wykład 3
dr hab. n. med. Andrzej Marszałek, prof. UMK
Immunologia w patologii
(immunopatologia)
autoimmunologicznych
Skrobiawica
Immunologia w patologii
• Choroby o immunologicznym
mechanizmie uszkodzenia tkanek.
• Reakcje nadwraŜliwości:
– typu I
– typu II
– typu III
– typu IV
• Skrobiawica (amyloidoza)
- bariery nabłonkowe
- komórki fagocytujące:
- neutrofile
- makrofagi
- komórki NK
- białka osocza
- np. składowe dopełniacza
- lektyny wiąŜące mannozę
- białko C-reaktywne
- receptory TLR
odpowiedź nieswoista
receptory Toll-like:
- makrofagi
- komórki dendrytycze
- neutrofile
- komórki nk
- komórki nabłonkowe
- śródbłonki
Toll/IL-1/IL-18
↓
dysocjacja MyD88
↓
aktywacja TRAF-6 (TNF-R)
↓
aktywacja kaskady kinazy I-κB
(alternatywnie aktywacja kaskady: kinaza MAP → aktywacja AP-1)
TNF
IL-1
IL-12
E-selektyny
iNOS
Limfocyty/komórki NK
Choroby z udziałem układu
odpornościowego
• reakcje nadwraŜliwości
• choroby autoimmunizacyjne
• zespoły niedoborów immunologicznych
• skrobiawica
reakcje nadwraŜliwości nadwraŜliwość typu I
•
choroba
jest
spowodowana
przez
przeciwciała
IgE
adsorbowane na komórkach tucznych lub granulocytach zasadochłonnych (bazofilach).
•
Gdy cząsteczki IgE
wiąŜą się ze swoistym antygenem (alergenem), powoduje to:
– wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów, które mają wpływ na przepuszczalność naczyń,
– skurcz mięśni gładkich w wielu narządach,
– wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku zapalnego
nadwraŜliwość typu I prototypowa choroba
mechanizm
zmiany patologiczne
-anafilaksja
produkcja IgE →
-poszerzenie
gwałtowne
naczyń
-alergie
wydzielenia amin
-obrzęk
-astma oskrzelowa
naczynioruchowych
(atopowa)
-skurcz mięśni
i innych czynników z gładkich
kom. tucznych;
-produkcja śluzu
rekrutacja komórek
-zapalenie
nacieku zapalnego
(faza późna)
nadwraŜliwość typu II
•
choroby „wywołane przez przeciwciała”
•
zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi, które wiąŜą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę związaną z układem dopełniacza.
nadwraŜliwość typu II prototypowa choroba
mechanizm
zmiany patologiczne
-autoimmunologiczna produkcja IgG, IgM
-liza komórek
niedokrwistość
→ opłaszczanie
-zapalenie
hemolityczna
komórek/tkanek
docelowych →
fagocytoza lub liza
- zespół Goodpasture
komórek
docelowych poprzez
aktywację
dopełniacza lub rec.
Fc; rekrutacja
leukocytów
przykładowe choroby typu II
nadwraŜliwości
antygen
mechanizm
objawy
AI niedokrwistość
białka pow. ER (Rh)
opsonizacja i
hemoliza
hemolityczna
fagocytoza
niedokrwistość
AI plamica
białka pow. płytek
opsonizacja i
krwawienie
małopłytkowa
(gpIIb, integryny)
fagocytoza
zesp. Goodpasture
niekolagenowe
zapalenie wywołane
krwotok do płuc
białka BM (nerki i
przez dopełniacz i Fc
zapalenie nerek
płuca)
Ostra gorączka
Streptoccocus
zapalenie i aktywacja
zapalenie m. serca
reumatyczna
makrofagów
zapalenie stawów
miastenia
rec. dla ACh
blokowanie rec.
nuŜliwość mięśni
ch. Graves-Basedowa
rec. dla TSH
pobudzenie rec.
nadczynność tarczycy
cukrzyca
rec. dla insuliny
hamowanie wiązania
hiperglikemia
insulinozaleŜna
insuliny
kwasica
niedokrwistość złośliwa
czynnik wewnętrzny
Spadek wchłaniania
niedokrwistość
wit. B12
•
„choroby kompleksów immunologicznych”;
•
przeciwciała wiąŜą się z antygenami tworząc kompleksy, które odkładają się w róŜnych naczyniach i powodują aktywację dopełniacza.
•
Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego dopełniacza zwabiają takŜe granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) oraz monocyty.
•
Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych, aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile powoduje uszkodzenie tkanek.
nadwraŜliwość typu III
prototypowa choroba
mechanizm
zmiany patologiczne
-SLE
depozyty
-martwica
kompleksów
włóknikowata
-reakcja Arthusa
antygen-
-zapalenie
-niektóre GN
przeciwciało →
-ostra choroba
aktywacja
posurowicza
dopełniacza →
rekrutacja
leukocytów poprzez
składowe
dopełniacza lub rec.
Fc → wydzielanie
enzymów i innych
substancji
• „nadwraŜliwość typu późnego”
• „nadwraŜliwość typu komórkowego”
• choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową, w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T
nadwraŜliwość typu IV
prototypowa choroba
mechanizm
zmiany patologiczne
-gruźlica
aktywacja
-nacieki komórkowe
limfocytów T →
wokół naczyń
-odrzucanie
i) uwalnianie cytokin
przeszczepu
-obrzęk
i aktywacja
-cukrzyca I typu
-zniszczenie
makrofagów
komórek
-stwardnienie
ii) cytotoksyczność
rozsiane
-ziarniniaki
związana z
-zapalenie skórne
limfocytami T
kontaktowe
autoimmunologiczne
• rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem
• RZS
• autoimmunologicznego zapalenia tarczycy
• aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakaŜenia
• niewielka „autoreaktywność” jest fizjologiczna
• uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego receptora → zespoły demielinizacyjne po zakaŜeniu Campylobacter jejuni
• autoreaktywne limfocyty B → produkcja przeciwciał anty gangliozydowi → zesp. Guillain-Barré
• nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową →
zapalenia jelit (IBD)
choroby autoimmunologiczne
Narządowo swoiste
Narządowo nieswoiste
Zapalenie tarczycy Hashimoto
SLE
Autoimmunologiczna niedokrwistość Reumatoidalne zapalenie stawów
hemolityczna
Stwardnienie rozsiane
Zespół Sjögrena
Autoimmunologiczne zapalenie jąder Zespół Reitera
Zespół Goodpasture
Miopatie zapalne
Autoimmunologiczna małopłytkowość Twardzina uogólniona
Cukrzyca insulino-zaleŜna
Guzkowe zapalenie tętnic
Miastenia gravis
Choroba Graves’a
Pierwotna marskość Ŝółciowa
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej Ŝołądka
skrobiawica (amyloidoza)
• grupa chorób
• odkładanie w tkankach
nierozpuszczalnych złogów białkowych w postaci β-plików
• złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie w mikroskopie polaryzacyjnym
amyloidozy i ich prekursory białko
prekursor
występ.
typ
zespoły
amyloidu
zajęte narządy
miejscowe
nabyta
starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera Aβ
prekursor białka Aβ
miejscowe
wrodzona
angiopatia mózgowa (typ holenderski) miejscowe
nabyta
sporadyczna CJD, nowe warianty CJD
APrP białko prionu
miejscowe
wrodzona
rodzinna CJD, GSSD, FFI
miejscowe
ABri
prekursor białka ABri
uogólnione?
wrodzona
brytyjska wrodzona demencja
ACys cystatyna C
uogólnione
wrodzona
angiopatia mózgowa (typ islandzki) Aβ2m β -mikroglobulina
uogólnione
nabyta
przewlekła hemodializa
AL
łańcuchy lekkie Ig
uogólnione?
nabyta
amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi amyloidozy i ich prekursory
łańcuch α
uogólnione
wrodzona
nerki
AFib
fibrynogenu A
uogólnione
nabyta
wtórna amyloidoza
AA
osoczowy amyloid A
uogólnione
wrodzona
rodzinna polineuropatia amyloidowa ATTR transtyretyna
uogólnione
nabyta
naczynia, serce (starcze)
AApoAI
apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
wątroba, nerki, serce
AApoAII apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
nerki, serce
AGel
gelsolina
uogólnione
wrodzona
wrodzona amyloidoza fińska
ALys
lizozym
uogólnione
wrodzona
nerki, wątroba, śledziona
d
m
r
(
h
i
a
m
u
b.
P
n
n
m
.
a
m
o
e
t
u
l
d
o
o
.
n
A
w
m
n
g
o
d
y
r
i
z
k
o
p
a
e
ł
j
a
r
a
M
d
f
w
a
t
r
o
s
o
l
a
l
p
o
łe
o
k
a
g
,
g
p
t
r
i
i
o
o
a
f
a
.
l
U
)
o
MK
gii
•
•
S
a
P
S
R
m
C
–
–
–
–
k
e
t
t
t
t
e
h
k
u
o
r
y
y
y
y
I
a
o
c
o
m
r
t
d
p
p
p
p
k
b
h
r
o
o
u
u
u
u
c
o
s
i
a
a
I
I
I
I
j
b
m
b
im
V
I
I
e
n
t
w
I
y
i
a
i
n
z
i
o
u
a
m
w
c
a
m
w
a
d
i
n
i
m
u
y
e
(
w
o
ic
a
n
m
c
r
u
m
l
a
a
o
s
u
o
h
Ŝ
y
z
n
l
l
l
i
k
g
o
o
o
o
w
o
l
id
o
d
o
i
g
r
a
ó
o
ś
z
g
i
z
c
e
i
c
b
c
w
z
a
i
n
:
z
)
ia
n
n
y
p
y
t
m
k
a
c
a
t
h
n
o
ek
l
.
ogii
-
-
-
-
r
b
k
b
m
e
i
o
a
c
a
m
r
e
-
-
-
ł
-
-
-
k
i
p
b
l
n
k
m
n
e
ó
e
a
t
i
p
o
r
u
e
o
a
k
r
a
y
r
ł
t
.
o
m
u
k
k
k
y
s
s
t
i
n
y
ó
r
n
o
n
k
o
r
f
o
a
T
r
o
a
y
ł
c
b
C
a
k
f
f
g
L
z
a
R
-
w
d
i
i
ł
o
a
g
l
o
o
r
e
i
o
N
e
c
n
i
ą
w
K
y
k
l
a
Ŝ
t
o
o
k
ą
e
u
w
t
c
j
y
d
ą
e
e
w
o
c
g
n
m
p
e
e
e
:
a
i
ł
n
n
c
n
ia
o
c
z
z
z
ę
a
na
-
-
-
-
-
-
r
o
e
T
ś
k
k
n
k
m
d
c
t
o
r
o
o
e
o
ó
a
e
p
l
m
m
u
m
o
l/
d
k
p
o
I
t
L
b
ó
ó
r
ó
r
t
w
o
-
ł
r
r
o
o
z
r
r
i
k
k
f
k
f
y
e
/
n
i
i
i
a
I
l
i
d
a
L
k
n
n
e
g
T
d
ź
i
o
-
i
a
k
e
n
b
n
l
i
ł
d
l
e
i
o
k
s
r
n
e
y
w
k
:
t
o
o
yc
i
w
s
z
t
e
e
a
ak
a
t
a
(
y
u
a
k
ó
k
l
w
t
i
t
t
n
e
o
a
r
a
y
d
f
r
n
w
z
c
o
a
y
a
j
k
t
a
s
i
E
I
I
T
M
y
a
s
f
N
L
L
w
c
o
o
i
-
N
A
k
j
O
s
-
-
n
c
1
P
a
r
i
a
j
y
e
S
a
N
→
s
l
T
l
a
e
k
c
a
k
R
↓
↓
k
a
j
↓
t
a
c
t
k
y
A
a
j
d
K
y
t
w
a
y
F
y
M
n
w
a
-
c
I
y
a
j
k
R
c
a
i
D
j
a
k
n
(
A
TN
a
K
A
s
z
k
F
(
-
a
y
I
L
d
R
)
y
I
-R
:
-
)
κ
)
B
•
•
•
s
z
c
r
k
e
h
e
r
s
o
a
o
p
r
k
C
b
o
o
c
ia
ł
b
j
h
e
y
w
y
o
n
n
i
a
r
c
i
a
e
u
o
o
a
d
d
t
d
o
w
b
o
i
p
p
y
b
m
ra
o
r
o
m
Ŝ
z
z
r
r
l
ó
u
i
n
e
w
u
w
n
o
c
o
d
i
ś
i
i
z
ś
z
w
m
a
c
c
i
m
c
i
i
a
c
o
y
ł
u
j
w
e
ia
n
n
m
e
o
e
ła
l
g
o
u
g
o
k
ic
ł
z
a
n
d
y
u
ch
•
(
G
z
a
c
–
–
–
a
a
d
h
l
d
e
s
s
o
z
w
s
k
w
y
r
a
o
a
k
t
y
p
ó
y
g
r
d
r
o
u
d
a
r
d
e
c
o
b
b
r
z
e
l
c
z
n
z
c
o
a
r
n
i
i
e
z
m
e
e
ą
h
w
e
l
g
a
m
l
m
s
ł
a
a
o
a
n
e
o
n
i
j
n
t
)
i
ę
ą
e
n
n
i
,
j
e
ś
e
c
w
p
n
e
e
a
a
n
z
s
o
y
p
c
i
a
k
t
c
d
k
y
ł
w
n
g
y
m
i
h
c
a
t
ł
w
o
o
a
i
w
n
d
(
k
d
I
s
n
g
b
j
i
u
k
n
a
n
E
a
k
p
e
i
j
,
c
p
a
e
z
o
o
r
o
m
w
a
h
c
k
r
t
z
z
t
w
o
w
f
o
n
i
ó
ó
e
y
l
:
d
Ŝ
p
n
i
a
r
r
w
ą
c
k
o
a
e
u
i
i
o
Ŝ
l
h
a
w
e
s
ą
i
r
c
p
l
z
u
)
a
w
d
u
.
h
o
c
c
n
w
n
z
w
h
s
a
a
a
o
i
o
o
l
ę
t
r
n
w
u
d
z
o
c
ś
r
u
ą
y
ś
j
d
c
z
z
p
a
ą
ć
a
h
e
n
r
ć
c
n
y
z
Ŝ
n
e
h
a
o
c
a
z
,
c
r
s
h
t
l
p
z
a
w
y
i
ł
y
z
w
y
ń
o
l
w
,
i
i
u
p
p
n
s
b
r
n
t
z
k
y
u
o
y
e
o
m
c
m
g
c
ś
h
r
iw
ó
I
a
c
r
m
a
n
c
e
n
k
e
u
i
i
a
d
t
l
y
o
ła
n
ia
g
c
a
t
e
y
c
o
n
t
i
r
e
a
ó
e
I
k
c
g
w
m
u
h
E
,
•
(
-
-
-
a
a
a
a
t
s
l
n
p
z
z
b
k
z
c
o
e
t
r
a
w
w
ł
t
m
h
p
m
r
o
o
ó
g
f
t
i
i
o
o
i
ą
ę
n
r
i
a
o
a
i
l
e
r
w
e
a
t
z
k
a
n
o
y
a
o
k
s
c
a
p
n
w
y
b
s
s
z
h
)
o
y
ą
a
i
p
k
ja
w
ą
j
a
„
n
r
z
ą
z
a
Ŝ
k
t
w
c
n
c
ą
e
o
u
e
o
y
a
l
h
l
k
o
o
a
m
s
o
w
ła
p
i
g
ó
o
d
w
r
ę
d
i
a
o
d
b
o
r
c
ła
e
d
k
z
z
w
a
n
w
m
a
o
n
e
t
w
a
e
d
n
y
n
p
r
(
n
r
k
i
n
w
g
p
f
e
o
o
w
c
t
r
a
a
a
o
i
r
k
n
a
y
w
r
p
ś
y
h
y
z
z
c
m
o
r
n
c
a
d
a
e
ć
g
w
e
,
Ŝ
a
ie
u
z
d
.
y
z
ł
ł
e
z
o
n
k
n
p
ł
l
p
k
t
y
t
u
a
t
c
i
Ŝ
m
ia
o
p
a
a
r
i
ó
u
u
n
e
o
k
h
c
e
c
m
o
m
n
z
w
ź
c
i
l
w
c
o
e
l
z
ja
z
c
n
j
c
i
z
w
e
e
n
r
n
a
a
n
z
u
e
h
w
i
ó
i
a
c
a
p
k
o
r
s
.
n
i
o
y
y
a
c
Ig
a
)
w
a
o
c
n
h
k
d
ą
a
n
E
i
o
a
l
m
h
n
o
i
u
c
p
ś
n
m
zm
j
i
e
ó
;
i
k
w
→
ś
n
ą
p
r
a
z
a
c
o
ł
ć
g
r
ó
i
y
n
e
e
a
w
o
c
ć
w
c
”
k
h
fa
i
i
p
e
w
t
z
g
r
r
y
t
o
o
z
c
-
-
g
-
-
n
-
y
c
c
c
ia
p
z
p
s
o
p
ł
a
y
e
h
a
r
a
k
b
o
zm
p
ł
t
s
n
a
u
p
o
c
d
u
r
o
m
y
i
a
d
k
r
z
z
s
ia
z
t
i
ę
l
u
i
c
ę
y
z
u
e
c
k
z
ń
e
k
n
k
h
I
n
h
r
c
y
p
a
m
z
p
u
I
I
i
l
a
n
e
j
e
a
u
m
i
a
t
e
ę
n
b
o
k
o
ś
t
ś
ie
o
l
l
o
r
u
n
lo
n
a
g
l
z
i
a
u
l
g
i
n
u
ic
c
b
y
z
l
z
n
i
m
z
n
n
e
ę
e
a
i,
i
c
c
m
r
O
z
m
A
h
A
i
n
e
u
s
h
e
e
e
k
.
ia
u
s
s
a
I
I
ł
p
m
n
-
h
n
-
d
u
r
G
s
m
tr
p
o
a
o
li
z
a
l
p
a
o
ie
z
e
i
n
t
a
.
e
y
r
e
u
p
k
G
ł
m
li
d
e
m
r
o
c
a
n
t
g
y
t
d
y
y
o
t
r
w
z
a
v
o
o
t
i
s
o
e
ia
c
k
c
c
k
o
o
o
i
a
r
z
o
p
t
s
l
s
ą
o
a
z
rw
l
k
im
o
t
e
n
c
d
w
n
ó
i
o
-
p
t
r
t
ś
Ŝ
B
a
z
a
i
n
k
a
a
s
p
ł
y
w
y
a
m
ć
s
to
G
c
p
a
s
a
i
z
e
tu
ś
r
z
s
u
o
o
ł
d
ć
n
t
n
w
o
o
re
z
o
o
ś
a
o
a
n
l
w
d
ś
iw
y
l
a
p
ć
o
c
a
k
a
g
h
a
o
s
ic
c
r
r
r
S
p
b
n
(
b
b
ł
t
r
z
o
d
z
e
e
e
t
ł
i
i
u
a
e
g
i
p
a
ia
a
u
n
y
c
c
c
re
c
ł
k
I
ł
ł
n
r
b
n
.
.
.
e
a
a
w
k
I
k
k
n
d
d
d
p
a
o
a
b
a
a
d
i
la
la
la
to
)
l
a
,
a
k
B
p
p
a
i
T
A
c
g
M
in
o
o
n
o
l
F
d
a
d
k
f
d
k
→
p
e
r
w
a
n
c
e
te w
w
t
d
S
C
o
n
u
c
o
k
o
o
o
o
r
e
s
y
g
w
u
H
h
c
(n o
g
.
.
g
w
;
p
t
c
m
c
m
o
a
l
u
e
w
r
p
E
e
w
k
y
o
o
n
i
y
o
r
e
e
e
d
n
s
ł
R
n
e
w
ó
c
ó
p
ę
r
e
n
y
t
y
k
y
t
e
c
ł
l
l
u
Ŝ
k
n
a
o
r
y
o
r
ł
m
r
i
e
)
(R
r
y
z
i
k
r
i
n
h
a
t
u
a
c
w
e
t
w
e
a
k
l
k
o
k
s
c
e
i
ó
y
)
c
t
c
ję
y
z
y
/
z
ja
c
w
w
a
Ŝ
z
c
a
c
t
c
k
h
h
c
a
h
h
z
I
a
g
a
w
S
i
h
n
p
b
m
z
p
z
f
o
a
f
o
a
l
j
n
a
l
i
p
t
a
s
o
lo
a
a
r
a
z
p
g
p
g
i
l
p
u
a
o
→
n
G
.
a
u
m
b
k
p
k
p
e
s
o
s
o
w
o
u
i
o
b
n
e
z
u
a
a
o
o
b
m
B
d
li
o
o
r
z
c
c
p
i
,
ś
n
w
d
w
o
le
l
e
n
y
n
y
r
l
k
e
i
I
y
z
f
d
i
i
m
r
r
z
g
a
e
a
a
n
n
o
t
z
o
t
z
o
o
o
ć
e
z
a
a
e
a
M
w
n
n
n
g
ie
i
p
e
z
c
z
c
c
c
e
i
ó
e
a
a
c
ie
ie
e
w
i
w
ja
ja
h
ś
b
.
z
h
a
ł
a
t
r
n
y
ła
w
re
e
k
i
n
a
w
i
i
i
c
i
t
y
y
n
ą
c
c
y
z
-
-
i
c
o
a
z
.
.
w
z
ł
m
a
i
z
l
a
i
z
p
n
a
z
a
i
n
i
n
t
c
F
p
a
m
a
ia
j
e
y
a
c
a
i
u
k
a
p
le
o
ny
n
m
n
k
h
n
n
z
z
z
k
k
n
h
u
I
i
w
i
a
u
a
a
a
r
r
i
e
i
e
p
w
w
e
e
ó
pa
I
d
a
e
d
Ŝ
p
p
p
m
s
c
l
d
i
a
a
a
o
a
r
o
r
o
o
k
i
g
c
z
w
l
l
e
e
l
t
e
o
w
k
l
I
e
to
r
l
y
o
i
w
a
ik
n
n
n
n
k
ie
r
z
w
I
k
lo
e
n
ść
i
i
e
e
i
e
d
n
a
o
g
is
m
o
o
ie
is
b
i
m
s
m
n
j
c
to
i
ś
t
e
p
to
a
z
ś
a
ć
a
w
ię
.
r
ł
ś
n
ć
t
w
e
u
a
ś
s
ć
y
ó
e
k
c
e
r
n
c
i
w
r
z
c
y
a
cy
-
-
-
-
•
•
•
•
o
n
r
S
o
e
s
i
p
s
e
L
t
a
ro
p
t
a
O
(
d
K
d
o
p
„
u
r
k
E
o
n
k
t
o
k
r
a
t
o
k
s
o
o
o
d
r
c
o
ó
c
t
w
t
e
z
y
s
y
t
p
c
j
a
u
m
p
k
h
e
w
r
a
p
o
y
w
e
e
ł
o
h
e
t
t
o
d
c
e
r
ł
p
a
c
ł
r
ic
o
A
o
o
n
l
n
d
i
o
w
G
w
u
z
c
z
r
w
r
f
i
e
i
a
b
o
a
N
t
a
n
j
n
z
a
i
k
a
j
c
h
e
e
a
n
l
c
e
s
c
ą
y
n
i
b
c
u
a
h
a
u
n
i
z
e
)
y
z
a
k
s
s
(
y
a
o
n
o
a
ł
s
a
o
a
a
.
r
d
z
r
i
i
m
ę
p
o
k
w
a
m
w
d
.
d
z
p
b
o
z
i
a
w
w
m
w
ą
o
l
d
m
m
e
w
Ŝ
p
c
a
u
z
ą
k
r
e
e
e
h
o
b
n
r
s
s
e
F
d
s
l
r
d
a
p
a
k
d
n
t
ł
o
n
i
ó
e
u
n
c
o
k
e
o
k
r
n
o
e
a
a
n
a
o
s
ó
r
i
r
o
Ŝ
u
b
z
p
ł
k
→
a
p
t
z
e
b
i
j
l
i
w
o
t
m
p
a
ą
o
n
ę
a
c
k
r
y
e
y
s
y
e
d
o
u
e
w
o
Ŝ
o
t
c
b
g
y
y
z
i
t
m
c
g
p
k
li
z
a
t
i
c
m
Ŝ
a
łn
o
c
t
ł
z
w
a
n
a
i
e
l
w
e
m
n
ó
i
w
y
y
l
a
t
c
y
t
c
h
a
y
a
z
m
l
c
w
y
a
c
i
t
a
c
n
e
i
n
h
.
n
c
k
t
j
d
c
e
ó
ja
c
j
-
y
c
w
k
n
i
e
o
a
i
s
t
Ŝ
e
n
t
u
w
y
i
h
i
z
z
w
z
a
k
l
r
n
ó
e
e
a
k
a
g
a
.
i i a
a
ło
w
n
o
n
c
o
z
o
o
e
n
e
z
l
o
p
u
n
l
l
a
u
o
→
i
m
n
o
z
g
r
y
→
m
ś
)
a
a
g
y
n
b
p
e
p
r
n
ś
z
a
m
i
w
c
i
r
ć
n
l
i
c
e
n
a
h
e
r
z
y
z
i
z
ć
e
k
u
f
c
n
e
c
d
y
r
s
h
t
z
m
l
a
w
y
.
t
z
ó
o
g
y
ie
y
w
c
o
c
t
m
i
l
y
h
r
y
-
w
-
z
m
p
a
z
”
t
e
p
y
ą
;
p
a
ł
z
n
i
i
n
o
ó
m
m
c
a
p
k
u
e
t
w
r
i
y
u
a
n
a
i
m
k
o
t
p
n
o
o
l
w
e
i
n
k
r
n
u
b
d
a
m
i
y
I
z
n
o
c
e
n
o
u
k
I
i
w
a
p
I
e
o
j
j
p
ę
t
ą
I
e
a
I
z
y
l
l
t
a
t
o
e
I
o
c
n
w
t
n
l
z
g
a
k
o
a
o
o
k
s
e
ą
ic
c
w
g
t
y
u
s
z
h
y
ic
t
t
a
,
r
e
n
ł
w
o
n
k
z
o
c
y
n
n
e
a
t
f
z
c
e
i
n
g
c
ó
l
k
h
j
r
e
e
o
ę
e
i
,
-
r
-
-
p
-
-
•
•
•
o
z
o
s
c
o
g
r
a
p
n
z
t
u
z
d
r
w
p
s
k
e
u
ro
o
w
c
„
„
t
r
a
a
i
a
r
a
s
z
ź
to
s
h
n
n
k
l
r
z
z
u
l
e
n
i
t
t
k
o
a
a
d
y
t
c
c
c
y
a
o
n
e
n
c
z
a
a
p
t
r
d
d
t
ó
w
i
i
a
o
o
e
e
e
n
e
w
w
w
r
e
n
I
p
i
s
e
a
n
c
b
e
r
r
n
i
t
u
k
e
y
z
j
y
a
a
ó
p
ch
a
n
p
Ŝ
Ŝ
a
r
u
i
t
l
l
n
or
d
e
r
e
i
i
z
w
w
e
o
d
s
y
b
w
w
o
o
w
c
w
a
ś
ś
z
y
o
ć
ć
r
y
w
i
r
l
z
i
m
i
i
l
a
i
i
)
i
m
w
)
a
m
a
s
n
t
t
o
y
y
a
k
a
u
t
ą
f
i
c
k
t
e
ł
p
p
o
ą
y
k
t
w
f
y
o
Ŝ
a
c
z
t
r
y
w
u
y
a
o
o
a
c
d
n
u
u
Ŝ
w
m
t
n
t
f
l
y
a
l
s
o
a
a
n
e
i
l
e
k
p
l
t
c
a
z
a
a
k
g
c
i
ó
c
w
i
o
a
j
k
ó
w
m
s
ó
j
w
a
h
a
s
o
m
ź
z
a
n
i
y
w
a
i
e
T
n
o
n
ą
n
d
ó
o
T
c
t
e
z
iz
y
z
o
r
c
→
m
ś
e
n
g
k
g
ś
y
d
n
o
o
o
t
ć
e
p
o
i
ś
n
w
”
ć
a
ć
k
o
i
u
n
t
w
e
k
y
g
t
l
o
i
y
i
e
o
m
-
k
-
-
w
-
z
o
z
o
n
p
m
d
”
p
i
n
a
m
b
o
a
z
f
m
ó
z
i
r
s
r
k
c
u
o
r
i
u
n
ó
z
ó
z
i
ia
c
ą
e
i
r
ę
ł
e
n
e
c
n
y
k
k
n
k
i
z
y
I
t
k
a
k
a
i
I
e
p
V
y
i
o
V
k
k
c
a
n
o
i
z
T
t
m
t
k
ie
y
m
ol
a
ó
ń
ó
o
n
r
r
g
k
k
i
e
c
o
o
k
w
zn
w
e
s
e
ą
ą
,
•
•
n
a
rz
i
k
e
a
t
w
y
d
w
•
•
i
k
e
a
a
R
i
l
e
k
c
u
Z
t
a
a
j
o
S
(
a
i
m
o
u
„
k
a
l
m
i
.
u
m
u
t
n
f
o
%
o
o
lo
r
c
g
e
)
i
y
ic
,
a
z
m
t
z
k
ó
ne
t
w
g
w
c
y
o
m
w
y
T
z
j
h
a
n
ą
p
o
lu
a
tk
u
o
l
ś
b
e
i
n
ć
e
i
n
r
”
B
a
m
j
t
o
a
e
b
o
rc
s
e
z
b
t
z
y
l
c
f
o
y
i
o
y
zj
b
g
o
e
lo
c
i
g
n
c
i
o
c
ś
z
z
c
n
i
a
n
za
e
kaŜenia
A
W
A
P
C
M
C
A
Z
A
S
h
A
Z
•
•
•
lu
u
u
i
h
u
u
e
u
t
e
u
a
z
t
r
e
i
w
o
z
t
o
a
k
t
s
t
m
t
p
o
o
r
o
o
o
i
o
w
r
s
r
p
a
a
w
m
d
im
o
te
z
im
ó
im
r
o
im
l
c
z
n
g
a
C
r
u
o
b
y
d
li
e
a
e
ł
a
a
u
e
z
t
n
t
n
a
o
m
m
c
m
m
n
y
m
j
n
a
G
ie
ia
a
i
c
ie
h
p
c
d
n
t
Ŝ
u
u
a
u
o
u
e
u
o
m
g
e
ją
G
z
a
i
n
m
g
ó
o
n
n
g
n
n
o
n
n
t
ł
o
c
o
m
r
n
a
r
s
o
d
o
ie
o
a
a
o
r
l
ą
e
a
a
r
e
l
l
l
u
l
p
l
l
i
i
e
p
p
l
d
o
o
v
v
o
o
r
o
c
e
o
k
g
z
r
e
l
a
N
a
g
s
z
s
is
in
g
s
g
o
g
y
a
r
n
a
y
t
n
o
r
z
l
i
a
ic
ic
k
ic
ic
z
ic
r
i
k
o
r
o
z
p
z
o
’a
o
z
tu
z
s
z
c
zą
o
a
n
y
a
t
a
-
y
b
n
n
n
ś
z
n
r
n
ia
n
d
a
d
y
e
le
e
ć
a
a
e
e
n
a
H
o
n
Ŝ
l
e
a
w
b
je
o
w
a
→
e
e
a
z
z
m
z
n
c
ie
ó
Ŝ
s
o
l
w
z
a
a
a
ie
i
k
n
t
p
ł
j
p
c
n
a
p
h
sw
y
t
e
i
a
ł
d
i
t
i
e
e
z
a
a
a
o
o
a
o
m
o
(
y
le
lit
le
w
p
le
k
o
is
I
→
r
e
b
a
ł
B
w
li
n
n
a
y
n
r
t
w
to
te
a
j
s
u
m
e
p
r
ie
g
ie
k
ie
D
a
r
i
z
j
z
b
u
w
o
s
w
ją
to
u
c
f
u
o
)
e
o
e
ło
b
ą
d
j
n
ł
e
o
ś
a
y
s
c
n
n
t
e
y
g
ro
ś
r
ć
t
i
p
y
ć
d
i
o
b
o
l
e
i
y
m
.
t
y
e
G
w
i
m
f
B
m
o
u
i
o
c
e
il →
b
G
T
M
Z
Z
R
S
y
l
l
a
i
u
w
i
e
e
e
L
m
t
n
rę
z
a
o
s
s
u
E
ó
i
p
p
p
n
p
i
k
m
z
b
r
a
w
o
d
ó
ó
-
r
w
z
t
ł
ł
a
i
ie
R
S
t
u
B
o
a
ie
e
n
o
T
d
c
e
j
a
a
z
ö
i
y
b
z
a
i
d
t
g
a
n
u
a
u
p
r
j
p
e
r
r
k
n
ia
p
o
a
r
e
ln
N
r
é
a
g
l
a
n
e
a
o
z
c
e
ł
n
k
le
ó
e
a
z
rz
e
j
l
a
n
ą
p
a
n
i
a
d
l
z
ie
o
p
o
o
n
a
w
p
o
F
t
f
ę
a
le
o
l
r
z a
t
n
n
g
o
z
n
a
i
i
ie
r
e
s
c
e
s
s
w
i
ę
k
c
l
t
o
c
a
u
i
a
i
j
w
s
e
Ŝ
b
w
te
z
ó
l
c
e
i
j
w
t
i
n
e
n
o
a
i
g
w
ł
u
o
e
a
ą
n
→
ty
•
•
w
z
w
n
o
g
ł
o
i
d
r
e
m
p
u
g
k
r
o
i
i
o
ł
p
s
a
k
s
a
w
z
k
r
d
t
o
y
a
p
a
c
r
s
k
c
u
n
h
o
k
a
i
s
i
o
b
o
z
β
z
e
r
p
c
ó
i
u
-
w
a
p
z
b
s
ie
ją
l
a
w
i
t
k
k
l
k
p
j
n
a
ó
a
i
r
o
y
c
b
w
n
o
l
c
a
łk
h
k
a
b
r
a
y
o
z
c
(
i
z
w
ł
a
o
h
a
a
o
c
g
m
w
-
y
z
ó
jn
i
w
y
i
e
c
y
l
l
o
b
o
a
m
n
ia
i
e
d
ł
k
o
ś
o
w
w
z
ie
y
a
c
c
)
e
h
n
ie
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
L
G
A
A
T
A
F
L
β
C
B
P
β
am b
y
p
p
T
i
o
o
b
r
r
y
ia
s
A
A
R
m
y
l
l
s
i
P
o
łk
id o
u
II
I
a
a
li
g
a
a
tr
o
f
ł
i
a
m
ła
β
c
p
b
p
z
ń
r
ia
r
m
o
e
p
p
a
s
b
ń
c
-m
s
e
ł
e
z
ls
o
o
n
o
ry
c
u
ta
k
k
k
y
o
li
li
s
c
n
u
c
ik
t
u
o
u
m
l
p
p
ty
z
o
c
h
r
y
rs
p
rs
p
in
o
o
o
g
h
a
p
p
re
w
y
y
o
n
r
g
a
o
o
e
α
r
ri
r
e
y
r
r
t
y
l
o
o
n
e
l
o
y
o
C
b
b
k
te
te
n
a
u
a
m
l
k
n
u
k
b
i
u
i
in
in
A
y
o
u
a
a
l
i
r
e
l
ł
ł
i
k
k
a
a
s
o
a
a
l
I
n
o
o
g
a
A
A
A
A
r
I
I
id
i
B
β
i
A
d
ri
d
o
o
u
u
u
u
u
u
u
u
u
m
u
u
u
m
m
m
m
m
o
o
o
o
o
o
o
o
o
g
g
g
g
g
g
g
g
ó
ó
ó
ó
ó
ó
ó
ó
z
i
o
o
o
g
e
g
g
i
g
e
i
i
e
e
i
i
e
e
ó
j
ó
ó
ó
j
j
j
j
j
w
z
s
l
l
l
l
l
l
l
l
l
s
s
s
s
s
n
n
n
n
n
n
n
n
n
c
ln
ln
ln
c
c
c
c
c
y
io
io
io
io
i
i
o
o
io
io
y
i
o
o
i
o
o
o
o
o
s
w
io
io
o
w
w
w
w
w
t
y
n
n
n
n
n
n
n
n
n
e
n
n
n
ę
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
?
?
p.
i
i
w
w
w
w
n
w
n
w
i
n
n
w
w
w
n
w
n
i
r
r
r
r
a
r
a
r
c
a
a
r
r
r
a
r
a
c
o
o
o
o
b
o
b
o
b
b
o
o
o
b
o
b
d
d
d
d
y
d
y
d
y
y
d
d
d
y
d
y
t
z
z
z
z
t
z
t
z
o
o
o
o
a
o
a
o
h
t
y
a
ta
z
z
z
t
z
t
o
o
a
o
a
o
p
h
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
p
p
n
w
n
w
n
r
w
n
a
p
a
b
r
s
a
s
e
r
e
ą
o
a
t
e
m
r
o
r
d
k
o
r
c
ó
r
d
k
tr
z
z
r
k
r
z
n
ry
p
d
n
ta
y
e
g
o
g
i
ty
z
r
r
i
z
r
i
i
o
y
i
n
i
l
,
z
,
n
w
o
s
b
n
n
a
e
o
w
o
j
i
a
n
o
e
i
s
a
d
le
p
d
p
i
a
k
n
n
a
e
ą
n
e
,
a
a
a
o
k
a
y
a
i
t
e
t
a
rc
n
,
p
m
z
ł
ti
c
i
ro
a
e
e
s
o
e
y
k
a
a
a
w
C
z
a
s
b
m
l
h
m
r
n
J
m
i
k
r
l
r
i
o
p
o
a
D
ę
a
y
ki
n
c
i
i
e
ó
;
,
,
e
d
ś
lo
s
e
u
o
u
e
m
ó
d
,
C
z
s
r
zg
z
G
J
g
p
u
w
o
o
l
i
e
(
r
z
D
d
o
o
z
e
s
o
a
o
d
o
n
S
o
r
w
r
d
ta
p
z
z
ce
r
a
r
t
i
w
a
S
,
a
n
a
a
l
a
d
n
D
a
d
ję
r
i
a
c
a
i
t
o
z
on
f
z
ia
s
;
z
(
e
y
(
t
a
t
,
w
i
y
m
F
t
c
y
e
e
s
e
t
a
ń
)
a
o
p
e
z
p
s
sk
m
o
w
e
F
n
I
w
n
h
a
p
a
is
n
a
y
c
a
o
a
o
o
r
l
c
r
lo
z
a
ja
r
le
h
ł
z
id
r
y
n
ia
y
n
.
ą
s
d
n
o
z
d
A
d
r
z
t
w
y
ą
k
y
e
lz
y
a
c
i)
C
rs
h
y
a
k
e
J
s
D
i
i
)
m
zp
e
i
r
c
a
zakowi