PRACA POGLĄDOWA

2010, VOL 40, NO 3, 172-177

UWARUNKOWANIA GENETYCZNE ZABURZEŃ W ZESPOLE

RETTA I PERSPEKTYWY ICH FARMAKOTERAPII

GENETIC BASIS OF RETT SYNDROME AND

PHARMACOLOGICAL PERSPECTIVES

Alina T. Midro

Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Streszczenie

Jedną z możliwości poprawy opieki nad dziewczynkami z zespołem Retta, rzadkim schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, jest wykorzystanie rozwoju badań nad jego patogenezą do prób terapeutycznych. Zarysowujące się perspektywy leczenia farmakologicznego wynikają z możliwości przywrócenia funkcji białka MeCP2, kontrolującego szereg genów docelowych, którego niedobór będący skutkiem mutacji genu zaburza funkcjonowanie ważnych szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za wystąpienie objawów klinicznych składających się na zespół Retta. Perspektywy terapeutyczne są dyskutowane na podstawie danych ekspe-rymentalnych.

Słowa kluczowe: białko MeCP2/Mecp2, zespół Retta, geny docelowe

Abstract

One of the forms of improvement in the management of girls with Rett syndrome, a rare genetic disorder, is implementation of the latest developments in the pathogenesis of the disease offering new possibilities for treatment. Perspectives of pharmacologic treatment are based on research results which have shown that restoring MeCP2 function may lead to a cure. MeCP2 protein controls many target genes involved in numerous signalling pathways and their disturbances lead to particular abnormalities which manifest as RTT phenotype. We discuss these perspectives using data obtained from experimental studies.

Key words: Rett syndrome, Mecp2/MeCP2 protein, target genes

Wprowadzenie

prób leczenia farmakologicznego poszczególnych zaburzeń

wchodzących w skład zespołu Retta.

Zespół Retta (RTT) (OMIM#312750) stanowi grupę obja-

wów klinicznych współwystępujących w obrębie układu ner-

Budowa i funkcje białka MeCP2

wowego, układu żołądkowo-jelitowego, szkieletowego i in-

nych, ograniczonych w zasadzie do płci żeńskiej (1, 2). Pod-

Białko MeCP2 składa się zasadniczo z 4 głównych domen:

stawowym genem, którego mutacje prowadzą do powstawa-

MBD ( methyl-CpG-binding domain) wykazującej specyficzne

nia fenotypu RTT w 95% przypadków zespołu, jest ludzki gen

wiązanie zmetylowanych par CpG, AGRBD ( arginine-glyci-

MECP2 kodujący białko MeCP2 ( methyl-CpG-binding prote-

ne repeat RNA-binding domain) wiążącej RNA, TRD ( trans-

in 2) (OMIM#300005) (2, 4). Wraz z rozwojem badań nad pa-

criptional repression domain), która współdziała ze złożonym

togenezą zespołu Retta poprawiają się też możliwości opie-

kompleksem białek represyjnych mSin3A i deacetylazami hi-

ki medycznej oraz wzbogaca się wiedza przekazywana rodzi-

stonowymi oraz WW ( WW RNA splicing factor binding re-

com o tym schorzeniu w ramach poradnictwa genetycznego

gion), wiążącej RNA związane z procesem składania trans-

(5-8). W chwili obecnej zachęcające są wyniki badań genów,

kryptu (3, 9-13). Podaje się ponadto, że białko MeCP2 wyka-

których ekspresja podlega bezpośredniej modulacji przez biał-

zuje 2 regiony NLS ( nuclear localization signal) pozwalające

ko MeCP2 z poznaniem funkcji ich produktów białkowych

na przejście tego białka przez błonę jądrową (3).

na szlakach sygnałowych. Drugi interesujący kierunek ba-

W strukturze genu kodującego białko MeCP2 osobliwością

dań związanych z zespołem Retta dotyczy oceny znaczenia

jest bardzo długi odcinek 3’UTR. Pochodzące stąd sygnały

MeCP2 w kontrolowaniu stanu aktywności chromatyny. Ko-

do poliadenylacji dają możliwość powstawania transkryptów

lejnym mechanizmem powstawania zaburzeń ze strony ukła-

o różnej długości (14-17). Niedawno zostały zidentyfikowa-

du nerwowego jest stres oksydacyjny i jego konsekwencje. Na

ne kolejne domeny białka MeCP2, które wiążą DNA w miej-

bazie tych informacji poszukuje się racjonalnych form tera-

scach niezmetylowanych, co może być też związane z rolą

pii zmierzających do przywrócenia prawidłowego funkcjono-

MeCP2 w kontrolowaniu stanu chromatyny (13, 18-20).

wania układu nerwowego tam, gdzie jest to możliwe. Celem

Jedną z pierwszych poznanych funkcji MeCP2 jako czyn-

pracy jest dokonanie przeglądu najnowszych badań nad funk-

nika transkrypcyjnego była funkcja represora ekspresji ge-

cją białka MeCP2, które otwierają możliwości podejmowania

nów docelowych. Wskazywała na to zdolność wiązania do-

172 PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3

Uwarunkowania genetyczne zaburzeń w zespole Retta i perspektywy ich farmakoterapii meny MBD do zmetylowanego DNA i indukowanie za po-I). Należą do nich geny kodujące neuronalne czynniki trans-

mocą domeny TRD wiązania białek modelujących chromaty-

krypcyjne, inhibitory różnicowania tkankowego, reduktazę

nę na strukturę zwartą (21-24). Wykazano później, że represja

ubikwitynową cytochromu C, kortykoliberynę, receptor in-

genu MECP2 ma związek także z reorganizacją heterochro-

terleukiny, reelinę, która jest ważnym białkiem pozakomór-

matyny okołocentromerowej podczas procesu różnicowania

kowym regulującym właściwą laminację neuronalną i pla-

tkankowego (25, 26). Aby bezpośrednio udowodnić hipotezę

styczność synaptyczną (58-62). Inną grupę znanych genów

działania MeCP2 jako globalnego represora transkrypcji ge-

docelowych stanowią geny położone u człowieka w regionie

nów, przeprowadzono badania poziomu ich ekspresji na mo-

krytycznym zespołu Pradera-Williego i Angelmana w locus

delu mysim oczekując, że w tkance mózgu myszy pozbawio-

15q11.2q13, a mianowicie snoRNA oraz microRNA i GABA

nej genu Mecp2 ( Mecp2 null mice) poziom ekspresji będzie

– gen receptora 3 kwasu γ amino masłowego. W przypadku

podwyższony (3, 27). Nie uzyskano jednak istotnych różnic

regulacji genu ligazy ubikwitiny 3A UBE3A istnieją rozbież-

profilu ekspresji genów w obrębie tkanki mózgu w porówna-

ności, bowiem zagadnienie to nie zostało potwierdzone w in-

niu z grupą kontrolną (28). Z tego względu uznano, że Mecp2

nych niezależnych badaniach, tak jak dla genu imprintingo-

prawdopodobnie reguluje ekspresję tylko wybranej liczby ge-

wego DLX5 (62-68). Ponadto wymaga potwierdzenia obser-

nów w określonych regionach i dlatego globalna ocena eks-

wacja wpływu MeCP2 na promotor genu transferazy glutatio-

presji nie uchwyciła tych zmian (29). Dalsze badania za po-

nu GSTP1 z locus 11q13 (69).

mocą technik immunoprecypitacyjnych Chip pozwoliły na

Szczególną uwagę zwraca współdziałanie MeCP2 ze zme-

wykazanie, że Mecp2 może być nie tylko represorem, ale tak-

tylowanymi promotorami onkogenów RARB z locus 3p24

że aktywatorem ekspresji wybranych genów (3, 30-32). Naj-

oraz RASSF1 z locus 3p21. Warte uwagi są ostatnie spo-

bardziej spektakularnych wyników na modelu mysim dostar-

strzeżenia, że białka szlaku sygnałowego kwasu retinowego

czyły badania wskazujące, że zaburzenia wchodzące w skład

są związane z korową synchronizacją podczas snu, którego

RTT mogą być przynajmniej częściowo odwracalne (33-37).

zaburzenia są jednym z poważnych elementów składowych

Budzi to nadzieję, że podejmowane działania terapeutyczne

obrazu klinicznego zespołu Retta (68). Podobnie Chahrour

u dziewczynek z zespołem Retta będą mogły prowadzić do

i wsp. ustalili, że 6 spośród tysiąca genów na terenie pod-

przywrócenia właściwego działania układu nerwowego.

wzgórza wykazuje zmianę ekspresji pod wpływem Mecp2,

które za każdym razem wiążą się z promotorem aktywując

Geny docelowe i szlaki sygnałowe

np. ekspresję genu somatostatyny ( Sst), genu opioidowego re-

ceptora κ 1 ( Oprk1), genu metylotransferazy guanidyno-oc-

Znajomość genów docelowych, których aktywność może

towej ( Gamt) oraz genu czynnika wzrostu 1 neurytów indu-

być bezpośrednio regulowana przez Mecp2 daje możliwość

kowanego przez białko G ( Gprin1) (31). Natomiast wyłącz-

wyjaśnienia etiopatogenezy zaburzeń wywołanych ich nie-

nie represji ulegała aktywność genu kodującego polipeptyd

prawidłową funkcją. Początkowo znano tylko 2 specyficzne

C czynnika regulatorowego miocytów 2 ( Mef2c) oraz genu

geny kontrolowane przez Mecp2. Jednym był Hairy2a, ko-

białka 1 wiążącego ataksynę 2 ( A2bp1). Zwraca uwagę fakt,

dujący inhibitor różnicowania komórek nerwowych Xeno-

że białko wiążące ataksynę 2 kodowane przez gen A2BP1

pus, którego ekspresja ulegała represji przez Mecp2 (38). Dru-

u człowieka reguluje mechanizm składania transkryptów ge-

gim poznanym genem docelowym był BDNF/bdnf ( brain-de-

nów neuronalnych. Ostatnio opisano związek uszkodzenia

rived neurotrophic factor), którego produkty białkowe są za-

tego genu z autyzmem, a także z upośledzeniem umysłowym

angażowane w rozwój układu nerwowego, regulację plastycz-

i padaczką (70, 71). Podobnie opóźniony rozwój umysłowy,

ności neuronalnej, a także regulację procesu oddychania (2,

ograniczony rozwój mowy, drgawki i hipotonię mięśniową

33, 39-45). Okazało się, że ampakina (chem. 1-(1,4-benzo-

wykazują osoby z obniżoną aktywnością metylotransferazy

dioxan-6-yl-carbonyl piperidine – CX546) podawana mode-

guanidyno-octowej kodowanej przez gen GAMT aktywowa-

lowym myszom pozbawionym Mecp2 ma zdolność zwiększa-

ny przez MeCP2 (0-0).

nia ilości transkryptu Bdnf i umożliwia uzyskanie normalizacji

Kolejne badania profilu ekspresji genów na modelu my-

zaburzeń oddechowych (46-50). Może też wpływać na efek-

sim w 3 regionach mózgu (kora, śródmózgowie i móżdżek)

tywność długotrwałego wzbudzenia w hipokampie i przez to

przeprowadzone przez Urdinguio i wsp. przyniosły odkry-

ułatwiać przebieg nabywania nowych umiejętności i zapamię-

cie kolejnych genów, których transkrypcja była kontrolowa-

tywania (50-52). Z tego względu ampakina może być zapro-

na przez Mecp2 – obniżoną ekspresję wykazywały Fkbp5,

ponowana jako środek terapeutyczny w leczeniu zaburzeń od-

Mobp, Plagl1, Ddc, Mllt2h, Eya2, oraz S100a9, natomiast na-dechowych występujących w RTT, jak i poznawczych. Podej-

dekspresję pośrednio jako efekt braku funkcji Mecp2 wykazy-

mowane są aktualnie próby kliniczne określenia ewentualnych

wały Irak1, Prodh oraz Dlk1 (76). Wszystkie białka kodowa-działań ubocznych.

ne przez te geny, jak podano w tabeli I, związane są z funkcją

Inny mechanizm, którego poznanie zostało wykorzystane

układu nerwowego.

w doświadczeniach polegających na osłabieniu i ogranicze-

Bardzo ciekawe wyniki uzyskano oceniając w neuronach

niu zaburzeń oddechowych u myszy – to usprawnienie ga-

podwzgórza myszy pozbawionych wybiórczo genu Mecp2

banergicznego szlaku sygnałowego poprzez zastosowanie de-

ekspresję Sim1 z locus 6q16.3-q21 kodującego ważny, neu-

sipraminy (DMI). U dziewczynek z RTT wskutek niedobo-

ronalny czynnik transkrypcyjny kontrolujący oś podwzgó-

ru MeCP2 dochodzi do obniżenia stężenia amin biogennych,

rze-przysadka. Obniżenie ekspresji tego czynnika powodo-

a zwłaszcza noradrenaliny i serotoniny. Desipramina zwięk-

wało podwyższenie stężenia leptyny, melanokortyny, białek

szając stężenie noradrenaliny może wzmacniać siłę transmisji

cytoszkieletu typu arc oraz neuropeptydu Y i było przyczy-

synaptycznej (53, 54).

ną nadmiernego apetytu u badanych zwierząt (77). Wśród re-

Zaburzenia oddychania w RTT też mogą być regulowane

gulatorów przesyłu szlaku sygnałowego glikokortykoidów na

poprzez stymulację behawioralną z uwagi interakcje pomię-

osi podwzgórze-przysadka znajdują się jeszcze inne geny do-

dzy pniem mózgu i korą czołową i vice versa. co powinno

celowe, których ekspresja jest indukowana w odpowiedzi na

być wykorzystywane w działaniach terapeutycznych (55-57).

stres, są to: IGFBP3/ Igfbp3, Sgk1 oraz Fkbp5 (78, 79). Urdin-Aktualna lista poznanych genów docelowych, których eks-

guio i wsp. potwierdzili, że modulacja ekspresji Sgk1, genu presja jest regulowana przez MeCP2, jest coraz dłuższa (tab.

kinazy indukującej glikokortykoidy w surowicy podobnie jak

PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3 173

Midro A.T.

TABELA I: Rodzaj genów, których funkcja jest regulowana przez białko MeCP2

TABLE I: Types of genes whose function is regulated by protein MeCP2

Geny Mysie

Angielska nazwa genu

Geny ludzkie

Nr OMIM

Gene locus w genomie ludzkim

Mouse genes

English name of gene

Human genes

No in OMIM

Gene locus in human genome

A2bp1

Ataxin 2-binding protein 1

A2BP1

605104

16p13

Af4

lymphoid nuclear protein related to af4

AF4

601464

2q11.2

Atrx

Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome

ATRX

300032

Xq13

Bai1

Brain-specific angiogenesis inhibitor 1

BAI1

602682

8q24

Bdnf

Brain-derived neurotrophic factor

BDNF

113505

11p13

Cpm

Carboxypeptidase M

CPM

114860

12q15

Crhr1

Corticotropin-releasing hormone receptor 1

CRHR1

122561

17q12-q22

Ddc

Dopa decarboxylase

DDC

107930

7p11

Dlk1

Delta-like 1 homolog (Drosophila)

DLK1

176290

14q32

Eya2

Eyes absent 2 homolog (Drosophila)

EYA2

601654

20q13.1

Fkbp5

FK506 binding protein 5

FKBP5

602623

6p21.3-p21.2

Gabrb3

Gamma-aminobutyric acid receptor, beta-3

GABRB3

137192

15q11.2-q12

Gamt

Guanidinoacetate methyltransferase

GAMT

601240

19p13.3

Gas5

Growth arrest specific 5

GAS5

608280

1q23.3

Gprin1

G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 1

GPRIN1

611239

brak

Irak1

Interleukin-1 receptor-associated kinase 1

IRAK1

300283

Xq28

Mecp2

Methyl-CpG-bnding protein 2

MECP2

300005

Xq28

MEF2C

Mads box transcription enhancer factor 2, polypeptide c

MEF2C

600662

5q14

Mobp

Myelin-associated oligodendrocytic basic protein

MOBP

600948

3p22-p21

Mt1

Metallothionein 1

MT1

156350

16q13

Mt2

Metallothionein 2

MT2

156360

16q13

Npy

Neuropeptide y

NPY

162640

7p15.1

Nudt9

Nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X)-type

NUDT9

606022

brak

motif 9

Oprk1

Opioid receptor, kappa-1

OPRK1

165196

8q11.2

Pcolce2

Procollagen C-endopeptidase enhancer 2

PCOLCE2

607064

3q21-q24

Plagl1

Pleiomorphic adenoma gene-like 1

PLAGL1

603044

6q24

Pnpla2

Patatin-like phospholipase domain containing 2

PNPLA2

609059

11p15.5

Prodh

Proline dehydrogenase

PRODH

606810

22q11.2

Pxmp3

Peroxisomal membrane protein 3

PXMP3

170993

8q21.1

Rpl18a

Ribosomal protein L18A

RPL18A

604178

19p

Rps15

Ribosomal protein S15

RPS15

180535

19p

S100a9

S100 calcium binding protein A9 (calgranulin B)

S100A9

123886

1q12-q22

Sim1

Single-minded, drosophila, homolog of 1

SIM1

603128

6q16.3-q21

Sst

Somatostatin

SST

182450

3q28

Sumf1

Sulfatase modifying factor 1

SUMF1

607939

3p26

Txnip

Thioredoxin interacting protein

TXNIP

606599

1q21

Ucp2

Uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier)

UCP2

601693

11q13

Fkbp5, następuje poprzez Mecp2 i dodatkowo zwrócili uwagę

dzenia. Otwiera to realne możliwości wykorzystania w terapii

na możliwości regulacji Crh kodującego kortikoliberynę (76).

tego typu zaburzenia w RTT (80).

Jest to o tyle istotne, że istnieje aktualnie możliwość regulacji

W swoich badania Nana i wsp. wykazali, że MeCP2

nadekspresji Crh przez wprowadzenie antagonistów receptora

współdziała też z genem ATRX, kodującym helikazę DNA,

kortykoliberyny, których działanie może osłabiać stan pobu-

którego mutacje prowadzą do zespołu ATRX ( alpha-thalas-

174 PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3

Uwarunkowania genetyczne zaburzeń w zespole Retta i perspektywy ich farmakoterapii semia/mental retardation syndrome) (OMIM*300032) (26).

nadmiarem MeCP2 czy jego niedoborem, ale także które szla-

Dalsze badania zależności między zmutowanym Mecp2 a ge-

ki sygnałowe angażujące geny docelowe są istotne w patoge-

nem Atrx wykazały na modelu mysim, że skutkiem zaburzeń

nezie RTT. Mimo ogromu nowych danych o mechanizmach

ich funkcji są ograniczenia rozwoju dendrytów (81). Najnow-

działania MeCP2, genach docelowych i ich funkcji pozosta-

sze dane wskazują, że MeCP2, ATRX i kochezyna ( cohesin)

je nadal wiele niejasności dotyczących tego, jak zaburzenie

biorą udział w regulacji procesów piętna rodzicielskiego po-

ich regulacji przez MECP2 wpływa ostatecznie na działanie

przez wiązanie się z matczynym H19 regionu kontrolujące-

układu nerwowego. Fakt, że dochodzi do zaburzeń regulacji

go imprinting ICR na terenie mózgowia (82). Powyższe ba-

funkcji tysięcy genów neuronalnych sprawia, że nie sposób

dania wskazują na kolejny patomechanizm działania MeCP2

będzie odbudować funkcji białek kodowanych przez poszcze-

wchodzącego w sieć interakcji z genami podlegającymi pięt-

gólne geny, które utraciły kontrolę swej aktywności wskutek

nu rodzicielskiemu.

braku właściwego działania MeCP2. Należy zatem poszuki-

wać sposobów na odbudowę utraconej funkcji neuronalnej

Podsumowanie

całego regionu. Poprawa fenotypu zachowania, który jest za-

burzony w zespole Retta, ma charakter interdyscyplinarnego

Identyfikacja różnych grup genów, których aktywność jest

działania polegającego na właściwym doborze metod terapeu-

regulowana przez MeCP2 pozwala na poznawanie patome-

tycznych i działań medycznych w zależności od indywidual-

chanizmu powstawania poszczególnych zaburzeń w zespo-

nych potrzeb każdego podopiecznego z RTT. Można mieć na-

le Retta oraz w innych schorzeniach związanych ze zmuto-

dzieję, że te dane obecnie z trudem zdobywane przez badaczy,

wanym MECP2 i niewydolnością funkcji regulacyjnych ko-

przełożą się w przyszłości na realne perspektywy terapeutycz-

dowanego czynnika transkrypcyjnego MeCP2. Podejmowane

ne z wykorzystaniem farmakoterapii celowanej.

już są próby terapeutyczne w celu „udrożnienia” szlaków sy-

gnałowych kontrolowanych pośrednio lub bezpośrednio przez

Podziękowania

MeCP2. Złożoność patogenezy wynika z faktu, że MeCP2 re-

guluje funkcje wiele genów nie tylko jako ich represor, jak do-

Praca finansowana z projektu prac statutowych AMB nr

tąd sądzono, ale także jako ich aktywator. Stąd w działaniach

3 06 925L. Dziękuję rodzicom skupionym w Ogólnopolskim

terapeutycznych istnieje konieczność uwzględnienia, czy po-

Stowarzyszeniu Pomocy Osobom z Zespołem Retta za stymu-

szczególne objawy kliniczne RT T spowodowane są nie tylko

lację do pracy nad omawianym zagadnieniem.

Piśmiennictwo

1. Hagberg B., Aicardi J., Dias K., Ramos O.: A progressive syndrome of autism dementia ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol., 1983, 14, 471 -479.

2. OMIM ® – Online Mendelian Inheritance in Man, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.

3. Chahrour M., Zoghbi HY.: The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology. Neuron., 2007, 56, 422 -437.

4. Amir R.E., Van D.V., Wan M. Tran C.Q., Franke U., Zoghbi H.Y.: Rett syndrome is caused by mutation in X -linked MECP2, encoding metyl-

-CpG -binding protein 2. Nat. Genet., 1999, 23, 185 -188.

5. Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część I. Diagnoza fenotypowa i molekularna. Przegl. Pediatr., 2002, 32, 98 -103.

6. Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część II. Problemy psychologiczne i prognoza rozwoju. P rzegl. Pediatr., 2002, 32, 158-

-162.

7. Midro A.T., Midro H.: Czy dialog genów ze środowiskiem może kształtować fenotyp zachowania w zespole Retta i innych zaburzeniach? Psych.

Pol., 2006, 11, 649 -967.

8. Midro A.T.: Schorzenia genomowe związane z disomią jedno rodzicielską. [w:] Cornetis. Pediatria – co nowego? E.Otto -Buczkowska (red.), Wrocław 2007, 361 -369.

9. Chadwick L.H., Wade P.A.: MeCP2 in Ret t syndrome: transcriptional repressor or chromatin architectural protein? Curr. Opin. Genet. Dev., 2007, 17, 121 -125.

10. Meehan R.R., Lewis J.D., McKay S., Kleiner E.L., Bird A.P.: Identifi cation of a mammalian protein that binds specifically to DNA containing methylated CpGs. Cell, 1989, 58, 499 -507.

11. Jeffery L., Nakielny S.: Components of the DNA methylation system of chromatin control are RNA -binding proteins. J. Biol. Chem., 2004, 279, 49479 -49487.

12. Nan X., Campo y F.J., Bird A.: MeCP2 is a transcriptional repressor with abundant binding sites in genomic chromati n. Cell, 1997, 88, 471-

-481.

13. Buschdorf J.P., Stratling W.H.: A WW domain binding region in methyl -CpG -binding protein MeCP2, impact on Rett syndrome. J. Mol. Med., 2004, 82, 135 -143.

14. Reichwald K., Thiesen J., Wiehe T., Weitzel J., Poustka W.A., Rosenthal A., Platzer M., Stratling W.H., Kioschis P.: Comparative sequence analysis of the MECP2 -locus in human and mouse reveals new transcr ibed regions. Mamm. Genome, 2000, 11, 182 -190.

15. D’Esposito M., Quaderi N.A., Ciccodicola A., Bruni P., Esposito T., D’Urso M., Brown S.D. Isolation, physical mapping, and northern ana lysis of the X -linked human gene encoding methyl CpG -binding protein, MECP2. Mamm. Genome, 1996, 7, 533 -535.

16. Coy J.F., Sedlacek Z., Bachner D., Delius H ., Poustka A.: A complex pattern of evolutionary conservation and alternative polyadenylation within the long 3’’ -untranslated region of the methyl -CpG -binding protein 2 gene (MeCP2) suggests a regulatory role in gene expression. Hum.

Mol. Genet., 1999, 8, 1253 -1262.

17. Pelka G.J., Watson C.M., Christod oulo u J., Tam P.P.: Distinct expression profiles of Mecp2 transcripts with different lengths of 3’UTR in the brain and visceral organs during mouse development. Genomics, 2005, 85, 441 -452.

18. Nikitina T., Shi X., Ghosh R.P., Horowitz -Scherer R.A., Hanse n J.C., Woodcock C.L.: Multiple modes of interaction between the methylated DNA binding protein MeCP2 and chromatin. Mol. Cell. Biol., 2007, 27, 864 -877.

19. Nikitina T., Ghosh RP., Horowitz -Scherer R.A., Hansen J.C., Grigoryev S.A., Woodcock C.L.: MeCP2 -chromatin interactions include the formation of chromatosome -like structures and are altered in mutations causing Rett syndrome. J. Biol. Chem., 2007, 282, 28237 -28245.

20. Schanen N.C.: Analysis of protein domains and Rett syndrome mutations indicate that multiple regions influence chromatin -binding dynamic s of the chromatin -associated protein MECP2 in vivo. J. Cell. Sci., 2008, 121, 1128 -1137.

21. Bienvenu T., Chelly J.: Molecular genetics of Rett syndrome: when DNA methylation goes unrecognized. Nat. Rev. Genet., 2006, 7, 415 -4 26.

PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3 175

Midro A.T.

22. Klose R.J., Bird A.P.: Genomic DNA methylation: the mark and its mediators. Trends Biochem. Sci., 2006, 31, 89 -97.

23. Marchi M., Guarda A., Bergo A., Landsberger N., Kilstrup -Nielsen C., Ratto G.M., Costa M.: Spatio -temporal dynamics and localization of MeCP2 and pathological mutants in living cells. Epigenetics, 2007, 2, 187 -197.

24. Kumar A., Kamboj S., Malone BM., Kudo S., Twiss J.L., Czymmek K.J., LaSalle J.M., Schanen N.C.: Analysis of protein domains and Rett syndrome mutations indicate that multiple regions influence chromatin -binding dynamics of the chromatin -associated protein MECP2 in vivo.

J. Cell. Sci., 2008, 121, 1128 -1137.

25. Brero A., Easwaran H.P., Nowak D., Grunewald I., Cremer T., Leonhardt H., Cardoso M.C.: Methyl CpG -binding proteins induce large -scale chromatin reorganization during terminal differentiation. J. Cell. Biol., 2005, 169, 733 -743.

26. Nan X., Hou J., Maclean A., Nasir J., Lafuente M.J., Shu X., Kriaucionis S., Bird A.: I nteraction between chromatin proteins MECP2 and ATRX

is disrupted by mutations that cause inherited mental retardation. Proc. Nat. Acad. S27. Tusher V.G., Tibshirani R., Chu G.: Significance analysis of microarrays applied to the ionizing radiation response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5116 -5121.

28. Tudor M., Akbarian S., C hen R.Z., Jaenisch R.: Transcriptional profiling of a mouse model for Rett syndrome reveals subtle transcriptional changes in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2002, 99, 15536 -15541.

29. Luikenhuis S., Giacomett i E., Beard C.F., Jaenisch R.: Expression of MeCP2 in postmitotic neurons rescues Rett syndrome in mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2004, 101, 6033 -6038.

30. Yasui D.H., Peddada S., Bieda M.C., Vallero R.O., Hogart A., Nagarajan R.P., Thatcher K.N., Farnham P.J., Lasalle J.M.: Integrated epigenomic analyses of neuronal MeCP2 reveal a role for long -range interaction with active genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 19416 -19421.

31. Chahrour M., Jung S.Y., Shaw C., Zhou X., Wong S.T., Qin J., Zoghbi H.Y.: MeCP2, a key contributor to neurological disease activates and represses transcription. Science, 2008, 320, 1224 -1229.

32. Li X.Y., Macarthur S., B ourgon R., Nix D., Pollard D.A., Iyer V.N., Hechmer A., Simirenko L., Stapleton M., Hendriks C.L., Chu H.C., Ogawa N., Inwood W., Sementchenko V., Beaton A., Weiszmann R., Celniker S.E., Knowles D.W., Gingeras T., Speed T.P., Eisen M.B., Biggin M.D.: Transcription factors bind thousands of active and inactive regions in the Drosophila blastoderm. PLoS. Biol., 2008, 6, e27.

33. Bird A.: A mouse Mecp2 -n ull mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat. Genet., 2001, 27, 322 -326.

34. Klose R., Bird A.: Mole cular biology. MeCP2 repression goes nonglobal. Science, 2003, 302, 793 -795.

35. Guy J., Gan J., Selfridg e J., Cobb S., Bird A.: Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science, 2007, 315, 1143-

-1147.

36. Giacometti E., Luikenhui s S., Beard C., Jaenisch R. Partial rescue of MeCP2 deficiency by postnatal activation of MeCP2. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 2007, 104, 1931 -1936.

37. Jugloff D.G., Vandamme K ., Logan R., Visanji N.P., Brotchie, J.M., Eubanks J.H.: Targeted delivery of an Mecp2 transgene to forebrain neurons improves the behavior of female Mecp2 -deficient mice. Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1386 -1396.

38. Stancheva I., Collins A. L., Van den Veyver I.B., Zoghbi H., Meehan R.R.: A mutant form of MeCP2 protein associated with human Rett syndrome cannot be displaced from methylated DNA by notch in Xenopus embryos. Mol. Cell., 2003, 12, 425 -435.

39. Chen W.G., Chang Q., Lin Y., Meissner A., West A.E., Griffith E.C., Jaenisch R., Greenberg M.E.: Derepression of BDNF transcription involves calcium -dependent phosphorylation of MeCP2. Science, 2003, 302, 885 -889.

40. Martinowich K., Hattori D., Wu H., Fouse S., He F., Hu Y., Fan G., Sun Y.E.: DNA methylation -related chromatin remodeling in activity-

-dependent Bdnf gene regulation. Science, 2003, 302, 890 -893.

41. Chang Q., Khare G., Dani V., Nelson S., Jaenisch R.: The disease progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF expression. Neuron, 2006, 49, 341 -348.

42. Wilkerson J.E., Mitchell G.S.: Daily intermittent hypoxia augments spinal BDNF levels, ERK phosphorylation and respiratory long -term faci-litation. Exp. Neurol., 2009, 217, 116 -123.

43. Wang H., Chan S.A., Ogie r M., Hellard D., Wang Q., Smith C., Katz D.M.: Dysregulation of brain -derived neurotrophic factor expression and neurosecretory function in Mecp2 null mice. J. Neurosci., 2006, 26, 10911 -10915.

44. Ogier M., Katz D.M.: Bre athing dysfunction in Rett syndrome: Understanding epigenetic regulation of the respiratory network. Respir. Physiol.

Neurobiol., 2008, 164, 55 -63.

45. Katz D.M.: Regulation of

respiratory neuron development by neurotrophic and transcriptional signaling mechanisms. Respir. Physiol.

Neurobiol., 2005, 149, 99 -109.

46. Nagarajan N., Quast C., Boxall A.R., Shahid M., Rosenmund C.: Mechanism and impact of allosteric AMPA receptor modulation by the ampakine CX546. Neuropharmacology, 2001, 41, 650 -663.

47. Ogier M., Wang H., Hong E., Wang Q., Greenberg E., Katz D.M.: Brain -derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome. J. Neurosci., 2007, 27, 10912 -10917.

48. Lauterborn J.C., Lynch G ., Vanderklish P., Arai A., Gall C.M.: Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons. J. Neurosci., 2000, 20, 8 -21.

49. Lauterborn J.C., Truong G.S., Baudry M., Bi X., Lynch G., Gall C.M.: Chronic elevation of brain -derived neurotrophic factor by ampakines. J.

Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 307, 297 -305.

50. Rex C.S., Lauterborn J.C ., Lin C.Y., Kramar E.A., Rogers G.A., Gall C.M., Lynch G.: Restoration of long -term potentiation in middle -aged hip-pocampus after induction of brain -derived neurotrophic factor. J. Neurophysiol., 2006, 96, 677 - 685.

51. Ingvar M., Ambros -Ingers on J., Davis M., Granger R., Kessler M., Rogers G.A., Schehr R.S., Lynch G.: Enhancement by an ampakine of memory encoding in humans. Exp. Neurol., 1997, 146, 553 -559.

52. Wezenberg E., Jan Verkes R., Ruigt G.S., Hulstijn W., Sabbe B.G.: Acute effects of the ampakine farampator on memory and information pro-cessing in healthy elderly volunteers. Neuropsychopharmacology, 2006, 32, 1272 -1283.

53. Roux J.C., Dura E., Monc la A., Mancini J., Villard L.: Treatment with desipramine improves breathing and survival in a mouse model for Rett syndrome. Eur. J. Neurosci., 2007, 25, 1915 -1922.

54. Zanella S., Mebarek S., Lajard A.M., Picard N., Dutschmann M., Hilaire G.: Oral treatment with desipramine improves breathing and life span in Rett syndrome mouse model. Respir. Physiol. Neurobiol., 2008, 160, 116 -121.

55. Kerr A.M.: A review of t he respiratory disorder in the Rett syndrome. Brain Dev., 1992, 14, S43 -5.

56. Woodyatt G.C., Murdoch B .E.: The effect of the presentation of visual and auditory stimuli on the breathing patterns of two girls with Rett syndrome. Intellect Disabil. Res., 1996, 40, 252 -259.

57. Weese -Mayer D.E., Lieske S.P., Boothby C.M., Kenny A.S., Bennett H.L., Silvestri J.M., Ramirez J.M.: Autonomic nervous system dysregulation: breathing and heart rate perturbation during wakefulness in young girls with Rett syndrome. Pediatr. Res., 2006, 60, 443 -449.

58. Horike S., Cai S., Miyan o M., Cheng J.F., Kohwi -Shigematsu T.: Loss of silent -chromatin looping and impaired imprinting of DLX5 in Rett syndrome. Nat. Genet., 2005, 37, 31 -40.

59. Peddada S., Yasui D.H., LaSalle J.M.: Inhibitors of differentiation (ID1, ID2, ID3 and ID4) genes are neuronal targets of MeCP2 that are elevated in Rett syndrome. Hum. Mol. Genet., 2006, 15, 2003 -2014.

176 PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3

Uwarunkowania genetyczne zaburzeń w zespole Retta i perspektywy ich farmakoterapii 60. Kriaucionis S., Paterson A., Curtis J., Guy J., Macleod N., Bird A.: Gene expression analysis exposes mitochondrial abnormalities in a mouse model of Rett syndrome. Mol. Cell. Biol., 2006, 26, 5033 -5042.

61. McGill B.E., Bundle S.F. , Yaylaoglu M.B., Carson J.P., Thaller C., Zoghbi H.Y.: Enhanced anxiety and stress -induced corticosterone release are associated with increased Crh expression in a mouse model of Rett syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 18267 -18272.

62. Jordan C., Li H.H., Kwan H.C., Francke U.: Cerebellar gene expression profiles of mouse models for Rett syndrome reveal novel MeCP2 targets. BMC Med. Genet., 2007, 8, 36.

63. Samaco R.C., Nagarajan R .P., Braunschweig D., LaSalle J.M.: Multiple pathways regulate MeCP2 expression in normal brain development and exhibit defects in autism -spectrum disorders. Hum. Mol. Genet., 2004, 13, 629 -639.

64. Jordan C., Francke U.: U be3a expression is not altered in Mecp2 mutant mice. Hum. Mol. Genet., 2006, 15, 2210 -2215.

65. Hogart A., Nagarajan R.P ., Patzel K.A., Yasui D.H., Lasalle J.M.: 15q11–13 GABAA receptor genes are normally biallelically expressed in brain yet are subject to epigenetic dysregulation in autism -spectrum disorders. Hum. Mol. Genet., 2007, 16, 691 -703.

66. Makedonski K., Abuhatzira L., Kaufman Y., Razin A.: Shemer R. MeCP2 deficiency in Rett syndrome causes epigenetic aberrations at the PWS/AS imprinting center that affects UBE3A expression. Hum. Mol. Genet., 2005, 4, 1049 -1058.

67. Samaco R.C., Hogart A., L aSalle J.M.: Epigenetic overlap in autism -spectrum neurodevelopmental disorders: MECP2 deficiency causes re-duced expression of UBE3A and GABRB3. Hum. Mol. Genet., 2005, 14, 483 -492.

68. Schule B., Li H.H., Fisch -Kohl C., Purmann C., Francke U.: DLX5 and DLX6 expression is biallelic and not modulated by MeCP2 deficiency.

Am. J. Hum. Genet., 2007, 81, 492 -506.

69. Ballestar E., Paz M.F, V a lle L., Wei S., Fraga M.F., Espada J., Cigudosa J.C., Huang T.H., Esteller M.: Methyl -CpG binding proteins identify novel sites of epigenetic inactivation in human cancer. EMBO J., 2003, 22, 6335 -6345.

70. Maret S., Franken P., Dauvilliers Y., Ghyselinck N.B., Chambon P., Tafti M.: Retinoic acid signaling affects cortical synchrony during sleep.

Science, 2005, 310, 111 -116.

71. Bhalla K., Phillips H.A. , Crawford J., McKenzie O.L., Mulley J.C., Eyre H., Gardner A.E., Kremmidiotis G., Callen D.F.: The de novo chromo-some 16 translocations of two patients with abnormal phenotypes (mental retardation and epilepsy) disrupt the A2BP1 gene. J. Hum. Genet., 2004, 49, 308 -311.

72. Martin C.L., Duvall J.A., Ilkin Y., Simon J.S., Arreaza M.G., Wilkes K., Alvarez -Retuerto A., Whichello A., Powell C.M., Rao K., Cook E., Geschwind D.H.: Cytogenetic and molecular characterization of A2BP1/FOX1 as a candidate gene for autism. Am. J. Med. Genet. B., Neuropsychiatr. Genet., 2007, 144B, 869 -876.

73. Caldeira Araújo H., Smit W., Verhoeven N.M., Salomons G.S., Silva S., Vasconcelos R, Tomás H., Tavares de Almeida I., Jakobs C., Duran M.: Guanidinoacetate methyltransferase deficiency identified in adults and a child with mental retardation. Am. J. Med. Genet., A. 2005, 133A, 122 -127.

74. Verbruggen K.T., Knijff W. A., Soorani -Lunsing R.J., Sijens P.E., Verhoeven N.M., Salomons G.S., Goorhuis -Brouwer S.M., van Spronsen F.J.: Global developmental delay in guanidionacetate methyltransferase deficiency: differences in formal testing and clinical observation. Eur. J.

Pediatr., 2007, 166, 921 -925.

75. Sykut -Cegielska J., Gradows ka W., Mercimek -Mahmutoglu S., Stöckler -Ipsiroglu S.: Biochemical and clinical characteristics of creatine deficiency syndromes. Acta Biochim. Pol., 2004, 51, 875 -882.

76. Urdinguio R.G., Lopez -Serra L., Lopez -Nieva P., Alaminos M., Diaz -Uriarte R., Fernandez AF., Esteller M.: Mecp2 -null mice provide new neuronal targets for Rett syndrome. PLoS ONE, 2008, 3, e3669.

77. Fyffe S.L., Neul J.L., Sama c o R.C., Chao H.T., Ben -Shachar S., Moretti P., McGill BE., Goulding E.H, Sullivan E., Tecott L.H, Zoghbi H.Y.: Deletion of Mecp2 in Sim1 -expressing neurons reveals a critical role for MeCP2 in feeding behavior aggression and the response to stress.

Neuron, 2008, 59, 947 -958.

78. Itoh M., Ide S., Takashima S ., Kudo S., Nomura Y., Segawa M., Kubota T., Mori H, Tanaka S., Horie H, Tanabe Y., Goto Y.: Methyl CpG-

-binding protein 2 (a mutation of which causes Rett syndrome) directly regulates insulin -like growth factor binding protein 3 in mouse and human brains. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2007, 66, 117 -123.

79. Nuber U.A., Kriaucionis S., Roloff T.C., Guy J., Selfridge J., Steinhoff C., Schulz R., Lipkowitz B., Ropers H.H., Holmes M.C., Bird A.: Up-

-regulation of glucocorticoid -regulated genes in a mouse model of Rett syndrome. Hum. Mol. Genet., 2005, 14, 2247 -2256.

80. Bale T.L., Vale W.W.: CRF an d CRF receptors: role in stress responsivity and other behaviors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2004, 44, 525-

-557.

81. Jentarra G.M., Olfers S.L., Rice S.G., Srivastava N., Homanics G.E., Blue M., Naidu S., Narayanan V . : Abnormalities of cell packing density and dendritic complexity in the MeCP2 A140V mouse model of Rett syndrome/X -linked mental retardation. BMC Neurosci., 2010, 11, 19.

82. Kernohan K.D., Jiang Y., Tre mblay D.C., Bonvissuto A.C., Eubanks J.H., Mann M.R., Bérubé N.G . : ATRX partners with cohesin and MeCP2

and contributes to developmental silencing of imprinted genes in the brain. Dev Cell., 2010, 18, 191 -202.

Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. Alina T. Midro

Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

ul. Waszyngtona 13; skr. poczt. 22; 15-089 Białystok,

tel.: (85) 748 59 80; fax: (85) 748 54 16; e-mail: midro@umwb.edu.pl

PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2010, VOL 40, NO 3 177