Patomorfologia

wykład 3.X.2007, dr Fryc

Angiogeneza

Pierwotne naczynia włosowate dzielimy na: 1) tętnice

2) żyły

3) naczynia włosowate – tętnicze i żylne Waskulogeneza – zachodzi w tkankach zarodkowych, różnicowanie się komórek mezenchymalnych w hemangioblasty (prekursory komórek śródbłonka i komórek krwi). Wyścielają naczynia oraz jamy serca.

Angiogeneza – tworzenie nowych naczyń włosowatych na bazie wcześniej istniejących naczyń po uzyskaniu przez tkankę angiogennnego fenotypu (produkcja substancji proangiogennych).

– gojenie ran (tworzenie ziarniny)

– zapalenie

– guzy nowotworowe (naczynia są niedojrzałe i o złej strukturze)

– cyklicznie zmiany w endometrium

– neowaskularyzacja cukrzycy

– choroby naczyń wieńcowych

guz nowotworowy – wylewy krwawe, komórki nowotworowe mogą przedostawać się do światła naczyń → ogniska przerzutowe w odległych tkankach Stymulacja angiogenezy:

•

rodzina VEGF

•

TGFα, TGFβ (tylko in vivo)

•

PlGF

•

angiogenina

•

IL-8

•

PD-ECGF

•

HGF

•

TNF

•

angiopoetyna 1

•

EGF

→ proliferacja komórek śródbłonka

→ stabilizacja

•

IGF-1

•

hipoglikemia

•

spadek stężenia NO

•

hormony płciowe w tkankach hormonozależnych przez stymulację VEGF

Rodzina VEGFA-E + PLGF

– czynniki białkowe

– tkanki prawidłowe od wczesnych etapów życia zarodkowego oraz w guzach nowotworowych (ekspresja)

VEGF(A):

– I-rzędowy regulator waskulo- i angiogenezy

– mitogen endotelium, kapilar, tętnic, żył i naczyń limfatycznych

– inicjuje i utrzymuje wzrost przepuszczalności naczyń

– indukuje aktywność białek antyapoptotycznych

– wytwarza i utrzymuje okienkową strukturę endotelium

– zwiększa stężenie wapnia

– wpływ na rozbudowę podścieliska guzów

– stymuluję chemotaksję monocytów

– hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych prezentujących antygeny

– indukuje podziały mitotyczne komórek śródbłonka limfatycznego w obrębie guzów nowotworowych (kanały limfatyczne) → przerzuty drogą limfatyczną do węzłów chłonnych

– stymuluję ekspresję VEGF(E)

VEGF(C):

– stymuluje proliferację i migrację endotelium

– wzrost przepuszczalności endotelium

– stymuluję limfangiogenezę → rozsiew nowotworów

– działanie prochemotaktyczne makrofagów w niektórych nowotworach Receptory proangiogennych czynników wzrostu:

– błonowe zależne od kinazy tyrozynowej

– silna ekspresja w tkankach zarodkowych

– flk-1 → PLGF-1,2, VEGF(A,B), [naczynia krwionośne]

– flt-1 → VEGF A-D, [naczynia krwionośne]

– flt-4 → VEGF C, D [naczynia limfatyczne]

FLT-1 (VEGFR-1): rola strategiczna:

– organizacja naczyń zarodkowych

– migracja endotelium

– regulacja interakcji między komórkami endotelium oraz komórkami endotelium a podścieliskiem

– utrzymanie prawidłowej struktury naczyń FLK-1 (VEGFR-2/KDR)

– I-rzędowy mediator VEGF

– wpływa na podziały komórkowe endotelium

– wpływa na różnicowanie komórek śródbłonka i chemotaksję

– stymuluje aktywatory proteaz degradujących błon podstawne naczyń i powoduje wzrost ich przepuszczalności

FLT-4 (VEGFR-3)

– znaczna ekspresja w życiu zarodkowym

– później ograniczony do śródbłonka naczyń limfatycznych

– ekspresja w guzach nowotworowych i nie gojących się ranach

– 3 domeny

Angiopoetyna 1

– przewodzi sygnał między endotelium a podścieliskiem oraz endotelium a perycytami

– różnicowanie komórek endotelium i dojrzewanie naczyń

– rozgałęzianie naczyń

– stymulacja sekrecji plazminy

– stymulacja sekrecji MPP-2-3-9

– działa supresyjnie na TIMP-2

– utrzymuje i stabilizuje strukturę naczyń krwionośnych i limfatycznych

– zapobiega apoptozie endotelium

– hamuje przepuszczalność naczyń

Inhibitory angiogenezy:

– angiostatyna

– trombospondyna 1

– czynnik płytkowy 4

– TIMP 1-4

– interferon α

– IL-1, 6, 10, 12

– angiopoetyna 2

Proces zachodzi gdy dochodzi do zaburzenia równowagi między czynnikami stymulującymi i hamującymi.

Mechanizmy angiogenezy:

1) autokrynowy – endotelium

2) parakrynowy – interakcja komórek endotelium z komórkami podścieliska 3) endokrynowy – hormony

Etapy:

1) tworzenie nowych naczyń włosowatych 2) stabilizacja nowego naczynia

 przerwanie ciągłości błony podstawnej istniejącego naczynia (metaloproteinazy i heparynazy)

 przesięk białek osocza do podścieliska

 degradacja substancji zewnątrzkomórkowej

 migracja i proliferacja endotelium → struktury kanałowe

 dojrzewanie

 tworzenie błon podstawnych

 połączenie w sieć

 otoczenie naczynia przez podtrzymujące elementy komórkowe → stabilizacja naczyń

Limfangiogeneza: życie zarodkowe!

Teoria 1 („żylna”) - pęcherzyki limfatyczne pączkują z komórek śródbłonkowych wyścielających żylne naczynia zarodkowe, potem rozrost

Teoria 2 – niezróżnicowane komóki mezenchymalne niezależne od żył → połączenie z układem żylnym następuje w późniejszym etapie życia zarodkowego Immunohistochemiczne metody detekcji naczyń:

– przydatne w celu stwierdzenia czy to nowotwór czy zapalenie?

CD-31, CD-34, czynnik VIII

znaczenie:

1) guz pochodzenia naczyniowego?

2) czy guz nacieka tkankę albo czy komórki nowotworowe są w świetle naczyń?

by Vogue :)