DNA Demage -akapit 2/str227,228

Wpływ poszczególnych defektów naprawy DNA w nowotworach i starzeniu się był przedmiotem badań. Liczne modele myszy, u których opisano wady naprawy DNA prezentują różne fenotypy. Niektóre z nich, są znacznie podatne na raka (np. myszy ATM null; Barlow et al., 1996), podczas gdy inne wykazują niewielka skłonność do raka(np. myszy null Ku80; Lim et al, 2000); Z kolei niektóre starzeją się przedwcześnie podczas, gdy inne nie. Te dwa fenotypy mogą występować razem jak i osobno, jak również mogą mieć związek lub nie z „senescence” (zatrzymanie się komórki w fazie G₀). Aktualnie brak jednolitego modelu raka i wyjaśnienia mechanizmu starzenia się we wszystkich dostępnych modelach myszy z defektem naprawy DNA, najprawdopodobniej wymaga to głębszego zrozumienia fizjologicznych konsekwencji każdej określonej mutacji. Niemniej jednak , można zauważyć kilka ogólnych tendencji. Mutacje osłabienia sygnalizacji uszkodzeń DNA, ale nie naprawy per se (w sobie) uszkodzeń DNA, takie jak ATM lub Rad50, gromadzą niestabilności genomu, ponieważ brak sygnałów/zgłoszenia o uszkodzeniach DNA komórek. Taka kumulacja „niezauważalnych” skutków niestabilności genomu zwiększa skłonność do raka, podczas, gdy proces starzenia się nie jest naruszony. Z drugiej strony, mutacje, które nie powodują uszkodzeń DNA, ale wpływają na sygnalizację naprawy DNA lub jego stabilność, przez kumulację masywnych uszkodzeń DNA, wyzwalają powstawanie silnych ochronnych rekcji, co z kolei skutkuje przedwczesnym starzeniem się w przydatku baraku raka (zmian nowotworowych). Zgodną obserwacją w wielu tych ostatnich modelach myszy, z istotnie wysokim poziomem uszkodzeń DNA i przedwczesnym starzeniem się jest fakt, że przedwczesne starzenie się jest częściowo zastąpione przez niedobór białka p53, twierdząc, że ten fenotyp jest wyzwalany w wyniku sygnalizacji szkody, a nie przez samą szkodę.

Senescence and Cancer, str229, akapit 3

Pomimo, że komórki rakowe częściowo utraciły zdolności do sygnalizowania „senescence” lub zdolność do apoptozy, te odpowiedzi mogą być potencjalnie wykorzystane w zewnątrzpochodnych lekach chemioterapeutycznych. Wiele leków chemioterapeutycznych stosowanych obecnie w klinice lub w ramach badań działa przez wywołanie poważnych uszkodzeń DNA w komórce nowotworowej, również ten sam proces powoduje „senescence” komórek In vitro. Co ciekawe, istnieją dowody na to, że mogą one również powodować „senescence” komórek nowotworowych In vivo oraz, że proces ten może przyczyniać się do sukcesu chemioterapii. W tym sensie, chemioterapeutyczna interwencja zmierzająca do uruchomienia „senescence” może okazać się skuteczna. Wykazanie tego założenia na poziomie genetycznym przeprowadzono przy wykorzystaniu dwóch zaprojektowanych modeli myszy. Guzy zainicjowane utratą p53 można wyeliminować przez przywrócenie p53, przynajmniej dla niektórych typów nowotworów, takich jak rak wątroby czy mięsak tkanek miękkich, regresja guza jest realizowana przez „senescence” . Oznacza to, że sygnały, które aktywują p53 w celu wywołania tego procesu mogłyby być nadal obecne w guzie. Dlatego małe cząsteczki inhibitorów mające na celu przywrócenie normalnej sygnalizacji p53 mogą okazać się skuteczne w zwalczaniu raka. Co istotne, regresja guza w wyniku „senescence”(zatrzymania komórki w fazie G0) wywołane po odnowieniu p53 przebiegałoby przez wrodzoną odpowiedź immunologiczną, która doprowadziła do oczyszczenia komórek zatrzymanych w fazie G₀(senescence). Tak więc, komórki objęte „senescence” mogą zostać rozliczone/oczyszczone in vivo, przynajmniej w kontekście likwidacji guza. Do zbadania postaje określenie czy mechanizm ten występuje również w okresie starzenia się. Mamy nadzieję, że przyszłe badania wyjaśnienią, czy mechanizmy, wywołujące „senescence” są użyteczne w leczeniu raka i pomogą w określeniu ich wpływu na normalne komórki i proces starzenia się.Słuchaj

Zapis fonetyczny