Najczęściej spotykane patogeny grzybicze:

• grzyby skórne: Dermatophytes; wywołują grzybice skóry, paznokci i włosów.

• drożdżaki:

  • Candida – wywołują kandydiozę najczęściej błon śluzowych, rzadziej skóry, narządów wewnętrznych.

  • Cryptococcus – wywołują kryptokokozę płuc i OUN.

• pleśniaki Aspergillus i Penicillium – wywołują grzybice płuc, zatok, narządu słuchu.

Podział leków p/grzybiczych w oparciu o budowę chemiczną:

• polieny (amfoterycyna B, nystatyna)

• pochodne imidazolu (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, izokonazol)

• pochodne triazolowe (flukonazol, warikonazol, posakonazol)

• aliloaminy (terbinafina, butenafina)

• pochodne morfoliny (amoralfina)

• pochodne pyrimidyny (flucytozyna)

• echinokandyny – związki naturalne (kaspofungina, mikofungina)

• peptydo-nukleozydy (hibo?!)

• pochodne tetrahydrofuranu (sordarius, azasordarius)

• inne: gryzeofulwina

Punkty uchwytu dla działania leków p/grzybiczych:

• błona komórkowa – grzyby wykorzystują ergosterol zamiast cholesterolu;

• synteza DNA – niektóre związki mogą być wybiórczo aktywowane przez grzyby – zahamowanie syntezy DNA;

• ściana komórkowa – w przeciwieństwie do komórek ssaków grzyby mają ścianę.

TEGO NIE BĘDZIE NA EGZAMIE!:

• uszkadzają błonę komórkową – amfoterycyna B, nystatyna

• hamują syntezę DNA – flucytozyna

• p/mitotyczne (uszkodzenie wrzeciona mitotycznego) – gryzeofulwina

• hamują syntezę chityny – nikomycyna

• hamują syntezę glikanu – echinokandyny

• hamują syntezę białek – sordarius, azasordarius

Leki działające na błonę komórkową:

• antybiotyki polienowe (amfoterycyna B, nystatyna – miejscowo)

• pochodne azolowe (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, worikonazol, klotrimazol i inne podawane miejscowo)

Azolowe leki p/grzybicze stosowane w infekcjach układowych:

• ketokonazol (Nizoral) – imidazole

• itrakonazol – triazole

• flukonazol (Diflucan) – triazole

• worikonazol – triazole 2 generacji

Mechanizm działania pochodnych azolowych:

• u grzybów enzym CYP450 (demetylaza 14-a lanosterolu) przekształca lanosterol w ergosterol

• azole wiążą się do demetylazy i hamują produkcję ergosterolu

• wpływ na ssacze enzymy CYP450

• zaburzenia steroidogenezy (ketokonazol, itrakonazol)

Ketokonazol

• Spektrum działania: drożdże i pleśnie.

• Słaba absorpcja ogranicza zastosowanie - głównie do infekcji skóry i błon śluzowych.

• Farmakokinetyka: zmiennie wchłanianie po podaniu doustnym (często podawany z sokami owocowymi lub colą):

  • okres półtrwania 7-10 godzin;

  • wiązania albumin krwi >99%;

  • wydalanie z moczem i żółcią

• Dawki 200-400 mg/dziennie; ciężkie infekcje 800 mg/dziennie.

• Niepożądane:

  • nudności,

  • wymioty, zwłaszcza przy dużych dawkach;

  • hepatotoksyczność (2-8%), wzrost poziomu aminotransferaz; zapalanie wątroby; zależne od dawki hamowanie CY450;

  • hamowanie syntezy testosteronu (ginekomastia, oligospermia, spadek libido) oraz kortyzolu.

• Interakcje lekowe:

  • na poziomie CYP450 3A4:

    • ryfampicyna i fenytoina obniża poziomy ketokonazolu;

    • ketokonazol podnosi poziomu cyklosporyny, warfaryny, astemizolu, GKS, teofiliny;

  • Wiele z tych interakcji może mieć poważne skutki;

  • leki, które podnoszą pH soku żołądkowego obniżają osoczowe stężenie ketokonazolu.

Flukonazol:

• zalety: dobrze tolerowany, preparaty IV/PO, korzystna farmakokinetyka;

• wady: grzybostatyczny, wzrost odporności, wąskie spektrum działania, interakcje lekowe.

• Dawkowanie:

  • - grzybice błon śluzowych: 100-200 mg/dziennie (tabletki 150mg w grzybicach pochwy)

  • - grzybice narządowe: 400-800 mg/dziennie; u niestabilnych >800 mg/dziennie

  • - zapalenie opon mózgowych wywołane przez Cryptococcus: 400 mg/dziennie.

• Spektrum: dobra aktywność przeciwko C.albicans i Cryptococcus neoformans.

• Oponość:

  • pierwotna – u pacjentów ciężko chorych lub ze zmniejszoną funkcją układu immunologicznego;

  • wtórna – u pacjentów z AIDS z grzybicami nosogardzieli długo leczonych flukonazolem.

C.krusei > C.glabrata > C.parapsilosis C.tropicalis C.kefyr

(zawsze oporne > czasami oporne)

Itrakonazol – działania niepożądane:

• zaburzenia czucia smaku;

• nudności, wymioty i biegunka osmotyczna (w szczególności po dawkach >400 mg/dziennie).

Worikonazol – działania niepożądane:

• zaburzenia widzenia (około 30%):

  • osłabienie widzenia,

  • fotofobia,

  • zmiana odbioru barw,

  • dyskomfort,

  • częściej po podaniu dożylnym niż doustnym,

  • odwracalne zmiany funkcji pręcików i czopków

• zaburzenia widzenia mogą być potęgowane przez halucynacje (2-5%).

Leki przeciwgrzybiczne pochodne triazolowi:

Spektrum	Flukonazol	Itrakonazol	Worikonazol
Candida i Aspergillus	C.albicans, C.tropikali, C.glabrata, nie na Aspergillus	Candida oporne na flukonazol, Aspergillus	Szerokie, większość Candida, Aspergillus, Fusarium sp. nie na Zygomecoes
Forma dawkowania (% biodostępności)	Tabletki (90%)	Kapsułki (6-25%) roztwór (20-60%)	Tabletki (>90%)
Klirens	Nerkowy (80%)	Wątrobowy 3A4	Wątrobowy 2C19, 3A4
Okres biologicznego półtrwania we krwi	24	24-30	6-24
Penetracja do CSF*	Dobra	Słabe	Bardzo dobra

*CSF – płyn mózgowo-rzedniowy

Amfoterycyna B

• antybiotyk polienowy;

• produkt fermentacji Streptomyces nodosus;

• wiąże sterole w błonie komórkowej grzybów – powstają transbłonowe kanały i dochodzi do wycieku elektrolitów;

• działa na większość grzybów z wyjątkiem Aspergillus terreus, Scedosporium spp.

• Lipidowe formulacje amfoterycyny B:

  • Abelcet ABLC,

  • Amphotec ABCD,

  • Ambisome L-AMB

• Klasyczna postać: deoksycholan amfoterycyny B (Fungizon), silne działania toksyczne;

• Mniej toksyczne preparaty:

  • liposomalna amfoterycyna B,

  • zawiesina koloidalna amfoterycyny B,

  • lipidowy kompleks amfoterycyny B.

• Farmakokinetyka

  • nie wchłania się z przewodu pokarmowego (roztwory wodne są czasami stosowana do odkażenia jelit);

  • podania dożylne;

• stopień kumulacji:

Nerki > wątroba > śledziona > płuca > serce > mięśnie szkieletowe > mózg > kości > CSF > oko

Wysokie niskie

• Wydalanie:

  • odwrotna korelacja pomiędzy wiekiem pacjenta a szybkością wydalania amfoterycyny B (im ↑ wiek tym mniejsze wydalanie i więcej działań niepożądanych);

  • pacjenci pediatryczni często lepiej tolerują amfoteryczne b niż dorośli.

• Nefrotoksyczność:

  • może występować u 80% pacjentów;

  • szczególnie niebezpieczna – opóźniona nefrotoksyczność;

  • utrata sodu, potasu, magnezu;

  • przed wlewem dożylnym amfoteryczny B podanie 500-1000 ml NaCl.
    !!UWAGA lek daje strąty z izotonicznym roztworem NaCl!!

  • nefrotoksyczność amfoteryczny B nasilają:

    • cyklosporyna,

    • cis platyna,

    • antybiotyki amino glikozydowe.

Leki p/grzybicze działające na syntezę DNA/RNA

(synteza DNA/RNA – analogi pirymidyny, flucytozyna)

Flucytozyna

• przekształcana w organizmie we fluorouracyl (on wbudowuje się do dna);

• wchłanianie pełne po podaniu doustnym;

• Okres półtrwania 3-6 godzin;

• Niska objętość dystrybucji;

• Wiązanie z albuminami osocza ok.12%;

• wąskie spektrum działania: infekcje spowodowane przez drożdże Candida spp, Cryptococcus neoformans;

• oporność nabyta (wynik monoterapii, szybki rozwój);

• mechanizm rozwoju oporności: zmniejszony wychwyt, zmiana metabolizmu.

• Zastosowanie kliniczne:

  • monoterapia: rzadko teraz;

  • w połączeniu z amfotercyną B lub flukonazolem:

    • Candidiasis,

    • Cryptococcosis,

    • Aspergillosis.

Leki p/grzybicze działające na ścianę komórkowa – Echinokandyny (Kaspofungina):

Ściana komórki grzybiczej – rysunek

• największa różnica miedzy komórką ssaczą, a grzyba to ściana komórkowa;

• główne składniki:

  • glikany (wielocukry),

  • chityna (zapewnia sztywność),

  • mammoproteiny;

• biosynteza β (1-3) glikanów znajduje się pod kontrola glikanów;(to nie ja tak napisałem, żeby nie było)

Echinokandyny – Farmakologia:

• antybiotyki lipopeptydowe o budowie pierścieniowej, które wpływają na syntezę ściany komorowej, hamując syntazę β- (1-3) D- glikanu;

• utrata glikanów ściany komórkowej powoduje niestabilność osmotyczna komórki;

• Spektrum:

  • Candida w tym oporne na flukonazol,

  • Aspergillus spp, ale nie na inne pleśnie,

  • Nie działa na Cryptococcus neoformans!

• Spektrum działania:

  • wysoce wrażliwe: Candina albicans, C.glabrata, C.tropicalis, C.krusi, C.kefir, Pneumocystis carinii;

  • bardzo wrażliwe: Candida perapsilosis, C.guliermandii, Aspergiluus fumigatus A.flavus, A.terreus, Candida lusitaniae;

  • wrażliwe: Coccidioides, Blastomyces, Scedosarium.

Kaspofungina

• absorpcja <2%ł

• Wiazanie do albumin 97%;

• Słaba penetracja do mózgu;

• Hepatotoksyczna;

• Półsyntetyczna pochodna pneumokadyny Bo lipopeptydowego produktu fermentacji grzybów Glarea lozoyensesis;

• Stosowany jest obecnie octan kaspofunginy:

  • do podania dożylnego;

• wskazania:

  • inwazyjne drożdżyce,

  • zakażenia pleśniami (aspergilozy) opornymi na inne terapie.

• Działania niepożądane:

  • podrażnienie w miejscu podania,

  • gorączka, zaczerwienie, obrzęk,

  • wysypka osutkowa, ból głowy,

  • bezobjawowe podniesienie poziomu transaminaz.