5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:14 PM Page 133

Prace pogl¹dowe (Review articles)

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2): 133-136

ISSN 1232-9886

Rola cyklooksygenazy i lipooksygenazy

w patogenezie nowotworów jelita grubego – aktualny stan wiedzy

The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in pathogenesis of colorectal neoplasmatic tumors

– review of current knowledge

Micha³ P. Wasilewicz, Dariusz Bielicki

Klinika Gastroenterologii Pomorskiej AM w Szczecinie

StreszczenieWci¹gu ostatnich 20 lat na ca³ym œwiecie prowadzono intensywne badania nad udzia³em dwóch grup enzymów: cyklooksygenaz (cyclooxygenase – COX) i lipooksygenaz (lipoxygenase – LOX) w karcynogenezie jelita grubego. Zaobserwowano, i¿ z procesem nowotworzenia w obrêbie b³ony œluzowej jelita grubego zwi¹zana jest nadekspresja cyklooksygenazy-2 (COX-2). Ustalono, ¿e nadekspresja COX-2 by³a zwi¹zana z: wiêksz¹ iloœci¹ polipów, wielkoœci¹ i szybsz¹ neowaskularyzacj¹ guza, zwiêkszeniem iloœci przerzutów w lo-kalnych wêz³ach ch³onnych i powstawaniem przerzutów odleg³ych. Nadekspresja COX-2 mo¿e wiêc mieæ znaczenie rokownicze u chorych z rakiem jelita grubego (r.j.g.). Dotychczas nie zosta³ ostatecznie pozna-ny zwi¹zek miêdzy nadekspresj¹ COX-2 a stopniem zró¿nicowania histologicznego guza. Niewiele wiado-mo na temat zwi¹zku poszczególnych izoform LOX z procesem powstawania r.j.g. Autorzy przedstawili g³ównie informacje z badañ klinicznych przeprowadzonych wœród ludzi. Du¿e nadzieje budzi wprowadzenie no-wej grupy leków, które wybiórczo hamuj¹ COX-2, przez co mog¹ byæ u¿ywane w chemoprewencji r.j.g.

S³owa kluczowe: cyklooksygenaza, lipooksygenaza, rak/polipy jelita grubego

AbstractFor the last 20 years many recognized researchers all over the world have investigated if there is connection between two groups of enzymes: cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX), and colon carcinogenesis. They observed that there is a link between cyclooxygenase-2 (COX-2) overexpression and colorectal cancer (CRC). There are many evidences on the connection between COX-2 overexpression and: number of colonic polyps, size and quicker neovascularisation of CRC, raised number of local lymphono-de metastases and metastases to other organs. Overexpression of COX-2 may be then a prognostic factor for the patients with CRC. Until today there is no clear evidence on the link between COX-2 and CRC histological grading. There’s only a little information on the coincidence of LOX isoforms overexpression and CRC.

Authors present the data from the clinical trials performed only on the human tissues, including experience in using the selective COX-2 inhibitors, which may be a valuable ally in preventing colonic carcinogenesis.

(Gastroenterol. Pol., 2005, Vol. 12, No. 2, p. 133-136)

Key words: cyclooxygenase, lipoxygenase, colorectal cancer/polyps

Wprowadzenie

cza do przekazania sygna³u uruchamiaj¹cego apoptozê,

a „starzej¹ca siê” komórka mo¿e ulegaæ zmianom dyspla-

Organizmy ¿ywe zabezpieczone s¹ przed powstawa-

stycznym. G³ówne grupy eikozanoidów to: prostaglandy-

niem nowotworów miêdzy innymi przez proces naturalnej

ny (PG), prostacyklina (PGI2), tromboksany (Tx) oraz leu-

zaprogramowanej œmierci komórki, czyli apoptozê. Prak-

kotrieny (LT). Do syntezy tych zwi¹zków niezbêdne s¹ dwa

tycznie w ka¿dej komórce i p³ynach ludzkiego cia³a obe-

enzymy: cyklooksygenaza (cyclooxygenase – COX) i li-

cne s¹ eikozanoidy – zwi¹zki pochodz¹ce z przemian po-

pooksygenaza (lipoxygenase – LOX) (1).

chodnych kwasu arachidonowego. Œcis³y zwi¹zek z apop-

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za

toz¹ ma stê¿enie kwasu arachidonowego i jego pochod-

syntezê PG, PGI2 oraz Tx. Znane s¹ dwie izoformy tego

nych we wnêtrzu komórki. Jeœli jest zbyt niskie, nie wystar-

enzymu: COX-1 i COX-2. COX-1 jest izoenzymem wystê-

133

5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:15 PM Page 134

Wasilewicz M.P., Bielicki D.

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2)

puj¹cym we wzglêdnie sta³ym stê¿eniu w wiêkszoœci tka-

œluzówce odleg³ej nie obserwowano wzrostu ekspresji te-

nek i narz¹dów cz³owieka, w tym tak¿e w obrêbie prze-

go enzymu (4). Dodatkowo wzrost ekspresji COX-2 mo-

wodu pokarmowego. Wydaje siê, ¿e g³ówn¹ jej funkcj¹

¿e byæ równomierny w ca³ym nowotworze lub skupiony

jest utrzymywanie odpowiedniego stê¿enia eikozanoi-

w ogniska intensywnego wytwarzania enzymu (4). Soslow

dów, które maj¹ za zadanie ochronê œciany przewodu po-

i wsp. stwierdzili równie¿, ¿e im wiêksza jest iloœæ gruczo-

karmowego np. przed uszkodzeniami chemicznymi i po-

laków towarzysz¹cych r.j.g., tym czêœciej mo¿na obser-

wstawaniem ubytków b³ony œluzowej. Powszechnie zna-

wowaæ wy¿sze stê¿enia COX-2 w obrêbie guza (4). Zde-

nym przyk³adem takiego dzia³ania jest utrzymywanie od-

cydowana wiêkszoœæ komórek pobranych ze zmian prze-

powiednio wysokiego stê¿enia PGE2 i PGI2 w obrêbie ba-

rzutowych w w¹trobie wykazuje tak¿e bardzo wysok¹

riery œluzówkowej ¿o³¹dka. Czynniki te powoduj¹ zwiêk-

ekspresjê COX-2 (8). Nadekspresja COX-2 mo¿e byæ in-

szenie wydzielania œluzu i dwuwêglanów oraz reguluj¹

dukowana przez mutacjê genu K-ras. Prawie wszystkie

przep³yw krwi w naczyniach b³ony œluzowej, zabezpiecza-

badane gruczolaki z nadekspresj¹ COX-2 by³y kilkakrot-

j¹c j¹ tym samym przed szkodliwym dzia³aniem soku ¿o-

nie wiêksze, a 2/3 z nich mia³o utkanie kosmkowe (9). Ist-

³¹dkowego i w konsekwencji przed powstawaniem owrzo-

niej¹ sprzeczne doniesienia dotycz¹ce wystêpowania

dzeñ. COX-2 jest form¹ indukowan¹ cyklooksygenazy,

nadekspresji COX-2 z lokalizacj¹ zmiany nowotworowej

nieoznaczaln¹ w zdrowych tkankach (1, 2). Jedynymi miej-

w jelicie grubym. Zhang i wsp. zaobserwowali nadekspre-

scami w zdrowym przewodzie pokarmowym, w których

sjê enzymu w 80% wszystkich guzów okrê¿nicy i w 60%

uda³o siê wykryæ COX-2 s¹ kêpki Peyera (3), komórki

guzów odbytnicy (15). Z kolei Einspahr i wsp. stwierdzili,

uk³adu RUNE (komórki neuroendokrynne zwane równie¿

i¿ ze wszystkich odcinków jelita grubego najwiêksz¹ eks-

APUD) rozsiane w œcianie przewodu pokarmowego oraz

presjê COX-2 odnotowywano w gruczolakach i guzach

komórki wysepek trzustkowych (4). COX-2 jest enzymem

z³oœliwych odbytnicy (16).

charakterystycznym dla istniej¹cego w danym miejscu

Stwierdzono znaczny wzrost ekspresji COX-2 u cho-

stanu zapalnego (1, 2). Jest ona pobudzana przez inter-

rych z d³ugoletnim przebiegiem colitis ulcerosa (UC), na-

leukinê 1 (IL-1) i czynnik martwicy guza alfa (TNF-=).

wet przy braku zmian dysplastycznych w nab³onku jelita

Efektem tego procesu jest zwiêkszona synteza eikozano-

(2). Wysokie stê¿enia COX-2 odnotowywano w przypad-

idów w obrêbie uszkodzonych tkanek w celu przyspiesze-

ku nowotworów z mutacj¹ genu APC (17). U pacjentów

nia procesów naprawczych (2, 5).

z zespo³em polipowatoœci rodzinnej (FAP) wystêpowa³y

Od oko³o 20 lat trwaj¹ intensywne badania nad rol¹,

bardzo wysokie stê¿enia COX-2 w gruczolakach, przy

jak¹ mo¿e odgrywaæ COX-2 oraz inne czynniki tkankowe

czym wzrost ekspresji tego enzymu by³ w nich wprost pro-

w karcynogenezie. Podczas wielu prac badawczych za-

porcjonalny do stopnia dysplazji i mia³ zwi¹zek z wielko-

obserwowano znacz¹cy wzrost ekspresji tego enzymu

œci¹ polipów (18, 19). Wszelkie mo¿liwe miejsca dzia³a-

w obrêbie komórek nowotworowych i ich s¹siedztwie. Ba-

nia COX-2 w kolejnych etapach sekwencji: prawid³owy

dania przeprowadzone u pacjentów z gruczolakami i ra-

nab³onek – gruczolak – rak jelita grubego, omawiane

kami jelita grubego (r.j.g.) wykaza³y wielokrotny wzrost

w tekœcie, przedstawiono na rycinie 1.

ekspresji COX-2 w tkance polipa b¹dŸ guza, w porówna-

Kolejnym enzymem zwi¹zanym z metabolizmem eiko-

niu ze zdrowymi tkankami tych samych pacjentów, przy

zanoidów jest lipooksygenaza (LOX). Opisuje siê kilka izo-

czym ekspresja COX-1 w polipie lub raku siê nie zmienia-

form tego enzymu, oznaczonych w zale¿noœci od po-

³a (3, 4, 6-11). Nadekspresjê COX-2 wykazywa³o 3/4 po-

chodnej kwasu arachidonowego, któr¹ metabolizuj¹.

pulacji makrofagów po³o¿onych powierzchownie w sto-

Zwi¹zan¹ z karcynogenez¹ izoform¹ LOX jest 15-LOX-1.

sunku do œwiat³a jelita, mniej ni¿ 1/5 makrofagów po³o-

Produktem dzia³ania tego enzymu jest kwas 15-hydroksy-

¿onych g³êboko w tkance nowotworowej i tylko oko³o 1/3

eikozatetraenowy (15-HETE) – jedna z pochodnych kwa-

komórek nab³onka z cechami dysplazji (7, 12). Wjednym

su arachidonowego na szlaku syntezy leukotrienów (LT).

z badañ doœwiadczalnych wykazano znacznie zwiêkszo-

Ekspresjê 15-LOX-1 zaobserwowano w wiêkszoœci gu-

n¹ syntezê COX-2 w fibroblastach z s¹siedztwa komórek

zów nowotworowych jelita grubego. Wodró¿nieniu od

nowotworowych (13). Taki rozk³ad COX-2 mo¿e œwiad-

COX-2, g³ównymi komórkami wykazuj¹cymi nadekspresjê

czyæ o tym, ¿e g³ównym Ÿród³em nadmiaru tego enzymu

15-LOX-1 by³y dysplastyczne komórki nab³onkowe. Przy

nie s¹ zmienione nowotworowo komórki nab³onkowe, ale

doœwiadczalnym farmakologicznym hamowaniu COX-2

s¹siaduj¹ce z nimi makrofagi i fibroblasty, zdolne do pro-

w komórkach nowotworowych, dochodzi³o do kompen-

dukcji zwi¹zków biologicznie czynnych, w tym prosta-

sacyjnego wzrostu ekspresji 15-LOX-1 (20). Dotychczas

glandyn. Nie zaobserwowano jednak korelacji miêdzy ilo-

dok³adniej nie badano w tkankach pobranych od ludzi in-

œci¹ makrofagów a ekspresj¹ COX-2 w ich wnêtrzu (7),

nych izoform LOX – 15-LOX-2, 5-LOX czy 12-LOX, trze-

a tak¿e miêdzy stopniem zró¿nicowania komórek a eks-

ba jednak dodaæ, ¿e doœwiadczalne hamowanie tej ostat-

presj¹ COX-2. Uwa¿a siê, ¿e guzy okrê¿nicy i odbytnicy

niej formy LOX indukowa³o apoptozê w komórkach nowo-

w stopniu G3 (niskozró¿nicowane) zwi¹zane s¹ ze zmniej-

tworowych (5).

szeniem syntezy COX-2, inne badania wykaza³y jednak,

Kolejnym enzymem uczestnicz¹cym w przemianach

¿e wzrost ekspresji COX-2 wi¹za³ siê ze zwiêkszeniem

kwasu arachidonowego jest ligaza koenzymu A kwasów

czêstoœci wystêpowania guzów o niskim i poœrednim

t³uszczowych (FACL4). Odnotowano wielokrotny wzrost

stopniu zró¿nicowania (4, 14).

stê¿enia tego enzymu w komórkach r.j.g. Odwrotnie ni¿

Nadekspresja COX-2 w obrêbie zmiany nowotworo-

w przypadku COX-2, wzrost ekspresji FACL4 by³ zwi¹za-

wej by³a najwiêksza, w strefie zdrowej œluzówki przylega-

ny g³ównie z postaciami raka o du¿ym i poœrednim stop-

!"

j¹cej do nowotworu by³a znacznie mniejsza, a w zdrowej

niu zró¿nicowania histologicznego. Wodró¿nieniu od

5GP2_01P.QXD 3/6/05 1:47 PM Page 135

Cyklo- i lipooksygenaza w patogenezie nowotworów jelita grubego

Mutacja APC

Mutacja K-ras

Mutacja p53

VEGF ???

APC mutation

K-ras mutation

p53 mutation

Prawid³owy

Gruczolak

nab³onek

z cechami dysplazji

Przerzuty

Normal epithelium

Late adenoma

Metastases

– dysplasia

Wczesny gruczolak

(bez cech dysplazji)

Rak

Early adenoma

Carcinoma

– no dysplasia

Czynniki

œrodowiskowe

Enviromental

factors

Cyklooksygenaza-2

Cyclooxygenase-2

(COX-2)

Ryc. 1. Prawdopodobne miejsca udzia³u COX-2 w procesie transformacji prawid³owego nab³onka gruczo³owego jelita grubego do raka (naczyniowo-œródb³onkowy czynnik wzrostu – VEGF)

Fig. 1. Possible points, where overexpressed cyclooxygenase-2 (COX-2) takes its part in the transformation process of a normal epithelium to the colorectal cancer (CRC) (vaso-epithelial growth factor – VEGF)

COX-2 nie obserwowano zwiêkszenia ekspresji FACL4

ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) i trom-

w komórkach gruczolaków z niewielk¹ dysplazj¹, a jedy-

boksanu A2 (TxA2), czyli g³ównych mediatorów angioge-

nie w komórkach z cechami du¿ej dysplazji i komórkach

nezy zale¿nej od COX-2 (23).

rakowych. Byæ mo¿e wzrost FACL4 wi¹¿e siê bezpoœre-

Osobny temat stanowi¹ badania naukowe, w których

dnio z pocz¹tkiem zez³oœliwienia gruczolaka. Spostrze¿e-

udowodniono zmniejszenie wielkoœci i iloœci polipów gru-

nie to wymaga dalszych dok³adnych badañ (21).

czolakowych oraz hamowanie powstawania w nich zmian

Odrêbnym zagadnieniem s¹ badania dotycz¹ce po-

dysplastycznych w kikucie odbytnicy u pacjentów z FAP,

wi¹zania czynników wzrostowych (GFs), a zw³aszcza na-

poddanych prewencyjnej kolektomii, którym podawano

czyniowo-œródb³onkowego czynnika wzrostu (vaso-epi-

kwas acetylosalicylowy, bêd¹cy nieselektywnym inhibito-

thelial growth factor – VEGF) i pochodnych kwasu ara-

rem COX-1 i COX-2 (6, 24). Obecnie dysponujemy rów-

chidonowego w procesie powstawania nowotworów z³o-

nie¿ lekami selektywnie hamuj¹cymi wytwarzanie COX-2,

œliwych. Przypuszcza siê, ¿e wzrost stê¿enia COX-2 indu-

bez wp³ywu na dzia³anie ochronnego izoenzymu COX-1

kuje zwiêkszenie iloœci czynników wzrostu odpowiedzial-

(celecoxib, rofecoxib), które wykazuj¹ podobn¹ skutecz-

nych za tworzenie nowych naczyñ (np. VEGF) (22). W nie-

noœæ (6, 24, 25). Preparaty te s¹ ju¿ na tyle dobrze po-

dawno opublikowanym badaniu, przeprowadzonym u lu-

znane, i¿ w niektórych krajach (m.in. w USA) zosta³y one

dzi, uda³o siê wykazaæ korelacjê miêdzy wzrostem COX-2

zarejestrowane do stosowania u chorych z FAP, szczegól-

a zwiêkszeniem stê¿enia wydzielanego VEGF i wzrostem

nie w przypadku odtworzenia u nich ci¹g³oœci przewodu

gêstoœci drobnych naczyñ (MVD) (u badanych osób

pokarmowego po wykonaniu kolektomii (pozostawiony

z nadekspresj¹ COX-2 obserwowano istotne statystycz-

kikut odbytnicy) (wg danych FDA).

nie zwiêkszenie wartoœci obu parametrów angiogenezy –

Na podstawie przeanalizowanych badañ mo¿na przy-

VEGF i MVD w porównaniu do grupy badanych, u których

puszczaæ, i¿ dalsze prace badawcze dotycz¹ce metabo-

nie stwierdzano nadekspresji COX-2) (22). Przy u¿yciu

lizmu kwasu arachidonowego bêd¹ zmierzaæ w dwóch

metod immunohistochemicznych, w zmianach, w których

kierunkach: identyfikacji kolejnych czynników powoduj¹-

obserwowano nadekspresjê COX-2, stwierdzano bardzo

cych obni¿anie wewn¹trzkomórkowego stê¿enia tego

du¿y indeks MVD (14). Wydaje siê prawdopodobne, ¿e

zwi¹zku oraz sposobów ich blokowania, a tak¿e poszuki-

wzrost COX-2 zwiêksza neowaskularyzacjê i przez to

wania skutecznych sposobów uzupe³niania zapasów kwa-

choroba przebiega agresywniej. Dotychczas Bing i wsp.

su arachidonowego w komórkach np. przez modyfikacjê

wi¹zali neowaskularyzacjê w guzie jedynie ze wzrostem

diety.

Piœmiennictwo

1. Stryer L.: Biochemistry. W.H. Freeman & Company, Nowy Jork

Feng Z., Bronner M.P.: The role of cyclooxygenase 2 in ulcerative

1995, 665-669.

colitis – associated neoplasia. Am. J. Pathol., 2000, 157, 737-745.

2. Agoff S.N., Brentnall T.A., Crispin D.A., Taylor S.L., Raaka S., Hag-

3. Kutchera W., Jones D.A., Matsunami N., Groden J., McIntyre T.M.,

gitt R.C., Reed M.W., Afonina I.A., Rabinovitch P.S., Stevens A.C.,

Zimmerman G.A., White R.L., Prescott S.M.: Prostaglandin H syn-

!#

5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:15 PM Page 136

Wasilewicz M.P., Bielicki D.

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2)

thase 2 is expressed abnormally in human colon cancer: eviden-

18. Humar B., Giovanoli O., Wolf A., At enhofer M., Bendik I., Meier R.,

ce for a transcriptional effect. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Medi-

Muller H., Dobbie Z.: Germline alterations in the cyclooxygena-

cal Sciences, 1996, 93, 4816-4820.

se-2 gene are not associated with the development of extraco-

4. Soslow R.A., Dannenberg A.J., Rush D., Woerner B.M., Khan K.N.,

lonic manifestations in a large swiss familial adenomatous poly-

Masferrer J., Koki A.T.: COX-2 is expressed in human pulmonary,

posis kindred. Int. J. Cancer, 2000, 87, 812-817.

colonic and mammary tumors. Cancer, 2000, 89, 2637-2645.

19. Azumaya M., Kobayashi M., Ajioka Y., Honma T., Suzuki Y., Takeu-

5. Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A., McIntyre T.M., Prescott

chi M., Narisawa R., Asakura H.: Size-dependent expression of

S.M.: Intracellular unesterified arachidonic acid signals apopto-

cyclooxygenase-2 in sporadic colorectal adenomas relative to

sis. PNAS, 2000, 97, 11280-11285.

adenomas in patients with familial adenomatous polyposis. Pa-

6. DuBois R.N.: Review article: cyclooxygenase – a target for colon

thol. Int., 2002, 52, 272-276.

cancer prevention. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 64-67.

20. Ikawa H., Kamitani H., Calvo B.F., Foley J.F., Eling T.E.: Expression

7. Chapple K.S., Cartwright E.J., Hawcroft G., Tisbury A., Bonifer C.,

of 15-lipoxygenase-1 in human colorectal cancer. Cancer Res.,

Scott N., Windsor A.C.J., Guillou P.J., Markham A.F., Colet a P.L.,

1999, 59, 360-366.

Hull M.A.: Localization of cyclooxygenase-2 in human sporadic

21. Cao Y., Dave K.B., Doan T.P., Prescott S.M.: Fatty acid CoA liga-

colorectal adenomas. Am. J. Pathol., 2000, 156, 545-553.

se 4 is up-regulated in colon adenocarcinoma. Cancer Res.,

8. Chen W.S., Wei S.J., Liu J.M., Hsiao M., Kou-Lin J., Yang W.K.:

2001, 61, 8429-8434.

Tumor invasiveness and liver metastasis of colon cancer cells

22. Xiong B., Sun T.J., Yuan H.Y., Hu M.B., Hu W.D., Cheng F.L.: Cyc-

correlated with cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and inhi-

looxygenase-2 expression and angiogenesis in colorectal can-

bited by a COX-2-selective inhibitor, etodolac. Int. J. Cancer,

cer. World J. Gastroenterol., 2003, 9, 1237-1240.

2001, 91, 894-899.

23. Bing R.J., Miyataka M., Rich K.A., Hanson N., Wang X., Slosser

9. Fujita M., Fukui H., Kusaka T., Morita K., Fujii S., Ueda Y., Chiba T.,

H.D., Shi S.R.: Nitric oxide, prostanoids, cyclooxygenase, and an-

Sakamoto C., Kawamata H., Fujimori T.: Relationship between

giogenesis in colon and breast cancer. Clin. Cancer Res., 2001,

cyclooxygenase-2 expression and K-ras gene mutation in colorec-

7, 3385-3392.

tal adenomas. J. Gastroenterol. Hepatol., 2000, 15, 1277-1281.

24. Krishnan K., Ruffin M.T., Normolle D., Shureiqi I., Burney K., Bai-

10. Wu A.W., Gu J., Ji J.F., Xu G.W.: Role of COX-2 in carcinogene-

ley J., Peters-Golden M., Rock C.L., Boland C.R., Brenner D.E.:

sis of colorectal cancer and its relationship with tumor biologi-

Colonic mucosal prostaglandin E2 and cyclooxygenase expres-

cal characteristics and patients’ prognosis. World J. Gastroente-

sion before and after low aspirin doses in subjects at high risk

rol., 2003, 9, 1990-1994.

or at normal risk for colorectal cancer. Cancer Epidemiol. Biomar-

11. Khan K.N., Masferrer J.L., Woerner B.M., Soslow R., Koki A.T.:

kers Prev., 2001, 10, 447-453.

Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial

25. Phillips R.K., Wallace M.H., Lynch P.M., Hawk E., Gordon G.B.,

adenomatous polyposis of the human colon. Scand. J. Gastroen-

Saunders B.P., Wakabayashi N., Shen Y., Zimmerman S., Godio L.,

terol., 2001, 36, 865-869.

Rodrigues-Bigas M., Su L.K., Sherman J., Kelloff G., Levin B., Ste-

12. Bamba H., Ota S., Kato A., Adachi A., Itoyama S., Matsuzaki F.:

inbach G., FAP Study Group: A randomised, double blind, place-

High expression of cyclooxygenase-2 in macrophages of human

bo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2

colonic adenoma. Int. J. Cancer, 1999, 83, 470-475.

inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polypo-

13. Kim E.C., Zhu Y., Andersen V., Sciaky D., Cao H.J., Meekins H.,

sis. Gut, 2002, 50, 857-860.

Smith T.J., Lance P.: Cytokine-mediated PGE2 expression in hu-

man colonic fibroblasts. Am. J. Physiol., 1998, 275, 988-994.

14. Masunaga R., Kohno H., Dhar D.K., Ohno S., Shibakita M., Kinu-

gasa S., Yoshimura H., Tachibana M., Kubota H., Nagasue N.: Cyc-

looxygenase-2 expression correlates with tumor neovasculariza-

tion and prognosis in human colorectal carcinoma patients.

Clin. Cancer Res., 2000, 6, 4064-4068.

15. Zhang H., Sun X.F.: Overexpression of cyclooxygenase-2 corre-

lates with advanced stages of colorectal cancer. Am. J. Gastro-

enterol., 2002, 97, 1037-1041.

16. Einspahr J.G., Krouse R.S., Yochim J.M., Danenberg P.V., Danen-

Adres do korespondencji:

berg K.D., Bhattacharyya A.K., Martinez M.E., Alberts D.S.: Asso-

Lek. Micha³ P. Wasilewicz

ciation between cyclooxygenase expression and colorectal ade-

Klinika Gastroenterologii Pomorskiej AM

noma characteristics. Cancer Res., 2003, 63, 3891-3893.

ul. Unii Lubelskiej 1

17. Dimberg J., Hugander A., Sirsjo A., Soderkvist P.: Enhanced

71-344 Szczecin

expression of cyclooxygenase-2 and nuclear beta-catenin are re-

lated to mutations in the APC gene in human colorectal cancer.

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 2004-01-28

Anticancer Res., 2001, 21, 911-915.

Zaakceptowano do druku: 2004-06-10