sery, wina)

-mniejsza hepatotoksyczność

-słabsze zaburzenia snu, mniejsza utrata masy ciała

- mniejsze niebezpieczeństwo interakcji z innymi lekami

III GENERACJA

1. POCHODNE BENZAMIDOWE:

CIMOKSATON, TOLOKSATON, AMIFLAMINA

MOKLOBEMID (pochodna benzamidowa)

-poprawia procesy pamięciowe uszkodzone np. hioscyjaminą

-działanie neuroprotekcyjne

Farmakokinetyka:

-dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego

- nie ma niekorzystnego wpływu na układ krążenia

1. POCHODNE MORFOLINOWE:

BAZINAPRYNA, MINAPRYNA

SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY = SSRI

FLUOKSETYNY, FLUWOKSAMINY, SERTRALINY, PAROKSETYNY

Największa grupa leków atypowych (bo inny mechanizm niż leki „klasyczne”

= trójpierścieniowe leki p/depresyjne i nieselektywne inhibitory MAO)

MECHANIZM DZIAŁANIA:

1. I faza działania = aktywacja autoreceptorów 5HT1A zmniejszenie aktywności układu 5HT

2. desentyzacja autoreceptorów serotoninergicznych nasilona funkcja układu serotonin.

(Leki blokujące selektywnie wychwyt neuronalny 5HT nasilają przekaźnictwo serotoninergiczne ale pobudzają wszystkie rodzaje rec. 5HT co odpowiada za działania niepożądane)

Nowsze leki dodatkowo blokują niektóre rec. Postsynaptyczne np. rec.5HT2 (NEFAZODON) Ukierunkowywuje to działanie na „pożądane” rec. Postsynaptyczne 5HT1A

• DZIAŁANIE przeciwdepresyjne podobnie jak leki trójpierścieniowe

(ale mniej działań niepożądanych)

Rozpoczyna działanie z opóźnieniem (po 2-4 tyg.)

mogą być stosowane gdy

-Przeciwskazania dla leków trójpierścieniowych

-obecna lekooporność

• Działanie niepożądane

-Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, biegunka

-ze strony OUN: Niepokój, lęk, bezsenność

-ze strony układu ruchowego: akatyzja, dystonia, drżenia mięśniowe

• Interrakcje

Nie można łączyć z lekami nasilającymi układ 5HT (np. inhibitory MAO) „zespół serotoninergiczny”

Mogą zwiększać stężenia innych leków przecidepresyjnych

NOWE LEKI P/DEPRESYJNE

ANTAGONIŚCI I AGONIŚCI REC. 5HT1A

Antagoniści rec. 5HT1A (CYJANOPINDOL) (głównie rec. Presynaptycznego)

• Możliwość szybkiego nasilania przekaźnictwa 5HT

• Możliwość wzmaganie działania innych leków p/depresyjnych

• zapobiegają osłabieniu funkcji układu 5HT w początkowej fazie stosowania SSRI

(przyśpieszają działanie SSRI)

Agoniści rec. 5HT1A (FLESINOKSAN) (głownie postsynaptycznego)

Rec. 5HT1A postsynaptyczny – w hipokampie aktywacja działanie p/lekowe i p/depresyjne

ANTAGONIŚCI REC. L2

Antagoniści rec.L2 na neuronach serotoninergicznych (MIRTAZAPINA) (MIANSERYNA)

Nasilenie neuroprzekaźnictwa 5HT

blokują dodatkowo rec.5HT2 postsynaptyczny (ukierunkowanie na rec.5HT1A)

LEKI SELEKTYWNE BLOKUJĄCE WYCHWYT NORADRENALINY I SEROTONINY

(ANTYDEPRESANTY „NORADRENERGICZNO-SEROTONINERGICZNE= SNRI)

(nie mają innych działań receptorowych)

WENLAFAKSYNA, DULOKSETYNA

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NASTĘPSTWA STRESU

Agoniści 5HT uwalnianie CRF i ACTH (udział rec. 5HT2 i 5HT1A)

Stres = wzrost 5HT wzrost glikokortykosteroidów uszkodzenia hipokampa

Skrócenie wypustek dendrytycznych hipokampa jest charakterystyczne dla przewlekłego stresu

Niekorzystny wpływ stresu znoszą :

• antagoniści rec.5HT2 (głównie podtypu 2A)

• agoniści postsynaptycznych rec.5HT1A

TIANEPTYNA

Atypowy lek p/depresyjny

• Mechanizm działania:

Nasila wychwyt neuronalny 5HT

• Działanie neuroprotekcyjne,

aktywujący wpływ na neurony hipokampa

(nasilony wychwyt 5HT nie ma nadmiernej produkcji glikokortykosteroidów)

Działanie p/depresyjne może wynikać ze zmniejszonego pobudzenia rec. 5HT2C

(choć brak również pobudzenia korzystnych p/depresyjnie rec. 5HT1A)

LEKI STOSOWANE W PROFILAKTYCE CHORÓB AFEKTYWNYCH

LIT

• Zastosowanie :

-Profilaktyka dwufazowej choroby afektywnej

-Leczenie depresji

-Leczenie zaburzeń ruchowych wynikającej z nadmiernej aktywności mechanizmów dopaminergicznych (pląsawica Huntingtona)

• Mechanizm działania:

1)Naśladuje jony Na i K w kom. Elektrowrażliwych

Może zastępować jony Na w preparatach izolowanych neuronów / krwinek czerwonych

Depolaryzacja litowa niezwykle szybka (ale lit nie jest wydalany z komórki za pomocą pompy Na)

2) Hamuje cykl PIP2 (powiązany z rec. L1)

3) Zwiększa liczbę rec. GABA – ergicznych (GABA – B )

4) Osłabia rozwój nadwrażliwości rec. Dopaminergicznych

5) Nasila uwalnianie 5HT w obrębie hipokampa

• Działania niepożądane:

- zaburzenia ruchowe (drżenia, niezborność ruchowa)

-zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność bo uwalnia hormony tarczycy)

-uszkodzenie nerek i szpiku

KARBAMEZAPINA

Profilaktyka choroby dwubiegunowej afektywnej

Lek p/drgawkowy

Antagonista wychwytu noradrenaliny

Hamuje rozwój nadwrażliwości rec. Dopaminergicznych

Zwiększa liczbę rec. GABA –B

KWAS WALPROINOWY

DŁUGOTRWAŁE PODAWANIE LEKÓW P/DEPRESYJNYCH

nasilenie aktywności cyklazy adenylowej

cAMP aktywacja kinazy białkowej PKA fosforylacja czynnika transkrypcyjnego CREB zwiększenie ekspresji genów

czynnik CREB może stanowić wspólne ogniwo leków p/depresyjnych

CZYNNIKI NEUROTROFICZNE

Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego BDNF – nasila obrót 5HT i noradrenalina

Stres , glikokortykosteroidy zmniejszenie BDNF w strukturach mózgu (np. Hipokampie)

Leki p/depresyjne podawane długotrwale zwiększają ekspresję genów dla BDNF

(może być to przyczyną opóźnionego działania leków p/depresyjnych)

UDZIAŁ UKŁADU IMMUNOLOGICZNGO W PATOMECHANIZMIE DEPRESJI

U osób chorych – wzrost IL6, IL1B, IFN gamma , TNFL

Trójpierścieniowe leki p/depresyjne redukują cytokiny (IL6, TNFL)