Adv Clin Exp Med 2005, 14, 6, 1243–1252
ISSN 1230−025X
MARIA RUTKOWSKA, JOANNA JAMONTT
Rola układu kannabinoidowego w fizjologii
i patofizjologii ośrodkowego układu nerwowego
The Role of Cannabinoid System in the Physiology
and the Pathophysiology of the Central Nervous System Katedra i Zakład Farmakologii AM we Wrocławiu
Streszczenie
Kannabinoidy wywierają działanie biologiczne przez dwa typy receptorów kannabinoidowych: CB1 i CB2. Recep−
tory CB1 znajdują się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.), a receptory CB2 w komórkach układu immunologicznego. Oba typy receptorów, przez białko Gi/o, hamują powstawanie cAMP i pobudzają aktywowaną mitogenem kinazę białkową. Dotychczas zidentyfikowano pięć endokannabinoidów: anandamid (arachidonoiloe−
tanoloamid), 2−arachidonoiloglicerol, eter noladyny (eter arachidonylo−glicerolowy), wirodhaminę (ester kwasu arachidonowego z etanoloaminą) i N−arachidonoilodopaminę. Przez aktywację presynaptycznych receptorów CB1
endokannabinoidy mogą modulować uwalnianie zarówno pobudzających, jak i hamujących neuromediatorów.
W pracy przedstawiono rolę ośrodkowego układu kannabinoidowego w różnych procesach i stanach fizjologicz−
nych, takich jak: łaknienie, emocje, przewodzenie bólu, sen, uczenie się, pamięć, regulacja czynności motorycz−
nych oraz w łączących się z nimi stanach patologicznych: otyłości, lęku, depresji, schizofrenii i chorobach neuro−
degeneracyjnych (Adv Clin Exp Med 2005, 14, 6, 1243–1252).
Słowa kluczowe: anandamid, 2−arachidonoiloglicerol, układ kannabinoidowy, receptor CB1.
Abstract
Cannabinoids exert their biological influence by two types of cannabinoids receptors: CB1 and CB2. CB1 receptors are located mainly in the central nervous system (CNS). CB2 receptors are found primarily on cells of the immune system. Both types of receptors inhibit cAMP formation, via Gi/o proteins, and activate mitogen−activated−protein kinase. Five endocannabinoids have been described to date, anandamide (N−arachidonoylethanoloamine), 2−arachi−
donoylglycerol, noladin ether (2−arachidonoylglycerol ether), virodhamine (O−arachidonolylethanoloamine) and N−arachidonoyldopamine. Endocannabinoids, by activating presynaptic CB1 receptors, can modulate the release of both excitatory and inhibitory neurotransmitters. The role of central cannabinoid system in variety physiological functions such as appetite, emotional states, pain transmission, sleep, learning, memory and regulation of motoric activity and related to them pathologic states as follows: obesity, anxiety, depression, schizophrenia, neurodegen−
erative diseases was presented in this paper (Adv Clin Exp Med 2005, 14, 6, 1243–1252).
Key words: anandamide, 2−arachidonoylglycerol, cannabinoid system, CB1 receptor.
Konopie siewne ( Cannabis sativa L., Canna−
wiających rytuałach religijnych, o czym świadczą
baceae) są uprawiane od co najmniej 10 000 lat.
zapisy wedyjskie. Również w świecie arabskim
Początkowo były prawdopodobnie źródłem włók−
i w starożytnej Grecji wykorzystywano ich leczni−
na, oleju i pożywienia. Pierwsze wzmianki o ich
cze właściwości. W XIX wieku preparaty z konopi
działaniu leczniczym można znaleźć w antycznym
stały się bardzo popularnymi lekami w Europie,
herbarzu chińskim z 2700 r. p.n.e. Stosowano je
zwłaszcza w Wielkiej Brytanii, gdzie trafiły za
wówczas w reumatyzmie, malarii, zaparciach oraz
sprawą irlandzkiego lekarza i badacza O’Shaugh−
do łagodzenia bólów porodowych i operacyjnych.
nessego. Na podstawie doświadczeń zdobytych
W Indiach konopie odgrywały istotną rolę w uzdra−
w Indiach badacz zalecał stosowanie ich w bólach,
M. RUTKOWSKA, J. JAMONTT
wymiotach, drgawkach i stanach spastycznych.
logicznych, została potwierdzona biochemicznie
Uważano je także za przydatne w leczeniu wście−
przez Howlett w 1984 r. [7], a cztery lata później
klizny, cholery i tężca, a w aptekach były dostępne
techniką radioreceptorową [8]. W 1990 r. z cDNA
bez recepty. Z Farmakopei Brytyjskiej Cannabis
kory mózgowej szczura sklonowano pierwszy re−
sativa usunięto dopiero w 1976 r. [1, 2].
ceptor kannabinoidowy – CB1, a w 1993 r. z pro−
mielocytoin człowieka sklonowano receptor CB2.
Substancje czynne
Oba typy należą do grupy receptorów metabotro−
powych, sprzężonych z białkiem G. W swojej bu−
Cannabis sativa
dowie receptory CB1 i CB2 wykazują 44% homo−
logii [6]. Istnieją dowody wskazujące na istnienie
W konopiach siewnych występuje ponad 400
dalszych typów receptora kannabinoidowego CBx
różnych substancji należących do kilkunastu grup
[8]. Receptory CB1 występują głównie w o.u.n.,
chemicznych: węglowodorów, terpenów, kwasów
w narządach obwodowych ponadto, takich jak:
tłuszczowych, steroidów, związków heterocy−
macica, jądra, nasieniowód, pęcherz moczowy,
klicznych zawierających azot oraz kannabinoidów
serce, płuca, grasica, śledziona, a także w tkance
(około 60 związków), czyli tricyklicznych po−
tłuszczowej, układzie pokarmowym, komórkach
chodnych benzopiranu o 21 atomach węgla. Są to
układu immunologicznego i w łożysku. Ekspresję
m.in. ∆9−tetrahydrokannabinol (∆9−THC), ∆8−THC,
tych receptorów wykazano również w oku, astro−
kannabinol (niepsychoaktywny kannabinoid),
cytach, komórkach glejowych i w przednim płacie
kwas kannabidiolowy, kannabigerol i kannabi−
przysadki mózgowej [2, 4]. W mózgu występuje
chromen. Dwa pierwsze z nich są głównie odpo−
także podtyp CB1A [2]. Receptory CB2 są obecne
wiedzialne za psychotropowe właściwości haszy−
głównie w układzie immunologicznym: w śledzio−
szu i marihuany [2, 3].
nie, migdałkach i w komórkach układu odpornoś−
Kannabinoidy ze względu na działanie eufory−
ciowego, szczególnie na limfocytach B oraz ko−
zujące i halucynogenne jednoznacznie kojarzą się
mórkach NK ( natural killers), a także na limfocy−
z problemem narkomanii. Jednakże THC oraz je−
tach T, monocytach, makrofagach, mastocytach
go analog–nabilon są coraz częściej wykorzysty−
i komórkach Hortegi (mikroglej) [6, 9]. Takie usy−
wane w lecznictwie. W 1985 r. FDA ( Food and
tuowanie receptorów CB2 wskazuje, że odpowia−
Drug Administration) dopuściła do obrotu drona−
dają one za immunomodulujące właściwości kan−
binol, czyli ∆9−THC jako lek zwalczający nudno−
nabinoidów. Pojawiły się także doniesienia
ści i wymioty towarzyszące chemioterapii nowo−
o obecności tych receptorów w siatkówce doro−
tworów u chorych niereagujących na konwencjo−
słych szczurów i innych zwierząt, w mózgu my−
nalną terapię. W 1992 r. zatwierdzono drugie
szy, a także w nerwach obwodowych myszy i świ−
wskazanie – anoreksję u chorych na AIDS [4],
nek morskich [10].
a w 2003 r. w Holandii i Wielkiej Brytanii THC
został zaaprobowany jako lek przeciwbólowy i po−
prawiający samopoczucie u pacjentów chorych na
Endokannabinoidy
nowotwory lub AIDS. Z tych samych wskazań jest
stosowany nabilon [4–6].
Dotychczas zidentyfikowano pięć endogen−
Perspektywy wykorzystania kannabinoidów
nych ligandów receptorów kannabinoidowych. Są
w lecznictwie są znacznie szersze. Co więcej, ist−
nimi amidowe, estrowe lub eterowe pochodne
nieje możliwość otrzymania leków o unikatowym
kwasu arachidonowego. Pierwszy z nich – arachi−
profilu terapeutycznym, np. działających przeciw−
donoiloetanoloamid (AEA) został wyizolowany
bólowo, przeciwzapalnie i jednocześnie przeciw−
w 1992 r. z mózgu świni. Nazwano go anandami−
wrzodowo. Wynika to z istotnej roli endogennego
dem od sanskryckiego słowa ananda – rozkosz, układu kannabinoidowego w fizjologii i patofizjo−
wewnętrzny błogostan. Wykazuje większe powi−
logii człowieka.
nowactwo do receptora CB1 niż CB2, przy czym
jest częściowym agonistą receptora CB1. W 1995 r.
Endogenny
odkryto 2−arachidonoiloglicerol (2−AG). 2−AG ma
mniejsze powinowactwo do receptora CB1 niż
układ kannabinoidowy
anandamid, jest natomiast pełnym agonistą. Oba
związki są niestabilne i podatne na hydrolizę, za−
Receptory kannabinoidowe
równo in vitro, jak i in vivo. Trzeci wyizolowany związek – eter noladyny (eter arachidonylo−glice−
Hipoteza o istnieniu w ośrodkowym układzie
rolowy) jest agonistą receptora CB1 o małym po−
nerwowym (o.u.n.) swoistych dla kannabinoidów
winowactwie, ale większej trwałości wynikającej
miejsc wiązania, oparta na obserwacjach farmako−
z budowy eterowej. Zidentyfikowano również en−
Działanie ośrodkowe kannabinoidów
1245
OH
O
O
przez wpływ na fosfatydyloinozytolo−4,5−bifosfo−
H
OH
OH
N
O
ran o odpowiedniej strukturze (1−acylo−2−arachido−
noilofosfatydyloinozytolo−4,5−bifosforan) powoduje
anandamid
2-AG
powstanie 1,2−di−acyloglicerolu (DAG), podsta−
OH
O
wionego w pozycji 2 resztą kwasu arachidonowego
OH
NH
O
O
2
(1−acylo−2−arachidonoiloglicerolu, AArG), oraz
eter noladyny
wirodhamina
1,4,5−trifosforanu inozytolu (IP3). AArG jest na−
OH
stępnie przekształcany do 2−AG za pomocą DAG
O H
lipazy przez odszczepienie kwasu tłuszczowego.
N
OH
AArG może również powstać w wyniku hydrolizy
NADA
odpowiedniego kwasu fosfatydowego [2, 8, 14].
Endokannabinoidy nie są magazynowane jak
Ryc. 1. Endokannabinoidy
klasyczne neuroprzekaźniki, lecz wytwarzane „na
Fig. 1. Endocannabionoids
żądanie” w odpowiedzi na depolaryzację błon
i napływ jonów Ca2+.
dokannabinoid o właściwościach antagonisty re−
Proces inaktywacji endokannabinoidów prze−
ceptora CB1; jest nim wirodhamina – ester kwasu
biega dwustopniowo. Z przestrzeni pozakomórko−
arachidonowego z etanoloaminą. Do receptorów
wej są wychwytywane z udziałem swoistego prze−
kannabinoidowych powinowactwo wykazuje też
nośnika. Transporter ten jest wrażliwy na tempera−
N−arachidonoilodopamina (NADA) [2, 3, 11, 12].
turę, wysycalny, dość selektywny dla anandamidu
Strukturę tych związków przedstawiono na ryc. 1.
i niektórych jego analogów, podatny na działanie
Istnieją ponadto inne substancje endogenne o bu−
swoistych inhibitorów. Jest aktywowany przez tle−
dowie zbliżonej do AEA, działające na receptory
nek azotu, co stwarza możliwość oddziaływania
CB1, np. homo−γ−linolenoiloetanoloamid i dokoza−
niektórych mediatorów i bodźców patologicznych
tetraenoiloetanoloamid [13]. Działanie zbliżone
na proces inaktywacji anandamidu [15]. Obecność
do kannabinoidów wywiera również palmitoiloe−
transportera anandamidu wykazano m.in. w neuro−
tanoloamid (PEA) i cis−9−oktadekenoamid (olea−
nach i astrocytach. AEA i 2−AG są następnie roz−
mid). Ze względu na słabe powinowactwo do re−
kładane wewnątrzkomórkowo przez hydrolazę
ceptorów nie są zaliczane do endokannabinoidów,
amidów kwasów tłuszczowych (FAAH – fatty
chociaż oleamid jest selektywnym agonistą recep−
acid amide hydrolase), a 2−AG także przez lipazę tora CB1, a PEA domniemanym agonistą recepto−
monoacyloglicerolu. Hydrolityczny rozkład AEA
ra CB2. Spośród endokannabinoidów anandamid
prowadzi do powstania etanoloaminy i kwasu ara−
oraz 2−arachidonoiloglicerol są najlepiej poznane,
chidonowego, a podczas rozkładu 2−AG powstaje
jednoznaczna klasyfikacja pozostałych wymienio−
kwas arachidonowy i glicerol. Eter noladyny jest
nych substancji jako endokannabinoidów wymaga
unieczynniany na drodze acylacji i może ulegać
dalszych badań biochemicznych i farmakologicz−
reestryfikacji w fosfolipidy błonowe. Istnieją do−
nych [12].
wody, pochodzące z badań in vitro, że AEA jest także substratem dla cyklooksygenazy 2 (COX−2),
lipooksygenaz (LOX) oraz cytochromu P−450,
Biosynteza
a 2−AG dla COX−2. Pod wpływem LOX z ananda−
i metabolizm AEA i 2−AG
midu powstają: hydroperoksyeikozatetraenoiloe−
tanoloamidy (HETEE), hydroksyeiko−zatetraenoi−
Endokannabinoidy pochodzą głównie z hydro−
loetanoloamidy (HETEE) i etanoloamidy. Z 2−AG
lizy fosfolipidów błonowych. Anandamid powstaje
powstają natomiast estry glicerolowe kwasów: hy−
w procesie hydrolizy N−arachidonoilofosfatydyloe−
droperoksyeikozatetraenowego i hydroksyeikoza−
tanoloaminy (NArPE). NArPE jest wytwarzana
tetraenowego. COX−2 przekształca AEA do PGE2
z udziałem N−acylotransferazy z fosfatydyloetano−
– etanoloamidu (z grupy tzw. prostamidów,
loaminy i fosfatydylocholiny (1,2−diarachidonoilo−
w odróżnieniu od prostaglandyn o kwasowym
−3−fosfatydylocholiny lub 1−arachidonoilo−2−acylo−
charakterze), a 2–AG do estru glicerolowego
−3−fosfatydylocholiny). W reakcji tej powstaje tak−
PGD2 [1, 14–16].
że lizofosfatydylocholina. W procesie hydrolizy
NArPE, katalizowanym przez fosfolipazę D, po−
Mechanizm
wstaje anandamid oraz kwas fosfatydowy. Wykaza−
no, że jest także możliwe wytwarzanie anandamidu
przekazywania sygnału
z kwasu arachidonowego i etanoloaminy.
Najbardziej prawdopodobna droga biosyntezy
Pobudzenie receptorów kannabinoidowyh po−
2−AG obejmuje aktywację fosfolipazy C, która
woduje zwykle zahamowanie transmisji sygnału
M. RUTKOWSKA, J. JAMONTT
wewnątrzkomórkowego. Za pośrednictwem białka
kwas γ−aminomasłowy (GABA), serotonina (5−HT),
Gi/o kannabinoidy hamują aktywność cyklazy ade−
kwas glutaminowy i asparaginowy, glicyna, chole−
nylanowej, co prowadzi do zmniejszenia poziomu
cystokinina (CCK) [12, 17]. Końcowy rezultat,
cAMP. Pobudzają natomiast kinazę białka akty−
pobudzający lub hamujący o.u.n, zależy od umiej−
wowaną mitogenem (MAPK – mitogen−activated
scowienia receptorów kannabinoidowych i rodza−
protein kinase), która reguluje proliferację oraz ju interakcji z danym przekaźnikiem.
różnicowanie. Aktywacja receptorów CB1 przez
białko Gi/o prowadzi ponadto do otwarcia kanałów
potasowych typu A i Kir ( inward rectifier) i zam−
Rola endogennego
knięcia kanałów wapniowych N i P/Q. Receptory
układu kannabinoidowego
te mogą modulować również wydzielanie tlenku
azotu, mobilizować kwas arachidonowy oraz we−
w o.u.n.
wnątrzkomórkowe magazyny jonów wapniowych.
W pewnych okolicznościach receptory CB1 mogą
Receptory kannabinoidowe znajdują się
oddziaływać przez białko Gs i, stymulując cyklazę
w układzie nerwowym ssaków w stężeniu więk−
adenylanową, zwiększać stężenie cAMP. Wpły−
szym niż inne znane receptory metabotropowe –
wają także aktywująco na hydrolizę sfingomieliny
jest ono zbliżone do stężeń receptorów glutami−
do ceramidu przez mechanizm niezależny od biał−
nergicznych odpowiedzialnych za neurotransmisję
ka G. Należy dodać, że anandamid działa także na
pobudzającą oraz receptorów GABA−ergicznych
receptory inne niż kannabinoidowe, głównie na re−
odpowiedzialnych za neurotransmisję hamującą
ceptory waniloidowe VR1 (TRPV1 – transient re−
[18]. Ich rozmieszczenie w mózgu jest zróżnico−
ceptor potential channel vanilloid 1). Jest też li−
wane. Dużą gęstość stwierdzono w jądrach pod−
gandem kanału potasowego TASK−1 który odpo−
stawy mózgu, móżdżku i korze czołowej, z czym
wiada za potencjał spoczynkowy neuronów [4,
można wiązać wpływ kannabinoidów na czynnoś−
17]. Endokannabinoidy ponadto są metabolizowa−
ci ruchowe. Znaczna liczba w hipokampie i korze
ne do wielu związków, które mogą wywierać wła−
przedczołowej może tłumaczyć ich wpływ na pro−
sne działanie farmakologiczne oraz wpływać na
cesy poznawcze i pamięć, a obecność w ciele mig−
proces dezaktywacji i syntezy swoich prekurso−
dałowatym i polu brzusznym nakrywki w mecha−
rów, np. HPETEE i HETEE są agonistami recep−
nizmach wzmocnienia pozytywnego (nagrody).
tora VR1 i inhibitorami FAAH, a w kaskadzie
Receptory CB1 występują ponadto w drogach
kwasu arachidonowego powstaje wiele czynnych
przewodzenia bodźców bólowych w mózgu i rdze−
biologicznie metabolitów [13, 17]. Te efekty mogą
niu kręgowym oraz w podwzgórzowych ośrod−
współuczestniczyć w obrazie działania anandami−
kach regulujących proces pobierania pokarmu.
du i wskazują, że pobudzenie układu kannabinoi−
Oba typy receptorów występują w szczególnie du−
dowego wywołuje kompleksową odpowiedź.
żych ilościach w okresie embriogenezy i odgrywa−
ją ważną rolę w rozwoju mózgu [9, 13, 18].
Wpływ endokannabinoidów
na inne układy przekaźnikowe
Działanie przeciwbólowe
Wiele danych wskazuje, że endokannabinoidy
Układ kannabinoidowy odgrywa ważną rolę
są syntetyzowane w neuronach postsynaptycznych
w procesie antynocycepcji (hamowania powsta−
i działają jako wsteczne przekaźniki, tzn. dyfundu−
wanie doznania bólowego). Anandamid, 2−Ag
ją przez szczelinę synaptyczną do presynaptycznie
i eter noladyny indukują analgezję na poziomie
umiejscowionych receptorów kannabinoidowych
rdzenia kręgowego i mózgu, a także przez obwo−
CB1. Ich pobudzenie wywołuje zahamowanie
dowe receptory CB1 umiejscowione na zakończe−
uwalniania neurotransmitterów, głównie ze wzglę−
niach nerwów czuciowych [13]. Strukturami po−
du na zmniejszenie napływu wapnia do wnętrza
nadrdzeniowymi, szczególnie bogatymi w recep−
neuronu (blokowanie kanału wapniowego). Kolo−
tory CB1, są: brzuszno−dogłowowa część rdzenia
kalizacja receptorów kannabinoidowych z innymi
przedłużonego (RVM – rostroventral medulla)
receptorami umożliwia także funkcjonalne inte−
i substancja szara okołowodociągowa (PAG – pe−
rakcje między układami przekaźników na pozio−
riaqueductal grey), wchodzące w skład zstępują−
mie, np. wewnątrzkomórkowych dróg przekazy−
cego układu antynocyceptywnego. W PAG recep−
wania sygnału. Wykazano oddziaływanie układu
tory CB1 występują w innych rejonach niż recep−
kannabinoidowego z wieloma neuroprzekaźnika−
tory opioidowe, co wskazuje na odrębność tych
mi i neuromodulatorami, takimi jak: dopamina
dwóch mechanizmów przeciwbólowych. Kanna−
(DA), acetylocholina (ACh), noradrenalina (NA),
binoidy w PAG hamują transmisję GABA−ergicz−
Działanie ośrodkowe kannabinoidów
1247
ną, co odhamowuje neurony pobudzające (głów−
ceptora 1 oreksyny [23, 24] oraz współdziałać z re−
nie glutaminergiczne) i inicjuje antynocycepcję
ceptorami melanokortykotropowymi MCR−4 [25].
w wyniku aktywacji dróg zstępujących [5, 13, 19].
Dużą gęstość receptorów CB1 stwierdzono po−
W rdzeniu kręgowym receptory CB1 występują
nadto w układzie mezolimbicznym, który także re−
w rogach grzbietowych, gdzie są zlokalizowane
guluje apetyt, uczestnicząc w procesach motywa−
w interneuronach rdzeniowych, na zakończeniach
cyjnych i aktywacji behawioralnej w odpowiedzi
aferentnych neuronów czuciowych i zakończe−
na czynniki nagradzające. Jest to prawdopodobnie
niach eferentnych neuronów ponadrdzeniowych.
kluczowy punkt uchwytu, ponieważ wiele danych
Są także obecne w zwojach, a ich stymulacja ha−
wskazuje, że kannabioidy zwiększają łaknienie
muje uwalnianie działających probólowo substan−
przez spotęgowanie pozytywnie wzmacniającego
cji P i CGRP (peptyd związany z genem kalcyto−
(nagradzającego) działania pokarmu. Efekt ten
ninowym, α−calcitonin gene−related peptide) [20].
wynika z nasilenia transmisji dopaminergicznej
Kannabinody wykazują synergizm z opioidami
w układzie mezolimbicznym i może być częścio−
[21], a w działaniu przeciwbólowym anandamidu
wo uwarunkowany interakcją z układem opioido−
mogą pośredniczyć także inne receptory: waniloi−
wym [12, 21]. Możliwość nasilenia hedonistycz−
dowy VR1, serotoninergiczny 5−HT2A i muskary−
nej odpowiedzi wywoływanej przez pokarm jest
nowe M1 i M4 [19]. Stwierdzono, że ich działanie
poparta obserwacją, że produkty zawierające en−
na receptor CB1 jest nasilone w przypadku długo−
dokannabinoidy, np. czekolada, są znane ze swych
trwałych stanów zapalnych oraz w bólu neuropa−
nagradzających właściwości [26].
tycznym [19].
W regulacji pobierania pokarmu uczestniczy
Kannabinoidy znoszą ból ostry i przewlekły
również obwodowy receptor CB1 umiejscowiony
o różnej etiologii (bóle pooperacyjne, nowotworo−
na neuronach przewodu pokarmowego. Z ich
we, migrenowe, neuropatyczne, reumatyczne).
udziałem anandamid może spełniać rolę aferentne−
Problemem jest ich działanie psychotropowe. Dla−
go sygnału stymulującego łaknienie [23].
tego też obiecująco przedstawia się perspektywa
Udział endokannabinoidów w zachowaniu
wykorzystania wybiórczych agonistów recepto−
równowagi energetycznej wykracza poza kontrolę
rów CB2 działających także przeciwbólowo i jed−
łaknienia. Przez receptory CB1 stymulują lipogene−
nocześnie pozbawionych ośrodkowych skutków
zę, przyczyniając się do produkcji rezerw metabo−
niepożądanych [22].
licznych, prawdopodobnie też wpływają na zużyt−
kowanie energii, hamując proces termogenezy [27].
Wykazano, że obecność receptora CB1 jest
Rola kannabinoidów
niezbędna dla utrzymania równowagi energetycz−
w regulacji pobierania pokarmu
nej. Myszy z wyłączonym genem kodującym ten
receptor (KO – knockout) charakteryzują się
Układ kannabinoidowy tworzy szlak oreksyge−
zmniejszoną masą ciała, ograniczoną ilością tkan−
niczny, prawdopodobnie alternatywny do klasycz−
ki tłuszczowej i hipofagią. Hiperfunkcja układu
nego kontrolowanego przez neuropeptyd Y. Może
kannabinoidowego może natomiast prowadzić do
to tłumaczyć wzrost apetytu, zwłaszcza na słody−
rozwoju otyłości [27].
cze, obserwowany u palaczy haszyszu i marihuany.
Przypuszcza się, że istnieje naturalny, zwią−
Szlak kannabinoidowy, podobnie jak ten klasyczny,
zany z pobieraniem pokarmu, rytm aktywności
znajduje się pod negatywną kontrolą leptyny [22].
układu kannabinoidowego. Aktywność może być
W regulacji łaknienia uczestniczą receptory CB1
minimalna po posiłku i rosnąć w czasie przerw
obecne w dużych ilościach w podwzgórzowych re−
między posiłkami, osiągając poziom krytyczny, sty−
gionach kontrolujących proces pobierania pokar−
mulujący pobór pokarmu. Takie wahania stężeń
mu: w bocznym podwzgórzu (LH – latheral hypo−
AEA i 2−AG, w zależności od głodzenia i stopnia na−
thalamus), jądrze przykomorowym (PVN – para−
sycenia, wykazano w badaniach na szczurach [28].
ventricular nucleus) i jądrze łukowatym (ARC –
Od początku lat 70. przeprowadzono wiele ba−
arcuate nucleus). Ich ekspresję stwierdzono na klu−
dań klinicznych nad zastosowaniem konopi i ago−
czowych dla tego procesu peptydoergicznych neu−
nistów receptora CB1 w stanach zmniejszonego
ronach wydzielających kortykoliberynę (CRH –
łaknienia. Ich wynikiem jest wprowadzenie drona−
corticotropin releasing hormone) w PVN, pepty−
binolu i nabilonu do leczenia anoreksji u pacjen−
dy kokaino−amfetamino regulowanego transkryp−
tów chorych na nowotwory lub AIDS [1] . Obecnie tu (CART – cocaine−amphetamine−regulated−trans−
duże nadzieje budzi możliwość wykorzystania
cript) w ARC oraz hormon zwiększający stężenie związków blokujących receptor CB1 w leczeniu
melaniny (MCH – melanin−concentrating hormo−
otyłości. W różnych modelach doświadczalnych,
ne) i preprooreksynę w LH. Wykazano także, że re−
m.in. u zwierząt z otyłością uwarunkowaną gene−
ceptor CB1 może wywoływać hipersensytyzację re−
tycznie i spowodowaną wysokokaloryczną dietą
M. RUTKOWSKA, J. JAMONTT
(DIO – diet induced obesity) – modelu bliskim naj−
ziom kortykosteronu jest obniżony, a po zadziała−
częstszej przyczynie otyłości u ludzi, wykazano
niu stresora jego wzrost jest dwukrotnie większy
działanie anorektyczne selektywnych antagonistów
niż u myszy o dzikim fenotypie [12, 32, 33]. Poja−
tego receptora: SR 141716A (rimonabantu) i AM
wiła się również inna koncepcja hamowania przez
251. U szczurów i myszy DIO SR 141716A korygo−
kannabinoidy emocji warunkowanych strachem.
wał również współistniejącą hiperglikemię, zmniej−
Usunięcie awersyjnego wspomnienia prawdopo−
szał insulinooporność, obniżał poziom osoczowej
dobnie nie jest skutkiem stłumienia pamięci, lecz
insuliny i normalizował profil lipidowy [29].
nałożenia się nowych śladów pamięciowych. Do−
W 2001 r. firma Sanofi – Synthelabo przedsta−
wiedziono, że w tworzeniu tego „zasłaniającego”
wiła wyniki badań klinicznych II fazy rimonaban−
wspomnienia ( overlapping memory) uczestniczą tu. Stwierdzono znaczne zmniejszenie uczucia
endokannabinoidy. Dzięki temu kannabinomime−
głodu, poboru pożywienia i masy ciała przy braku
tyki mogłyby znaleźć zastosowanie w schorze−
wpływu na czucie smaku. Spadek masy ciała nie
niach związanych z niewłaściwym zatrzymaniem
osiągnął plateau podczas 4−miesięcznego stoso−
awersyjnych wspomnień lub nieadekwatną odpo−
wania, a preparat był dobrze tolerowany. Obecnie
wiedzią na sytuacje konfliktowe, czyli w zespole
rimonabant znajduje się w III fazie badań klinicz−
stresu pourazowego, fobiach i niektórych formach
nych obejmującej również pacjentów otyłych
przewlekłego bólu [34].
z chorobami towarzyszącymi, takimi jak cukrzyca
Dotychczasowe badania THC i syntetycznych
typu 2 i dyslipidemia [30].
agonistów receptora CB1 na zwierzęcych mode−
lach lęku nie dały jednak odpowiedzi na pytanie,
czy mogą w przyszłości być nowymi lekami an−
Udział kannabinoidów
ksjolitycznymi. W różnych modelach doświad−
w kontroli
czalnych zarówno THC, jak i związki syntetyczne
wykazywały właściwości pro− i przeciwlękowe
stanów emocjonalnych
w zależności od wielkości dawki (duże – efekt an−
ksjogenny, małe – anksjolityczny), genotypu i wa−
Zmiany nastroju są bardzo widoczne u palaczy
runków, w jakich prowadzono badanie [32].
haszyszu i marihuany; THC działa euforyzująco,
Receptory CB1 są obecne w wielu strukturach
ale pojawiają się też stany dysforii, którym może
mózgu odpowiedzialnych za percepcję i ekspresję
towarzyszyć lęk, a nawet napady paniki. Czasami
emocji: w ciele migdałowatym, przegrodzie, hipo−
obserwuje się wyraźny efekt anksjolityczny. Uwa−
kampie, korze czołowej i przedczołowej, PAG
ża się, że kierunek zmiany nastroju zależy od sa−
i w jądrze półleżącym [12, 35]. Wynikiem ich sty−
mopoczucia w chwili przyjęcia THC, dawki oraz
mulacji są zmiany (często dwukierunkowe) stężeń
drogi podania [2].
przekaźników związanych w sposób przeciwstawny
Badania na zwierzętach potwierdzają zaanga−
z reakcją lękową. Kannabinoidy hamują uwalnianie:
żowanie układu kannabinoidowego w kontrolę sta−
– kwasu glutaminowego, który jest amino−
nów emocjonalnych. U myszy KO obserwuje się
kwasem pobudzającym, w hipokampie i PAG,
narastanie lęku, agresję i anhedonię. Paradoksalnie
a także w ciele migdałowatym;
antagonista receptora CB1 SR 141716A wywiera
– NA, DA, 5−HT oraz anksjogennych neuropep−
działanie anksjolityczne, co może sugerować ist−
tydów – kortykoliberyny i cholecystokininy (CCK)
nienie innego receptora kontrolującego reakcję lę−
w obszarach korowo−limbicznych. Stwierdzono po−
kową [31]. Prawdopodobne jest również, że efekt
nadto interakcję z układem opioidowym, który mo−
antagonisty wynika z mechanizmów niezależnych
że pośredniczyć w działaniu przeciwlękowym, po−
od układu kannabinoidowego.
dobnie jak receptor serotoninergiczny 5−HT1A [12,
Inhibitory FAAH, hamujące metabolizm anan−
31, 33]. Z drugiej jednak strony wywierają skutki,
damidu, wywierają skutek przeciwlękowy, a sam
które mogą indukować lęk: zmniejszają aktywność
anandamid hamuje agresję myszy wywołaną izo−
neuronów GABA−ergicznych w ciele migdałowa−
lacją [32, 33]. Na podstawie tych danych można
tym i hipokampie, co prowadzi do odhamowania
sformułować hipotezę, że układ kannabinoidowy
transmisji glutaminergicznej i dopaminergicznej
jest aktywowany w odpowiedzi na bodziec lękowy
w korze czołowej i ciele migdałowatym, pobudzają
w celu ograniczenia reakcji lękowej. Jej potwier−
także oś podwzgórze–przysadka–nadnercza odpo−
dzeniem może być obserwacja, że w podstawno−
wiedzialną za neuroendokrynową odpowiedź w wa−
bocznej części ciała migdałowatego myszy wzra−
runkach stresu emocjonalnego [31, 33].
sta poziom anandamidu w sytuacjach lękotwór−
Przedstawione powyżej zaburzenia neuroche−
czych oraz to, że zablokowanie receptora CB1
miczne mogą powodować również zmiany nastro−
zwiększa lęk. Układ ten może również hamować
ju. U palaczy marihuany często pojawia się syn−
reakcję stresową. U myszy KO podstawowy po−
drom amotywacji, który może rozwinąć się w de−
Działanie ośrodkowe kannabinoidów
1249
presję. Z drugiej jednak strony, w przypadku ist−
Rola kannabinoidów
niejącej już psychozy obserwowano działanie
w schorzeniach
przeciwdepresyjne [6]. W badaniach na zwierzę−
neurodegeneracyjnych
tach (w teście wymuszonego pływania) wykazano
działanie przeciwdepresyjne zarówno agonisty,
arachidonyl−2−chloroetylamidu (ACEA) [36], jak
Naturalne i syntetyczne kannabinoidy wywie−
i antagonisty receptora CB1 – SR 141716A. Ak−
rają wyraźny wpływ na czynności ruchowe.
tywność SR 141716A jest wiązana ze zwiększe−
W
małych dawkach wywołują pobudzenie,
niem stężeń DA, NA i 5−HT w korze przedczoło−
a w dużych depresję ruchową, a nawet katalepsję.
wej charakterystycznym dla leków przeciwdepre−
Jest to uwarunkowane dużą gęstością receptorów
syjnych. Ten efekt wydaje się interesujący również
CB1 w korze mózgu i w móżdżku, gdzie znajdują
ze względu na to, że inhibitory wychwytu zwrot−
się nadrzędne ośrodki ruchu, oraz w jądrach po−
nego NA, takie jak desimipramina lub atomokse−
stawnych mających istotne znaczenie w procesach
tyna, są rozpatrywane jako alternatywa dla środ−
wyzwalania ruchów dowolnych, a także w mecha−
ków psychostymulujących w leczeniu zespołu
nizmach utrzymywania napięcia mięśni szkieleto−
nadpobudliwości ruchowej z zaburzeniami kon−
wych. Kannabinoidy ingerują w glutaminergiczne,
centracji uwagi (ADHD – a ttention deficit hyper−
GABA−ergiczne i dopaminergiczne szlaki neuro−
activity disorder) [37].
nalne, co może mieć ważne następstwa dla terapii
chorób Parkinsona, Hutingtona, zespołu Gillesa
Rola kannabinoidów
de la Tourette’a, dystonii oraz spastyczności wy−
stępującej w stwardnieniu rozsianym i przy uszko−
w patogenezie schizofrenii
dzeniach rdzenia kręgowego [3, 12].
W przebiegu choroby Parkinsona obserwuje
Zgodnie ze współczesną koncepcją schizofrenii
się zwiększenie poziomu endokannabinoidów,
upośledzenie transmisji układów dopaminergiczne−
które prawdopodobnie przeciwdziałają zaburze−
go i glutaminergicznego w korze przedczołowej od−
niom równowagi neurochemicznej i neurologicz−
powiada za powstawanie objawów negatywnych,
nej oraz uszkodzeniu neuronów. Z drugiej jednak
a nadczynność dopaminergicznego układu mezo−
strony, z powodu zwiększenia transmisji GABA−
striatalnego i mezolimbicznego prowadzi do wystą−
−ergicznej w gałce bladej, wzrost ten może prowa−
pienia objawów wytwórczych (pozytywnych)
dzić do wystąpienia jednego z głównych objawów
schorzenia. Pod koniec lat 90. ubiegłego stulecia po−
choroby Parkinsona – hipokinezji. Ten aspekt pa−
jawiły się sugestie, że hipofunkcja układu glutami−
togenetyczny może uzasadniać zastosowanie anta−
nergicznego i hiperfuncja układu dopaminergiczne−
gonistów receptora CB1 w terapii. Jednakże do−
go, a tym samym zarówno pozytywne, jak i nega−
tychczasowe wyniki badań na zwierzęcych mode−
tywne objawy schizofrenii mogą być skutkiem
lach choroby Parkinsona nie są jednoznaczne [12].
zwiększonej aktywności układu kannabinoidowego.
Stwierdzono natomiast, że hamujący wpływ kan−
U chorych na schizofrenię stwierdza się up−regula−
nabinoidów na czynności ruchowe może przeciw−
cję receptorów CB1 w korze przedczołowej oraz
działać dyskinezom charakterystycznym dla prze−
zwiększony poziom anandamidu i palmitoiloetano−
wlekłej terapii L−dopą [38, 39].
loamidu (ale nie 2−AG) w płynie mózgowo−rdzenio−
Badania post mortem u pacjentów z chorobą
wym. Zmiany poziomu anandamidu we krwi i pły−
Huntingtona wykazały zmniejszenie gęstości re−
nie mózgowo−rdzeniowym ponadto korelują z efek−
ceptorów CB1 w gałce bladej i w substancji czar−
tywnością farmakoterapii przeciwpsychotycznej.
nej. Spadek koreluje z progresywnym przebiegiem
Jest dyskusyjne, czy palenie marihuany indukuje
schorzenia i poprzedza zmniejszenie gęstości znaj−
psychozę, wykazano natomiast, że może potęgować
dujących się w ich sąsiedztwie receptorów dopami−
istniejące objawy. Stwierdzono też, że polimorfizm
nergicznych oraz proces zaniku neuronów. Speku−
genu CNR1, kodującego receptor CB1, może być
luje się, że down−regulacja receptorów CB1 jest jednym z genetycznych uwarunkowań schorzenia
mechanizmem kompensacyjnym, który prowadząc
[12]. Opierając się na tych przesłankach, w grupie
do wzrostu uwalniania GABA, może przeciwdzia−
antagonistów receptora CB1 można upatrywać po−
łać początkowej utracie neuronów GABA−ergicz−
tencjalnych leków neuroleptycznych. Potwierdze−
nych. Hipoteza ta wymaga weryfikacji. Gdyby jed−
niem tej hipotezy jest aktywność przeciwpsycho−
nak okazała się prawdziwa, to blokada receptora
tyczna kannabidiolu [38] i SR 141716A [37].
CB1 mogłaby spowolnić rozwój schorzenia. Z dru−
giej jednak strony można sądzić, że wczesne osła−
bienie funkcji receptorów CB1 w prążkowiu przy−
czynia się do hiperkinezji typowej dla choroby
Huntingtona, ponieważ prowadzi do wzrostu stęże−
M. RUTKOWSKA, J. JAMONTT
nia ekscytotoksycznego glutaminianu powodujące−
w dużych ilościach w obszarach objętych niedo−
go degenerację neuronów. Na zwierzęcym modelu
krwieniem, co sugeruje, że jest to mechanizm
choroby Huntingtona stwierdzono, że inhibitor wy−
ochronny tkanki nerwowej w stanach niedokrwie−
chwytu zwrotnego anandamidu, będący jednocze−
nia, niedotlenienia i pourazowych mózgu [3]. Dzia−
śnie agonistą receptora wanilinowego VR1, AM 404
łanie neuroprotekcyjne kannabinoidów jest wiązane
łagodzi zaburzenia ruchowe i neurochemiczne we
głównie z hamowaniem uwalniania kwasu glutami−
wczesnej fazie schorzenia. Być może otwiera to
nowego. Istotne wydają się także inne mechanizmy:
drogę do zastosowania w terapii hybrydowych
antagonizm do receptora NMDA, właściwości prze−
agonistów receptorów CB1/VR1 [12, 39].
ciwutleniające, hamowanie uwalniania tlenku azotu
Najlepiej jest zbadane działanie kannabinoidów
z komórek mikrogleju oraz blokowanie kanałów
w stwardnieniu rozsianym (SM – sclerosis multi−
wapniowych. Kannabinoidy wywołują ponadto hi−
plex). THC i nabilon powodują ustąpienie lub zła−
potermię, która wywiera działanie neuroprotekcyjne
godzenie spastyczności, nocnych bólów nóg, drże−
w niektórych obszarach, oraz wykazują działanie
nia, nokturii, parestezji, zaburzeń równowagi i pa−
przeciwzapalne przez hamowanie uwalniania TNF−α,
mięci [3]. U zwierząt z doświadczalnym modelem
inhibicję proliferacji limfocytów i indukcję ich
SM działanie lecznicze wykazują, zarówno agoni−
śmierci przez apoptozę [39].
ści receptora CB1, jak i CB2, a ich skutek znoszą se−
Działanie neuroprotekcyjne kannabinoidów zo−
lektywni antagoniści tych receptorów. U myszy
stało potwierdzone klinicznie. Deksanabinol okazał
z eksperymentalnym SM stwierdzono w mózgu
się skuteczny zarówno w krótkotrwałej terapii, jak
i rdzeniu kręgowym wzrost stężenia AEA i 2−AG
i w prewencji udaru mózgu [41]. Obecnie znajduje
oraz ustępowanie spastyczności pod wpływem inhi−
się w III fazie badań klinicznych. Hamowanie uwal−
bitorów wychwytu zwrotnego i inhibitorów FAAH.
niania tlenku azotu wskazuje na ich przydatność
Antagonista receptora CB1 nasila natomiast objawy
w leczeniu uszkodzeń mózgu, spowodowanych neu−
chorobowe. Może to sugerować, że wzrost stężenia
rodegeneracyjnymi procesami zapalnymi, szczegól−
endokannabinoidów jest mechanizmem kompensa−
nie takich, w które są zaangażowane komórki mi−
cyjnym, uruchamianym w przebiegu SM [39].
krogleju, m.in. w encefalopatii w przebiegu AIDS.
Złagodzenie spastyczności można tłumaczyć
nasileniem transmisji GABA−ergicznej wynikającej
z zahamowania uwalniania glutaminianu [3]. Zna−
Inne działania ośrodkowe
czenie terapeutyczne mogą mieć także inne mecha−
nizmy. Stwierdzono, że anandamid zwiększa
Dzięki presynaptycznemu hamowaniu neuro−
uwalnianie interleukiny−6, która ogranicza demieli−
transmisji glutaminergicznej kannabinoidy działają
nizację i proces zapalny rdzenia kręgowego w doś−
przeciwdrgawkowo, stąd próby ich wykorzystania
wiadczalnym modelu SM. Deksabinol, syntetyczny
w leczeniu padaczki [1]. Ponieważ układ kannabio−
kannabinoid będący jednocześnie antagonistą recep−
noidowy kontroluje rytm snu i czuwania, istnieje
tora NMDA (dla kwasu N−metylo−D−asparaginowe−
możliwość zastosowania modulatorów tego układu
go) i antyoksydantem, hamuje natomiast zmiany za−
w bezsenności. Ostatnio wykazano, że lek znieczu−
palne w autoimunologicznym modelu SM, przez
lający ogólnie – propofol zwiększa poziom endo−
zmniejszenie uwalniania TNF−α i działanie neuro−
kannabinoidów, co jest składową jego działania
protekcyjne wynikające z inaktywacji wolnych ro−
znieczulającego [42]. Jest zatem prawdopodobne
dników. Ze względu na własności immunomodulu−
uzyskanie nowej grupy leków anestezjologicznych
jące egzo− i endogennych kannabinoidów, potwier−
o kompleksowym działaniu – znieczulającym,
dzone na zwierzęcych modelach SM, można
przeciwbólowym, przeciwlękowym i przeciwwy−
przypuszczać, że związki te będą nie tylko łagodzi−
miotnym. Kannabinoidy pogarszają pamięć krót−
ły objawy, ale wpływały także na procesy odpowie−
kotrwałą i zaburzają zdolności poznawcze, dlatego
dzialne za inicjację i rozwój schorzenia [40].
w chorobie Alzheimera i innych stanach przebiega−
jących z zaburzeniami poznawczymi wydaje się
możliwe użycie antagonistów receptora CB1 [6].
Działania neuroprotekcyjne
Pobudzenie receptorów CB1 przez mechanizm
transsynaptyczny, obejmujący synapsy glutaminer−
Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że
giczne i GABA−ergiczne, zwiększa uwalnianie do−
w przypadku niedokrwienia (w całkowitym i ogni−
paminy w polu brzusznym nakrywki (VTA – ven−
skowym modelu niedokrwienia mózgu) i urazów
tral tegmental area), które jest miejscem działania mózgu (przy ostrym podtwardówkowym krwiaku
nagradzającego kannabinoidów. Ze względu na te
mózgu) korzystny wpływ wywierają zarówno synte−
powiązania układu kannabinoidowego z mechani−
tyczne kannabinoidy – WIN 55,212−2, BAY 38−7271,
zmami wzmocnienia pozytywnego bada się możli−
jak i endokannabinoidy. AEA i 2−AG gromadzą się
wości wykorzystania antagonistów receptora CB1
Działanie ośrodkowe kannabinoidów
1251
w leczeniu uzależnień. Rimonabant jest oceniany
jących właściwości lecznicze i jednocześnie po−
pod kątem zastosowania w nikotynizmie [30], ist−
zbawionych niekorzystnych działań psychotropo−
nieją też pojedyncze doniesienia o jego potencjal−
wych, charakterystycznych dla THC, przyniesie
nej przydatności w leczeniu uzależnienia alkoholo−
postęp w leczeniu chorób, w których skuteczność
wego i opioidowego [43].
konwencjonalnych terapii jest ograniczona. Dru−
gim obiecującym kierunkiem poszukiwań mogą
być związki hamujące proces inaktywacji endo−
Podsumowanie
kannabinoidów, czyli inhibitory transportera anan−
damidu i inhibitory FAAH. Ich działanie ogranicza
Farmakologiczna ingerencja w czynność ukła−
się do obszarów objętych procesem chorobowym,
du kannabinoidowego stwarza duże możliwości
co pozwala uniknąć działań niepożądanych zwią−
terapeutyczne. Należy oczekiwać, że uzyskanie li−
zanych z ogólną aktywacją receptorów kannabino−
gandów receptorów kannabinoidowych zachowu−
idowych.
Piśmiennictwo
[1] Robson P: Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry 2001, 178, 107–115.
[2] Szukalski B: Perspektywy leczniczych zastosowań kannabinoidów. Farm Pol 2003, 19, 863–874.
[3] Ameri A: The effects of cannabinoids on the brain. Prog Neurobiol 1999, 58, 315–348.
[4] Perrot S: Cannabis: the analgesic and anti−inflammatory medication of the future? Joint Bone Spine 2004, 71, 7–8.
[5] Grotenhermen F: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003, 42, 327–360.
[6] Childers SR, Breivogel CS: Cannabis and endogennous cannabinoid systems. Drug Alcohol Depend 1998, 51, 173–187.
[7] Howlett AC: Inhibition of neuroblastoma adenylyl cyclase by cannabinoid and nantradol compounds. Life Sci 1984, 35, 1803–1810.
[8] Breivogel CS, Griffin G, Di Marzo V, Martin B R: Evidence for a new G protein−coupled cannabinoid recep−
tor in mouse brain. Mol Pharmacol 2001, 60, 155–163.
[9] Brooks JW: Cannabinoids and analgesia. Curr Anaesth Crit Care 2002, 13, 215–220.
[10] Griffin G, Fernando SR, Ross RA, McKay NG, Ashford ML, Shire D, Huffman JW, Yu S, Lainton JA, Per−
twee RG: Evidence for the presence of CB2−like cannabinoid receptors on peripheral nerve terminals. Eur J Phar−
macol 1997, 339, 53–61.
[11] Porter AC, Felder CC: The endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention.
Pharmacol Ther 2001, 90, 45–60.
[12] Van der Stelt M, Di Marzo V: The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J Pharmacol 2003, 480, 133–150.
[13] Fride E: Endocannabinoids in the central nervous system – an overview. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66, 221–233.
[14] Baker D, Pryce G, Givannoni G, Thompson AJ: The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2003, 2, 291–298.
[15] Ortar G, Ligresti A, De Petrocellis L, Morera E, Di Marzo V: Novel selective and metabolically stable inhibi−
tors of anandamide cellular uptake. Biochem Pharmacol 2003, 65, 1473–1481.
[16] Giuffrida A, Beltramo M, Piomelli D: Mechanisms of endocannabinoid inactivation: biochemistry and pharma−
cology. J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 7–14.
[17] Pertwee RG, Ross RA: Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66, 101–121.
[18] Breivogel CS, Childers SR: The functional neuroanatomy of brain cannabinoid receptors. Neurobiol Dis 1998, 5, 417–431.
[19] Przewłocka B: Endogenne układy antynocyceptywne. W: Medycyna bólu. Red.: Dobrogowski J, Wordliczek J.
PZWL, Warszawa 2004, 49–60.
[20] Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Rodriguez de Fonseca F: The endocannabinoid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pharmacol Sci 2000, 21, 218–224.
[21] Maldonado R, Valverde O: Participation of the opioid system in cannabinoid−induced antinociception and emo−
tional−like responses. Eur Neuropsychopharmacol 2003, 13, 401–410.
[22] Iversen L, Chapman V: Cannabinoids: a real prospect for pain relief? Curr Opin Pharmacol 2002, 2, 50–55.
[23] Cota D, Marscicano G, Tschöp M, Grübler Y, Flachskamm C, Schubert M, Auer D, Yassouridis A, Thöne−
−Reineke A, Ortmann S, Tomassoni F, Cervino C, Nisoli E, Linthorst ACE, Pasquali R, Lutz B, Stalla GK, Pagotto U: The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and periphe−
ral lipogenesis. J Clin Invest 2003, 112, 423–431.
[24] Guzman M, Sanchez C: Effects of cannabinoids on energy and metabolism. Life Sci 1999, 65, 657–664.
[25] Verty AN, McFarlane JR, McGregor IS, Millet PE: Evidence for an interaction between CB1 cannabinoid and melanocortin MCR−4 receptors in regulating food intake. Endocrinology 2004, 145, 3224–3231.
M. RUTKOWSKA, J. JAMONTT
[26] Bruinsma K, Taren DL: Chocolate: food or drug? J Am Diet Assoc 1999, 99, 1249–1256.
[27] Horvath TL: Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J Clin Invest 2003 112, 323–326.
[28] Kirkham C, Williams CM, Fezza F, Di Marzo V: Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypotha−
lamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2−arachidonoyl glycerol. Br J Pharma−
col 2002, 136, 550–557.
[29] Ravinet Trillou C, Arnone M, Delgore C, Gonalons N, Keane P, Maffrand JP, Soubrie P: Anti−obesity effect of SR 141716, a CB1 receptor antagonist, in diet – induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003, 284, 345–353.
[30] Fernandez JR, Allison DB: Rimonabant Sanofi−Synthelabo. Curr Opin Investig Drugs 2004, 5, 430–435.
[31] Martin M, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O: Involvement of CB1 cannabinoid receptors in emotional behaviour. Psychopharmacology, 2002, 159, 379–387.
[32] Gaetani S, Coumo V, Piomelli D: Anandamide hydrolysis: a new target for anti−anxiety drugs? Trends Mol Med 2003, 11, 474–478.
[33] De Miguel R, Hernandez−Tristan R: Cannabinoid effects on anxiety – related behaviours and hypothalamic neu−
rotransmitters. Pharmacol Biochem Behav 2001, 70, 123–131.
[34] Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Grazia Cascio M, Hermann H, Tang J, Hof−
mann C, Zieglgänsberger W, Di Marzo V, Lutz B: The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature 2002, 418, 530–534.
[35] Millan MJ: The neurobiology and control of anxious states. Prog Neurobiol 2003, 70, 83–244.
[36] Rutkowska M, Jachimczuk O: The antidepressant−like properties of ACEA (arachidonyl−2−chlorethyleamide) the selective agonist of CB1 receptors. Acta Pol Pharm 2004, 61, 169–171.
[37] Tzavara ET, Davis RJ, Perry KW, Li X, Salhoff C, Bymaster FP, Witkin JM, Nomikos GG: The CB1 recep−
tor antagonist SR 141716A increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implica−
tions for therapeutic actions. Br J Pharmacol 2003, 138, 544–553.
[38] Williamson EM, Evans FJ: Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000, 60, 1303–1314.
[39] Glass M: The role of the cannabinoids in neurodegenerative diseases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2001, 25, 743–765.
[40] Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocelis L: Endocannabinoids and multiple sclerosis: a blessing from the inner?
TiPS 2000, 195–197.
[41] Palmer SL, Thakur GA, Makriyannis A: Cannabinergic ligands. Chem Phys Lipids 2002, 121, 3–19.
[42] Patel S, Wohlfeil ER, Rademacher DJ, Carrier EJ, Perry LTJ, Kundu A, Falck JR, Nithipatikom K, Camp−
bell WB, Hillard CJ: The general anesthetic propofol increases brain N−arachidonylethanolamine (anandamide) content and inhibits fatty acid amide hydrolase. Br J Pharmacol 2003, 139, 1005–1013.
[43] Nocerino E, Amato M, Izzo AA: Cannabis and cannabinoid receptors. Fitoterapia 2000, 71, 6–12.
Adres do korespondencji:
Maria Rutkowska
Katedra i Zakład Farmakologii
ul. Mikulicza−Radeckiego 2
50−345 Wrocław
Praca wpłynęła do Redakcji: 7.02.05 r.
Po recenzji: 12.04.05 r.
Zaakceptowano do druku: 27.04.05 r.
Received: 7.02.05
Revised: 12.04.05
Accepted: 27.04.05