KOMÓRKOWY ZEGAR STARZENIA I KOMÓRKI MACIERZYSTE -
DR PIOTR CZEKAJ
ICM - inner cell mass:
- mitochondrialny DNA - komórkowy zegar starzenia
2. Organella autonomiczne - to takie, które posiadają własne DNA. Ich mutacje są przyczyną chorób genetycznych mitochondrialnych, są związane z procesami starzenia się;
3. Cechy komórkowego zegara starzenie:
- kumuluje uszkodzenia,
- jest aktywny w czasie całej ontogenezy,
- jest aktywny u wszystkich ludzi,
- jest nieodwracalny.
Tylko mutacje mitochondrialnego DNA spełniają te warunki. Mitochondrialny DNA obejmuje 16,5 kpz, nie posiada intronów. Zawiera informacje o 13 podjednostkach łańcucha oddechowego, 22 cząsteczkach tRNA, 2 rRNA. Czas jego półtrwania wynosi 2 tygodnie, nieustannie następuje bowiem jego replikacja. W mitochondriach występuje średnio 5 cząsteczek DNA kolistego, co daje łącznie w komórce około 4900. Mutacje mitDNA są niezależne od siebie, mogą być stymulowane przez czynniki zewnętrzne i wewnętrzne (np. błędy w naprawie, błędy w replikacji). Mitochondrialny DNA może wykazywać homoplazmię - mitochondria poszczególnych osobników nie wykazują zmienności, bądź może występować heteroplazmia - obejmuje ona zarówno zmutowane jak i niezmutowane cząstki. Te cechy mitDNA są istotne przy szukaniu przyczyn chorób mitochondrialnych, takich jak:
MELAS - myopathy encephalopathy
MERRF - epilepsy
LHON - optic neuropathy (dziedziczona atrofia wzroku Lebera?)
CPEO - exeternal ophtalmopathy
NARP - neurogenic muscle weakness
Geny zawarte w mitochondriach są dziedziczone tylko ze strony matki (dziedziczenie mateczne).
Mutacje mitDNA mogą być wywołane np. przez reaktywne formy tlenu (ETO, RFT), co prowadzi do zaburzeń funkcji błony i w procesie apoptozy. Proces ten przejawia się odkładaniem lipofuscyn, amyloidu. Odkryto że ciągłe mutacje RFT akumulują się, co po przekroczeniu pewnego progu objawia się chorobą.
Mikroheteroplazmia (Żmigrodzki) mówi o tym, że nieistotne są mutacje pierwszego rodzaju, ale niewielkie liczne mutacje różnych genów w sumie stanowiąc duży procent (każda 1 - 2%, a razem 90 - 99% mitDNA), co jest istotne w etiologii chorób. Często te mutacje mogą być akumulowane jeszcze przed zapłodnieniem (od matki) i wraz z wiekiem objawiają się fenotypowo (Parkinson, Alzheimer, cukrzyca, nadciśnienie).
Mikroheteroplazmia ogniskowa - mutacje mitDNA różnią się w ilości i lokalizacji;
4. Komórki macierzyste - cechy:
- nieograniczona zdolność proliferacyjna,
- samoodnawialność (z jednej komórki powastają 2 potomne, jedna tworzy pule podstawową kom. Macierzystych, a druga się różnicuje),
- zdolność do różnicowania (kom. zarodkowe są totipotencjalne). Pluripotencjalność wykazują prawie wszystkie komórki poza komórkami łożyska. W węzle zarodkowym ICM mają taką samą cechę w odróżnieniu od trofektodermy. Z kolei listki zarodkowe i kom. mezodermalne są multipotencjalne. Dipotencjalność wykazują np. komórki prekursorowe, z których powstaną cholangiocyty oraz hepatocyty. Szereg blastyczny to taki, w którym z komórki owalnej powstanie hepatocyt.
- plastyczność - oznacza, że mogą zmienić kierunek zróżnicowanych komórek (TKM - tkankowo zróżnicowane), stać się komórkami macierzystymi dla komórek innego typu lub innego listka zarodkowego, czyli wykazują trans/dedyferencjację (dedyferencjacja - cofanie zmiany, transdyferencjacja - przejście dalej),
- komórki macierzyste mogą stanowić alternatywne źródło dla komórek embrionalnych.
Komórki macierzyste mogą ulegać fuzji ze zróżnicowanymi, powstają wtedy hybrydy genotypowo-fenotypowe i one dają obraz plastyczności. W komórkach zróżnicowanych w wyniku modulacji ekspresji genów rozwojowo specyficznych zachodzą zmiany epigenetyczne.
- w tkankach komórki macierzyste wykazują heterogenność. Mogą mieć charakter hematopoetyczny. Zasiedlanie szpiku kostnego przez kom. hematopoetyczne następuje w 2 trymestrze ciąży, następuje ich migracja z wątroby. Komórki zrębowe produkują GF, SDF-1 - przyciąga on te komórki z wątroby, które mają receptor CxCR4+, pluripotencjalne PKM, hematopoetczne HKM i tkankowozróżnicowane TKM. Nowotwory u dzieci, piersi, jajniki, prostaty etc. - ich przerzuty mają związek z receptorami CxCR4+. SDF-1 może występować także we krwi, może zasiedlać inne narządy. Wzrost gradientu SDF-1 obserwuje się przy farmakologicznej mobilizacji, uszkodzeniu tkanek i porodzie.
Komórki macierzyste występują w różnych stadiach w szpiku kostnym, we krwi i w niszy tkankowej. Komórki te krążą w organizmie, są mobilizowane w różnych sytuacjach. Gradient SDF-1 jest odpowiedzialny za ich zasiedlanie. Komórki macierzyste mają receptory CxCR4+ i odpowiadają na SDF-1, a także na inne chemotaktanty. Za ich regulację odpowiada czynnik transkrypcyjny HCF-1. Lokalna regeneracja w organizmie polega na rekrutacji TKM z innych nisz tkankowych danej tkanki. TKM związane są z neowaskularyzacją, są to też krążące kom. śródbłonka.