Leki psychotropowe
Leki przeciwlękowe (anksjolityki)
Leki przeciwdepresyjne
Leki neuroleptyczne
Lęk
Stan oczekiwania przykrych doznań lub zagrażającego niebezpieczeństwa
Uczucie subiektywne, związane z wyobrażeniami, nie odnoszące się do bezpośredniego zewnętrznego niebezpieczeństwa
Reakcje stresowe – wzmożone napięcie mięśniowe, niespokojne ruchy, drżenia
Objawy autonomiczne – przyspieszenie akcji serca, uczucie dławienia, wzrost ciśnienia krwi, wzmożone pocenie, ślinotok
Zaburzenia lękowe
Zmiany nastroju – strach, panika, dysforia
Nieprawidłowości myślenia – obsesje, irracjonalne lęki, fobie
Nieprawidłowości zachowania – unikanie, rytuały, zachowania przymusowe
Objawy konwersyjne rzekomoneurologiczne
Somatyczne maski lęku
Duszność
Ból w klatce piersiowej
Kołatanie serca
Jadłowstręt
Bóle brzucha
Zawroty głowy
Napięciowe bóle głowy
Problemy somatyczne i psychiczne o obrazie „napadów paniki”
Nadczynność tarczycy
Choroba wieńcowa
Nadciśnienie tętnicze
Pheochromocytoma
Uzależnienie od alkoholu
Narkomania, uzależnienie od BDA
Benzodiazepiny
Zwiększają wiązanie GABA z receptorami GABA ⇒ nasilenie indukowanych przez GABA A
prądów jonowych
Różnice w działaniach benzodiazepin
Heterogenność miejsc wiążących w receptorach
Heterogenność podjednostek tworzących kanały chlorkowe w różnych neuronach Benzodiazepiny – receptory GABAA
Miejsce wiązania – odrębne od miejsca wiązania GABA
Nie pobudzają bezpośrednio receptora
Modulują działanie GABA
częstotliwości otwierania kanału chlorkowego, bez zwiększenia maksymalnego prądu wywoływanego przez GABA
Leki działające na receptory benzodiazepinowe
Pełni agoniści – naśladują wiernie diazepam, przy zajęciu względnie małej części miejsc wiążących
Częściowi agoniści – powodują mniej nasilony efekt niż diazepam i/lub wymagają zajęcia 1
dużej ilości miejsc wiążących w porównaniu z diazepamem
Odwrotni agoniści – powodują działania odwrotne do diazepamu
Antagoniści – flumazenil
Benzodiazepiny – działanie na OUN
Działanie uspokajające → działanie nasenne → osłupienie
Zmniejszenie lęku
Rozluźnienie mięśni
Niepamięć wsteczna
Działanie przeciwdrgawkowe
Benzodiazepiny – działanie nasenne
Skrócenie czasu zasypiania
Zmniejszenie liczby wybudzeń
Wydłużenie stadium 2 snu; skrócenie czasu snu wolnofalowego
Skrócenie czasu trwania snu REM
Wzrost liczby cykli snu REM
Wydłużenie całkowitego czasu snu
Obniżanie napięcia mięśni
Działanie ośrodkowe
Niezależne od działania sedatywnego
Przydatne klinicznie
Zmniejszają również zaburzenia koordynacji ruchów
Działanie przeciwdrgawkowe
Klonazepam
Doustnie – przewlekle
Dożylnie – w stanie padaczkowym
Diazepam
Dożylnie, doodbytniczo, głęboko domięśniowo – stan padaczkowy, drgawki gorączkowe Benzodiazepiny – oddychanie
Dawki nasenne
U zdrowych dorosłych nie wpływają na oddychanie
Pogorszenie zaburzeń oddychania związanych ze snem (działanie na mięśniówkę dróg oddechowych)
Zachować ostrożność u dzieci i osób z zaburzeniami czynności wątroby
Dawki stosowane w premedykacji
Niewielkie zahamowanie wentylacji pęcherzykowej
Kwasica oddechowa
Ciężka depresja oddychania – tylko w połączeniu z innymi środkami o działaniu depresyjnym na OUN
Benzodiazepiny – układ krążenia
Niewielki wpływ
Dawki stosowane w premedykacji – ↓ ciśnienia krwi i przyspieszenie akcji serca Benzodiazepiny – profil kliniczny
Przeważające
Zrównoważony profil
Silne działanie
działanie
Działanie nasenne
kliniczny
przeciwdrgawkowe
przeciwlękowe
Chlorodiazepoksyd
Lorazepam
Klonazepam
Triazolam
Diazepam
Oksazepam
Diazepam
Lormetazepam
Bromazepam
Prazepam
Estazolam
Klonazepam
Medazepam
Flurazepam
2
Benzodiazepiny – farmakokinetyka
Całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego
Wolno wchłaniają się po podaniu domięśniowym
Wiązanie z białkami osocza – 70% – 99%
Szybki wychwyt do mózgu i innych narządów o dużej perfuzji → redystrybucja do tkanek o mniejszej perfuzji
Przechodzą przez łożysko i do mleka
Intensywny metabolizm w wątrobie – krążenie wątrobowo-jelitowe
Benzodiazepiny – czas działania
Długo działające
Klorazerpat
Chlordiazepoksyd
Diazepam
Flurazepam
Pośrednie
Alprazolam
Estazolam
Lorazepam
Temazepam
Krótko działające
Oksazepam
Triazolam
Beznodiazepiny – zastosowanie terapeutyczne
Zaburzenia lękowe
Zespół odstawienia alkoholu
Premedykacja do znieczulenia ogólnego
Stany zwiększonego napięcia mięśni szkieletowych
Bezsenność
Napady drgawkowe – klonazepam, klorazepat
Stan padaczkowy – diazepam
Benzodiazepiny – zastosowanie terapeutyczne
Zaburzenia lękowe
Zespół leku uogólnionego
Pomocniczo w nerwicach i chorobach somatycznych
Padaczka (diazepam, klonazepam)
Również stan padaczkowy, rzucawka porodowa, tężec
Schorzenia układu mięśniowego (diazepam, klorazepat)
Stany spastyczne mięśni, zespoły pozapiramidowe
Poalkoholowe zespoły abstynencyjne
Premedykacja chirurgiczna
Benzodiazepiny – działania niepożądane
Zawroty głowy
Uczucie zmęczenia
Wydłużenie czasu reakcji
Niezborność ruchów
Zaburzenia czynności intelektualnych i ruchowych
Splątanie
Niepamięć wsteczna
3
Resztkowa senność w ciągu następnego dnia
Nudności, wymioty, objawy dyspeptyczne
Benzodiazepiny – niepożądane efekty psychiczne
Działania paradoksalne
Koszmary nocne, lęk, drażliwość
Niepamięć, euforia, niepokój psychoruchowy, omamy
Dziwaczne zachowania, agresja
Paranoje, depresje, myśli samobójcze
Przewlekle stosowane
Uzależnienie
Nadużywanie
Benzodiazepiny – tolerancja
Prawdopodobnie zmiany na poziomie receptorów
Uzależnienie po kilku tygodniach stosowania
Zespół odstawienny – nasilone objawy lekowe, drżenia mięśniowe, oszołomienie, bezsenność, zaburzenia koncentracji, depresja
Zróżnicowany czas trwania i nasilenie objawów
Benzodiazepiny – zespół odstawienny
Przejściowe nasilenie bezsenności lub lęku
Dysforia, drażliwość
Nadmierne pocenie
Nieprzyjemne sny
Drżenia
Jadłowstręt
Omdlenia, zawroty głowy
Benzodiazepiny – środki ostrożności
Stosować minimalne skuteczne dawki
Stosować maksymalnie przez kilka tygodni
Odstawiać stopniowo zmniejszając dawkę
W trakcie przyjmowania nie wolno pić alkoholu, prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu
Nie stosować u pacjentów znajdujących się pod wpływem alkoholu
Benzodiazepiny – zatrucie
Często używane w celach samobójczych
Możliwość kumulacji
Długotrwały sen bez poważnych zaburzeń oddychania i krążenia
Interakcja z innymi lekami i alkoholem!!!
Agoniści receptorów serotoninergicznych
Buspiron – agonista receptorów 5-HT + antagonista receptorów D (ogólne działanie 1A
2
uspokajające)
Ipsapiron i gepiron – tylko agoniści receptorów 5-HT1A
Buspiron
Znosi psychiczne i wegetatywne objawy lęku
Pozbawiony działania przeciwdrgawkowego, nasennego i miorelaksacyjnego; nie powoduje uzależnienia
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
Pełny efekt terapeutyczny jest widoczny po ok.14 dniach leczenia; słabiej działa u osób przyjmujących uprzednio BZA
Wskazania – zespoły lękowe o różnej etiologii, stany niepokoju i napięcia z objawami 4
NIE wykazuje interakcji z alkoholem
Inne leki działające anksjolitycznie
Hydroksyzyna – działa przeciwlękowo, uspokajająco, przeciwhistaminowo, przeciwcholinergicznie, przeciwwymiotnie, spazmolitycznie
Leki przeciwdepresyjne – imipramina, fluoksetyna, moklobemid, doksepina, opipramol
Barbiturany – obecnie NIE są używane jako anksjolityki
Leki przeciwdepresyjne w leczeniu zaburzeń lękowych
W przebiegu depresji występuje lęk i vice versa
LPD maja działanie przeciwlękowe
LPD nie uzależniają
Współczesne LPD mają niewiele objawów ubocznych
W patogenezie większości zaburzeń lękowych ważny jest deficyt serotoniny Flumazenil
Antagonista receptora benzodiazepinowego
Dostępny w postaci do podawania dożylnego
Odwraca szybko (w ciągu 30-60 s) działanie benzodiazepin
Przede wszystkim sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej
W mniejszym stopniu wpływa na depresję oddechową i zaburzenia pamięci
Wskazania
Przedawkowanie benzodiazepin
Odwrócenie działania benzodiazepin podanych w czasie znieczulenia LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Depresja
Zaburzenie życia uczuciowego z towarzyszącym wyraźnym obniżeniem nastroju i niemożnością przeżywania radości, przyjemności i zadowolenia (anhedonia)
Zaburzenia napędu psychoruchowego
Zahamowania złożonych procesów psychicznych
Zaburzenia rytmów biologicznych, zaburzenia somatyczne i wegetatywne
Czasem towarzyszący lęk, niepokój, pobudzenie motoryczne
Depresja
Znaczące pogorszenie nastroju
Uczucie intensywnego smutku i rozpaczy
Spowolnienie myślenia
Spadek koncentracji
Brak przyjemności
Nieakceptowanie siebie
Pobudzenie lub wrogość
Depresja – zmiany fizyczne
Bezsenność lub nadmierna senność
Zmiana profilu odżywiania
Zmniejszenie napędu i libido
Zaburzenia rytmów biologicznych
Zachowania samobójcze
Zaburzenia neurochemiczne w chorobach afektywnych
Teoria monoaminowa – zaburzenia syntezy i metabolizmu serotoniny i amin katecholowych
Stany depresyjne – zmniejszona aktywność neuronów adrenergicznych i 5
Stany maniakalne – pobudzenie neuronów dopaminergicznych i noradrenergicznych
Inne neuroprzekaźniki – acetylocholina, peptydy
Leki przeciwdepresyjne
Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny, dodatkowo blokujące receptory neuroprzekaźników (trójpierścieniowe i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny
Inhibitory monoaminoksydazy
Inne
Wybór leku przeciwdepresyjnego
Zwykle empiryczny, oparty na:
Stanie klinicznym chorego (psychicznym i somatycznym)
Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPD
Spodziewanych objawach ubocznych LPD
Ryzyku interakcji z innymi lekami
Cenie leku
UWAGA!!!
Pełne działanie leków przeciwdepresyjnych rozwija się po 2-4 tygodniach stosowania
W początkowym okresie chory odczuwa głownie objawy niepożądane
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny
Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny
Działanie na transport dopaminy
Nie hamują transportu dopaminy przez DAT
Hamowanie nieswoistego transportu dopaminy do zakończeń noradrenergicznych w korze mózgu
Desensytyzacja receptorów D2
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Konkurują z monoaminami o białka transportujące; blokują presynaptyczne receptory α2-adrenergiczne
Poprawa stanu emocjonalnego – przekaźnictwo serotoninergiczne; ³agodzenie objawów biologicznych – przekaźnictwo noradrenegiczne
Działają cholinolitycznie, blokują receptory histaminowe
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Amitryptylina
Imipramina
Desimipramina
Klomimipramina
Opipramol
Doksepina
Dibenzepina
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne
Interakcje z receptorami adrenergicznymi – istotne dla odpowiedzi na zwiększenie dostępności NE w synapsach
Wybiórcze powinowactwo wobec receptorów α1
Mniejsze powinowactwo wobec receptorów α 2
6
Brak powinowactwa wobec receptorów β
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne α
2
Pobudzenie receptorów presynaptycznych
Hamowanie uwalniania noradrenaliny
Adaptacja – desensytyzacja receptorów α na skutek długotrwałej stymulacji 2
Powrót uwalniania NE do wartości wyjściowych
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne α1
Początkowo częściowe blokowanie postsynaptycznych receptorów α ⇒ ↓ ciśnienia 1
tętniczego
Po kilku tygodniach leczenia – powrót funkcji receptorów α1
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – dodatkowe zmiany neurofarmakologiczne
Torowanie przekaźnictwa serotoninergicznego
Torowanie przekaźnictwa dopaminergicznego
Zmiana wrażliwości receptorów muskarynowych
Zmniejszenie liczby receptorów GABAB
Zmniejszenie liczby receptorów glutaminergicznych NMDA
Dodatkowo – normalizacja uwalniania glikokortykosterydów i wrażliwości receptorów dla GKS
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Dobrze i szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego
Duża dystrybucja pozanaczyniowa
Długi okres półtrwania
Podlegają efektowi pierwszego przejścia
Metabolizowane w wątrobie do aktywnych metabolitów
Duże osobnicze różnice w biotransformacji!!!
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – farmakokinetyka
TLPD o silnym działaniu cholinolitycznym – spowolnienie aktywności przewodu pokarmowego → wydłużenie czasu opróżniania żołądka → wolniejsze i mniej przewidywalne wchłanianie leku
Kumulacja w tkance sercowej → działanie kardiotoksyczne
Genetyczna zmienność aktywności CYP → duże osobnicze różnice w stężeniu leku w osoczu po przyjęciu takiej samej dawki
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – działania niepożądane
Obwodowe objawy cholinolityczne
Ośrodkowy zespół cholinolityczny – zaburzenia orientacji, niepokój, pobudzenie, majaczenia
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Senność
Zaburzenia czynności wątroby
U osób z depresją ustępują po 1-2 tygodniach leczenia
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – zatrucie
Niski indeks terapeutyczny
Często używane w celach samobójczych
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego – spadek ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu
Zaburzenia OUN – drgawki, delirium, śpiączka, depresja oddechowa, hipertermia
Leczenie – fizostygmina, β-blokery, leki przeciwdrgawkowe
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – przeciwwskazania
7
Jaskra
Zaburzenia rytmu serca
Znaczne zaburzenia ciśnienia tętniczego
Przerost gruczołu krokowego
Uszkodzenia OUN
Wybiorcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Blokowanie wychwytu zwrotnego serotoniny
Natychmiastowe
Długotrwałe
Zwiększenie dostępności serotoniny w synapsach
Regulacja w dół i desensytyzacja mechanizmów autoreceptorowych
Powrót do normy wytwarzania i uwalniania serotoniny
Regulacja w dół postsynaptycznych receptorów 5-HT2A → działanie przeciwdepresyjne SSRI – późne reakcje adaptacyjne
Pośrednie zwiększenie wyrzutu NE
Adaptacje jądrowe i komórkowe
stężenia cAMP w neuronach
Aktywacja czynników transkrypcyjnych
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Citalopram
Fluoksetyna
Fluwoksamina
Paroksetyna
Sertralina
SSRI – cechy wspólne
Szeroki indeks terapeutyczny
Minimalne działania cholinolityczne i antyhistaminowe
Niewielki wpływ na układ krążenia
Niewielkie ryzyko działania teratogennego
Dobra tolerancja
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Szybko i dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
Metabolizowane do aktywnych metabolitów
Długi okres półtrwania
SSRI – objawy uboczne
Bezsenność, bóle głowy
Zaburzenia żoładkowo-jelitowe
Dysfunkcje seksualne (z wyjątkiem fluwoksaminy)
Pobudzenie i niepokój ruchowy
Jadłowstręt
Bezsenność
Hamowanie cytochromu CYP450
Zespół serotoninowy (ZS)
Nadmierna stymulacja receptorów 5-HT i 5-HT w jądrach podstawy i rdzeniu 1A
2
przedłużonym (?)
SSRI, IMAO, TLPD, mirtazapina, tramadol, linezolid(!), dziurawiec(!), kokaina, amfetamina
Najczęściej przy przedawkowaniu lub kojarzeniu leków
Trudny do rozpoznania; w łagodnej postaci często nierozpoznawany(?) Zespół serotoninowy
8
Hipertermia
Zmiany napięcia mięśniowego
Drżenia, dreszcze, sztywność, hiperrefleksja
Zaburzenia świadomości
Niepokój, pobudzenie, splatanie, hypomania, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia wegetatywne
Nadciśnienie, podciśnienie, tachykardia, zlewne poty
Zespół serotoninowy – leczenie
Odstawienie leków serotoninergicznych
Leki przeciwgorączkowe, ochładzanie
Płyny dożylnie
Klonazepam, lorazepam
Antagoniści serotoniny (chlorpromazyna, metysergid, cyproheptadyna) Monoaminooksydaza (MAO)
Rozkład metaboliczny katecholamin, serotoniny i innych amin endogennych w OUN i tkankach obwodowych
Dwa strukturalnie podobne enzymy MAO-A i MAO-B
~70% homologii
Kodowane przez dwa odrębne geny
Lokalizacja – błony mitochondrialne
Występowanie w organizmie – zakończenia nerwowe, wątroba, śluzówka jelit, płytki krwi i inne narządy
Lokalizacja w OUN
MAO-A – neurony noradrenergiczne
MAO-B – neurony serotoninergiczne i histaminergiczne
Monoaminooksydaza (MAO)
MAO-A – rozkład adrenaliny, noradrenaliny i serotoniny; hamowana przez klorgilinę
MAO-B – metabolizm fenoetyloaminy; hamowana przez selegilinę
MAO-A + MAO-B – rozkład dopaminy i tyraminy; hamowane przez fenelezynę, trancylopraminę, izokarbazyd
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
Nieselektywne – fenelezyna
Selektywne IMAO-A, nieodwracalne – klorgilina (selektywne IMAO-B, nieodwracalne –
selegilina)
Selektywne odwracalne inhibitory MAO-A – moklobemid
Moklobemid
Wpływa korzystnie na nastrój i napęd – działanie pojawia się już w pierwszym tygodniu leczenia!!!
Stosowany w depresjach z zahamowaniem napędu i w fobi społecznej
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowany wątrobie Czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Maprotylina – blokuje głownie wychwyt zwrotny noradrenaliny
Mianseryna – blokuje głownie presynaptyczne receptory α2 ¨ zwiκksza uwalnianie noradrenaliny i serotoniny
Mirtazapina – pochodna mianseryny, silniej od niej blokuje receptory α2, nie hamuje zwrotnego wychwytu serotoniny
Czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Działanie podobne do TLPD
Mniej nasilone działanie cholinolityczne
9
Stosowane głownie w depresjach z pobudzeniem i lękiem
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny – wenlafaksyna
Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny, NIE działa na receptory
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
Podlega EPP – metabolizowana do aktywnych metabolitów
Działania niepożądane – nudności, zawroty głowy, zmęczenie, bezsenność, drżenia mięśni Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny – reboksetyna
Stosowana głównie u pacjentów z depresją ze współistniejącym zahamowaniem napędu
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
Metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, wydalana przez nerki Pozostałe
Bupropion – blokuje wychwyt zwrotny dopaminy
Tianeptyna - selektywnie zwiększa wychwyt zwrotny serotoniny; skuteczna w depresji poalkoholowej
Trazodon - antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
Dziurawiec zwyczajny
Stosowany w lekkich depresjach, zaburzeniach psychowegetatywnych, niepokoju i lęku
Dobrze tolerowany
Działanie niepożądane – nadwrażliwość skóry na światło
Leki przeciwdepresyjne – farmakokinetyka
TLPD, SSRI – niektóre metabolity są aktywne farmakologicznie; eliminacja większości leków
– 7-10 dni
Szybkość metabolizmu – dzieci > młodzi dorośli > osoby po 60 rż Leki przeciwdepresyjne – tolerancja i uzależnienie
Rozwój tolerancji
Działanie uspokajające
Efekty autonomiczne
Nudności po SSRI
Rzadko tolerancja na działanie przeciwdepresyjne
Zapobieganie zmniejszeniu korzyści klinicznych
Zwiększenie dawki leku
Dodatek litu lub leku przeciwpsychotycznego
Zmiana na lek z innej grupy
Leki przeciwdepresyjne – tolerancja i uzależnienie
Uzależnienie fizyczne od TLPD i SSRI – rzadko
Objawy odstawienne – złe samopoczucie, dreszcze, katar, bóle mięśni, zaburzenia snu, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, parestezje, drazliwość
Tyramina
Produkt metabolizmu tyrozyny
Pobudza wydzielanie noradrenaliny z zakończeń nerwowych
Pokarmy bogate w tyraminę – ser żółty, piwo, czerwone wino, wątroba
„Cheese reaction” – tachykardia, arytmia, ból głowy, nudności
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Właściwości farmakologiczne
Działanie przeciwpsychotyczne
Ustępowanie objawów psychotycznych (omamy, urojenia, dezorganizacja i inkoherencja 10
Ustępowanie zachowań agresywnych i impulsywnych
Zmniejszenie pobudzenia u osób z zaburzeniami psychotycznymi
Łatwiejsze nawiązywanie kontaktu u osób wycofanych
Działanie uspokajające i nasenne – szczególnie w pierwszym okresie leczenia Leki neuroleptyczne
Działają uspokajająco i antyemocjonalnie w dawkach nie upośledzających procesów kojarzeniowych
Działają przeciwpsychotycznie
Działają hamująco na ośrodki autonomiczne
Działają hamująco na układ pozapiramidowy
Leki neuroleptyczne – działanie antypsychotyczne
Powodują ustępowanie objawów psychozy
Pozwalają na stabilizację stanu psychicznego chorego
W dużym stopniu zabezpieczają chorego przed nawrotem psychozy
Redukują głównie objawy wytwórcze, w mniejszym stopniu wpływają na pozostałe objawy
Podane jednorazowo nie działają antypsychotycznie, wywierają działanie uspokajające i nasenne
Leki neuroleptyczne – inne działania
Hamowanie napędu ruchowego i agresji
Wpływ na łaknienie – poprawiają apetyty w anorexia nervosa
Działanie przeciwbólowe – pochodne fenotiazyny
Działanie przeciwwymiotne
Wpływ na OUN
Kora mózgowa
Wpływ na korę przedczołową i obszar skroniowy
Obniżenie progu drgawkowego
Zwoje podstawy – objawy pozapiramidowe
Podwzgórze i układ dokrewny
wydzielania prolaktyny
Zaburzenia regulacji temperatury ciała
Wpływ na OUN
Pień mózgu
Niewielki wpływ na układ oddechowy
Hamowanie odruchów wazomotorycznych
Chemoreceptorowa strefa wyzwalająca
Zapobieganie nudnościom i wymiotom
Autonomiczny układ nerwowy
Blokowanie receptorów α-adrenergicznych i cholinergicznych
Działanie skomplikowane i nieprzewidywalne
Farmakokinetyka
Zróżnicowane wchłanianie po podaniu doustnym
Duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej
Gromadzenie w mózgu
Przechodzą przez łożysko i do mleka
Metabolizowane w wątrobie, metabolity wydalane z moczem
Leki neuroleptyczne – wskazania
Schizofrenia
Ostre stany pobudzenia
11
Pomocniczo w terapi innych chorób
Leczenie przeciwwymiotne
Czynniki etiologiczne schizofrenii
Hipoteza dopaminowa: nieprawidłowa aktywność dopaminowa ⇒ schizofrenia
Wysokie poziomy DA
Więcej receptorów DA
Większa czułość receptorów DA
Leczenie
Neuroleptyki blokują receptory DA → redukcja objawów schizofreni
Amfetamina powoduje wzrost poziomu DA → nasilenie objawów psychotycznych
L-DOPA powoduje wzrost poziomu DA → objawy psychotyczne
Schizofrenia
Nadaktywnośc dopaminowa w układzie limbicznym – objawy wytwórcze – urojenia, omamy, zaburzenia mowy, zaburzenia zachowania
Dysfunkcja układu dopaminergicznego w obrębie kory czołowej – objawy negatywne –
zubożenie emocjonalne, zobojętnienie, zaburzenia myślenia
Receptory dopaminowe
Podrodzina D1 –kodowane przez geny o strukturze ciągłej, a ich pobudzenie zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej. Receptory typu D i D
1
5
Podrodzina D2 –kodowane przez geny o strukturze mozaikowej, a ich pobudzenie hamuje aktywność cyklazy adenylanowej lub nie zmienia aktywności enzymu. Receptory typu D , D
2
3
i D4
Leki neuroleptyczne
Leki klasyczne (typowe)
Leki atypowe (nowsze)
Wpływają głównie na redukcję objawów
W większym stopniu niż leki klasyczne wpływają
wytwórczych
na redukcję objawów negatywnych
Skuteczność związana głównie z działaniem Wpływ również na receptory inne niż na receptory dopaminowe – blokują do 80%
dopaminowe, np. serotoninowe – szeroki profil
receptorów dopaminowych w mózgu
działania; blokują 20-40% receptorów
dopaminowych
Typowe objawy uboczne – objawy
Objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu
pozapiramidowe
lub ich brak
Dostępne w postaci depot
Niedostępne w postaci depot
Zastosowanie leków klasycznych
Dobra reakcja chorego na poprzednio stosowane leki klasyczne
Brak współpracy chorego w terapi
Występowanie w rodzinie chorego osób chorych na psychozy, dobrze reagujących na leki klasyczne a źle na leki atypowe
Leki klasyczne
Grupa
Leki
Pochodne fenotiazyny
Promazyna, chloropromazyna, lewomeproamzyna, tiorydazyna,
trifluoperazyna, perfenazyna, prochlorperazyna, perazyna
Pochodne tioksantenu
Chlorprotyksen, flupentiksol, zuklopentiksol
Pochodne butyrofenonu
Haloperidol, droperidol
Pochodne
Pimozyd, fluspirylen
difenylobutylopiperydyny
Pochodne fenotiazyny
Działanie ośrodkowe
12
Działają depresyjnie głównie na pień mózgu
Działanie kojące, uspokajające i nasenne
Działanie hipotermiczne, hipotensyjne, przeciwwwymiotne, zwiększające apetyt
Działanie pozapiramidowe
Działanie obwodowe
α-adrenolityczne
Parasympatykolityczne
Ganglioplegiczne
Kuraropodobne
Przeciwhistaminowe
Przeciwserotoninowe
ZnieczulajΉce miejscowo
Chinidynopodobne
Pochodne tioksantenu
Flupentiksol, chlorprotiksen, zuklopentiksol
Działanie farmakologiczne podobne do pochodnych fenotiazyny
Działają przeciwdepresyjnie, poprawiają nastrój
Słabe działanie pozapiramidowe
Pochodne butyrofenonu
Działają silnie uspokajająco i przeciwwymiotnie
Silne działanie psychodepresyjne i pozapiramidowe
Nie działają cholinolitycznie i przeciwhistaminowo
Słabe działanie adrenolitycznie
Pochodne piperydyny
Pimozyd, fluspirylen
Działają podobnie do pochodnych butyrofenonu – silniej przeciwpsychotycznie i słabiej uspokajająco
Stosowane głównie w schizofreni
Atypowe leki przeciwpsychotyczne
Grupa
Leki
Pochodne diazepiny i oksazepiny Klozapina, olanzapina, zotepina, kwetiapina, Pochodne benzamidu
Sulpiryd, amisulpiryd, tiaprid
Inne
Risperidon
Klozapina
Blokuje receptory dopaminowe (D4), serotoninowe, muskarynowe, α-adrenergiczne i histaminowe
Działa silnie uspokajająco, umiarkowanie przeciwpsychotycznie, słabo przeciwdepresyjnie
Nie wywołuje objawów pozapiramidowych
Stosowana w psychozach opornych na inne neuroleptyki, lub gdy inne neuroleptyki są przeciwwskazane
Może powodować poważne zaburzenia hematologiczne – leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza!!!
Sulpiryd
Selektywny antagonista receptorów D2
Działa neuroleptycznie i przeciwdepresyjnie, zwiększa napęd, poprawia nastrój
W małych dawkach stosowany w leczeniu chorób psychosomatycznych, zaburzeń napędu, nastrojów depresyjnych
W dużych dawkach stosowany w schizofreni
Risperidon
13
Silny antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2A; blokuje także receptory D2, α1 i H1
Zmniejsza wytwórcze objawy schizofreni , działa także na objawy negatywne
Rzadko powoduje objawy pozapiramidowe
Działania toksyczne i niepożądane
Układ krążenia
Niedociśnienie ortostatyczne
Wydłużenie odstępu QT – zaburzenia rytmu serca
Działania neurologiczne
Objawy pozapiramidowe
Przyrost masy ciała
Zaburzenia w obrazie krwi
Leukopenia
Agranulocytoza
Reakcje skórne
Pokrzywka
Zapalenie skory
Nadwrażliwość na światło słoneczne
Układ pokarmowy i wątroba
Żółtaczka
Objawy pozapiramidowe
Objawy ostre – blokowanie receptorów dopaminowych w istocie czarnej
Objawy późne – rozwój nadwrażliwości receptorów dopaminowych
Objawy pozapiramidowe
Ostre reakcje dystoniczne
Zespół parkinsonowski i akatyzja
Dyskinezy późne
Ostre reakcje dystoniczne
Napadowe skurcze mięśni twarzy, gałek ocznych, barków
Pojawiają się w początkowym okresie stosowania leków
Często zmniejszają się z upływem czasu
Zanikają po zaprzestaniu podawania leków
Zespół parkinsonowski i akatyzja
Pojawiają się po dłuższym okresie leczenia
Akatyzja
Niepokój ruchowy, przymus ciągłej zmiany pozycji
Ustępuje po zmniejszeniu dawki leku
Zespół parkinsonowski – wymaga leczenia
Dyskinezy późne
Występują po wielomiesięcznym leczeniu, szczególnie dużymi dawkami leków
Dziwne, rytmiczne, niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie mięśni twarzy
Zmiany nieodwracalne
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
Podawanie dużych dawek neuroleptyków (flufenazyna, pochodne butyrofenonu, pochodne tioksantenu) lub nagłe odstawienie leków dopaminergicznych
Podłoże patofizjologiczne niedokładnie wyjaśnione
Kliniczne objawy
Hipertermia
Sztywność mięsni
Zaburzenia wegetatywne
14
Najczęściej u osób w młodym i średnim wieku, zwykle u mężczyzn
Złośliwy zespół neuroleptyczny – objawy
Hipertermia (co najmniej 38oC)
Nasilone objawy pozapiramidowe
Sztywność mięśniowa, drżenia mięsni, ślinotok, nadmierny wyprost karku, opisthotonus, toniczne skurcze mięśni twarzy, dysfagia, ruchy pląsawicze, zaburzenia postawy ciała i chodu, rabdomioliza
Zaburzenia funkcji wegetatywnych
Podwyższone i niestabilne ciśnienie krwi ( skurczowe Ş
30 mm Hg, rozkurczowe Ş
20
mm Hg), tachykardia (Ş
30 uderzeń/min), zlewne poty, nudności, wymiotyniemożność utrzymania moczu i kału
Zaburzenia świadomości
majaczenie, pobudzenie, katatonia, śpiączka
Złośliwy zespół neuroleptyczny – leczenie
Ostry okres 5-10 dni; chory powinien przebywać w oddziale intensywnej terapi
Odstawienie antagonistów dopaminy
Zwiększanie ilości dopaminy w mózgu (lewodopa, apomorfina, bromokryptyna)
Wspomaganie ogólnoustrojowe – płyny, elektrolity, heparyna drobnocząsteczkowa, antybiotyki
Ochładzanie ogólnoustrojowe (okłady chłodzące, aspiryna, paracetamol)
Sole dantrolenu
Czynniki ryzyka ZZN
Szybkie rozpoczęcie leczenia przeciwpsychotycznego – szybkie zwiększanie dawek
Uraz lub uszkodzenie mózgu
Zły stan ogólny
Zaburzenia elektrolitowe
Równoczesne leczenie TLPD
Demencja w przebiegu AIDS
Przeciwmaniakalne leki stabilizujące nastrój – lit
Właściwości farmakologiczne
Stabilizacja nastroju
Nie działa sedatywnie, depresyjnie, euforyzująco
Farmakokinetyka
Szybkie i prawie całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego
Nie wiąże się z białkami osocza
Gromadzenie w tkankach
Powolne przenikanie bariery krew-mózg
Lit – działanie toksyczne i niepożądane
Nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, drżenia
Splątanie, nadmiernie żywe odruchy, drżenia
Zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, albuminuria
Senność, przyrost masy ciała, nadmierne pragnienie, wielomocz
Lit – ostre zatrucie
Objawy – wymioty, obfita biegunka, drżenia grubofaliste, ataksja, drgawki, śpiączka
Leczenie – wspomagające; dializa
15