stanowią płynną postać leku przeznaczoną do użytku
wewnętrznego
Mieszanki
zapisywane są najczęściej w ilościach 100,0 – 250,0 g,
niekiedy i większych, jednak wówczas należy sprawdzić, czy stosując lek zgodnie z signum pacjent zdoła go zużyć
Mixturae
w okresie jego trwałości (7 – 10 dni), przechowując je w chłodnym miejscu
mieszanki dawkuje się łyżką lub łyżeczką
przy obliczaniu dawek należy pamiętać o uśrednianiu masy
łyżki lub łyżeczki, jeżeli mamy do czynienia z mieszankami zawierającymi wodę, syropy, nalewki
mieszanki mogą
zawierać
bardzo
różnorodne środki
lecznicze:
wodne roztwory substancji stałych ze wszystkich wykazów
ze względu na zróżnicowany skład mieszanki mogą być
klarowne, opalizujące bądź mętne, niektóre mogą wykazywać
nalewki, wyciągi płynne, syropy, odwary, napary, maceracje
tendencje do rozwarstwiania ( Mixturae agitandae)
substancje pomocnicze:
etanol - ułatwiający rozpuszczanie niektórych substancji trudno
zasadniczo nie powinny zawierać osadów, chociaż w
rozpuszczalnych w wodzie
niektórych przypadkach na skutek zmieszania nalewek,
syropów i wody może dochodzić do wydzielenia niektórych
glicerol – ze względu na swe semipolarne właściwości
związków wielkocząsteczkowych, szczególnie z roztworów
zabezpieczający przed wypadnięciem z roztworu niektórych
etanolowych (nalewek)
substancji leczniczych
środki konserwujące – przedłużające trwałość i zabezpieczające
przed rozwojem mikroorganizmów
jeżeli powstały osad nie zawiera substancji silnie działających mieszankę taką można wydać pacjentowi po oznaczeniu:
środki poprawiające smak, zapach – syropy i wody aromatyczne,
„zmieszać przed użyciem”
choć najczęściej spełniają one także rolę adiuvans
1
czy nie przekroczono dawek maksymalnych jednorazowych i dobowych
Dokładnie przeczytać receptę i sprawdzić jej poprawność
czy pacjent zużyje lek w okresie jego trwałości, jeżeli nie
– należy go poinformować, że po 10 dniach pozostałość leku
czy nie zapisano składników nierozpuszczalnych w wodzie, np.: należy wyrzucić
luminalum zamiast luminalum natricum
wszystkie dokonane zmiany odnotować na recepcie
codeinum zamias t codeini phosphas
theophyllinum zamiast aminophyllinum
Dobrać odpowiedni sprzęt
czy zapisane składniki nie wchodzą we wzajemne interakcje dając w efekcie niezgodności, np.:
zlewkę, ewentualnie moździerz do rozdrobnienia substancji
grubokrystalicznych,
odpowiedniej
wielkości
butelkę
z
luminal sodowy z: bromkiem i chlorkiem amonu, fosforanem
dopasowanym korkiem, lejek, sączek, sygnaturki
kodeiny, chlorowodorkiem papaweryny, oraz innymi substancjami
zakwaszającymi roztwór, lub wrażliwymi na odczyn zasadowy
(luminal sodowy alkalizuje środowisko)
chlorowodorek papaweryny z pyralginą
i wiele innych
Przystąpić do wykonania leku
zasadniczo wyciągi płynne, nalewki, roztwory spirytusowe dodaje
do wytarowanej zlewki odważyć część przepisanej wody i
rozpu
si
ścić w niej składniki stałe dobrze rozpuszczalne w wodzie
ę
dopiero po rozpuszczeniu substancji stałych, jednak w
niektórych przypadkach mogą one ułatwić rozpuszczanie np.:
odważamy je na wadze proszkowej od ilości najmniejszych,
aminofenazonu
dodając następny składnik dopiero po całkowitym rozpuszczeniu
luminalu
poprzedniego
na tym etapie pamiętać musimy o możliwości wystąpienia
na samym końcu dodaje się substancje poprawiające smak i zapach niezgodności chemicznych, jeżeli takie występują
składnik
– syropy, wody aromatyczne
powodujący niezgodność rozpuszczamy oddzielnie i dodajemy go
w formie roztworu do gotowej mieszanki
mieszanek zasadniczo nie sączy się, chyba, że są one roztworami
substancje nierozpuszczalne, o ile nie można ich zamienić na rzeczywistymi
formy rozpuszczalne i jeżeli nie należą do wykazu „N”, „A”, „B”
odważamy do moździerza, rozcieramy, zawieszamy w wodzie lub
lepiej – w bardziej lepkim rozpuszczalniku – syropie bądź
gotowy lek przenosi się do czystej i suchej butelki z opisem na białej glicerolu i w tej formie łączymy z lekiem
sygnaturce oraz informacją: „zmieszać przed użyciem”
2
do przygotowywania mieszanek można posługiwać się
roztworami zapasowymi, należy jednak zawsze sprawdzić,
czy zapisana do mieszanki ilość
wody pozwala na
zastosowanie roztworu pomocniczego, oraz pamiętać, że
końcowa masa leku nie może ulec zmianie
Niezgodności
jeżeli do recepty nie zapisano wody do rozpuszczenia
recepturowe podczas
składników stałych, a mieszanka bazuje na syropach, w
których substancje lecznicze nie rozpuszczają się można
zastosować do 5% innego rozpuszczalnika (sporadycznie –
sporządzania mieszanek
10% kiedy jako rozpuszczalnik zapisano same syropy, a
substancja lecznicza jest słabo rozpuszczalna)
należy pamiętać, że końcowa masa leku nie może ulec
zmianie
zmianę rozpuszczalnika należy odnotować na recepcie i
sygnaturce
Niezgodności recepturowe
Najczęściej pojawiające się niezgodności
przy sporządzaniu mieszanek
nieprzewidziane i niezamierzone zmiany cech fizycznych,
chemicznych, farmakologicznych leku recepturowego prowadzące
do zmniejszenia, zmiany lub zaniku jego działania leczniczego
do mieszanki zapisano substancje trudno rozpuszczalne w
składnikach mieszanki
niezgodności fizyczne lub chemiczne obejmują np. niemieszanie się składników, przekroczenie iloczynu rozpuszczalności, powstawanie strątów w wyniku zmiany rozpuszczalnika lub zmiany odczynu
do mieszanki zapisano składniki nierozpuszczalne w wodzie
roztworu
do mieszanki zapisano składniki wykazujące wzajemną
środki lecznicze wchodzące w skład recepty ulegają niekorzystnym
niezgodność chemiczną
zmianom prowadzącym do częściowego lub całkowitego rozkładu
niezgodności pozorne – mimo powstania niekorzystnych
do mieszanki nie zapisano wody do rozpuszczenia składników
zjawisk preparat farmaceutyczny zachowuje swoją jakość i
stałych
właściwości farmakologiczne
3
Do mieszanki zapisano substancje trudno
w niektórych przypadkach rozpuszczanie poprawia ogrzanie rozpuszczalnika (wody), tak dzieje si
rozpuszczalne w składnikach mieszanki
ę w przypadku:
chlorowodorku papaweryny
aminofenazonu
aminofiliny
jeżeli istnieje taka możliwość należy zamienić je na formy rozpuszczalne, np.:
zastosować dodatek innego rozpuszczalnika, najczęściej etanolu w przypadku rozpuszczania aminofenazonu
do recepty zapisano Belladonnae extractum siccum, wiadomo, że wyciąg ten nie rozpuszcza się w wodzie
jeżeli substancje te nie należą do wykazu środków silnie
lub bardzo silnie działających, możemy je, po dokładnym całkowicie, zawiera zaś w sowim składzie substancje
utarciu w moździerzu zawiesić w syropie, glicerolu, kleiku bardzo silnie działające, nie można więc wydać mieszanki
z gumy arabskiej i w takiej postaci dodać do leku
z osadem
w przypadku, gdy nie możemy zastosować żadnego z
powyższych zbiegów składnik trudno rozpuszczalny można
należy wówczas dokonać zamiany wyciągu suchego na
wydać oddzielnie w postaci proszków
płynny odważając go w ilości czterokrotnie większej
Do mieszanki zapisano składniki
nierozpuszczalne w wodzie
Rp.
np. luminalum zamiast luminalum natricum (należy Luminali
0,6
wówczas dokonać zamiany nierozpuszczalnego kwasu na
jego
sól
sodową
dobrze
w
wodzie
rozpuszczalną
Kalii bromidi
4,0
z uwzględnieniem różnicy w masie atomowej, chyba, że ilość
Natrii bromidi
4,0
luminalu jest mniejsza niż 100,0 mg – wówczas zamiany
dokonujemy w stosunku 1:1)
Neospasmini
100,0
Aquae
ad 200,0
wyjątek może stanowić sytuacja gdy dodanie fenobarbitalu w
formie soli spowoduje niekorzystną alkalizację środowiska,
M.f.mixt.
należy wówczas fenobarbital w formie kwasowej rozpuścić w
D.S. 3 × dziennie łyżkę
etanolu i w formie roztworu dodać do mieszanki
4
Zamiana nierozpuszczalnego kwasu
Przeliczenie uwzględniające różnicę w
fenobarbiturowego na jego sól sodową
masie molowej
– fenobarbital sodu
Do recepty zastosowano
Masa cząsteczkowa
0,6 g luminalu
luminalu wynosi 232,24
Masa cząsteczkowa
Ilość luminalu
luminalu sodowego wynosi
sodowego
254,22
?
Fenobarbital
Fenobarbital sodu
m.cz. = 232,24 m.cz. = 254,22
Przeliczenie uwzględniające różnicę w
inne przykłady to:
masie molowej
codeinum zamias t codeini phosphas
(obecnie dostępny jest tylko fosforan kodeiny, a dokładnie
25 ,
4 22 ∗ 6
,
0
Codeini phosphas hemihydricus – kodeiny fosforan półwodny)
ilość luminalu =
= 6
,
0 51
sodowego
23 ,
2 24
Wniosek
zamiast zapisanego do recepty 0,6 g luminalu w
postaci
nierozpuszczalnej
w
wodzie
można
zastosować jego rozpuszczalną w wodzie sól w ilości
równoważnej, a mianowicie 0,651 g
5
ephedrinum zamias t ephedrini hydrochloridum
papaverinum zamiast papaverini hydrochloridum
(obecnie dostępny jest tylko chlorowodorek efedryny)
(obecnie dostępny jest tylko chlorowodorek papaweryny)
coffeinum zamiast coffeini natrii benzoas
theophyllinum zamiast aminophyllinum
W tych przypadkach zawsze
Zamiana teofiliny na
dokonujemy przeliczenia
proporcjonalną ilość
z uwzględnieniem różnicy
aminofiliny
w masie molowej !!!
6
Aminofilina
Monografia teofiliny i aminofiliny
Aminofilina
jest
przykładem
zwiększania
rozpuszczalności
w
wyniku
połączenia
substancji czynnej z solubilizatorem
1 mol aminofiliny to:
1 mol solubilizatora – etylenodiaminy
2 mole substancji czynnej - teofiliny
Budowa aminofiliny
O
Rp.
-
CH
+
N
3
N
NH
Theophyllini
3,0
3
+
O
H N
N
Ephedrini hydrochloridi
0,4
3
N
O
H C
-
3
N
etylenodiamina
Ammonii bromidi
4,0
CH
N
3
(solubilizator)
Coffeini Natrii benzoatis
0,5
O
N
N
teofilina
Thymi sirupi
20,0
CH3
(substancja czynna)
Aquae
ad 100,0
teofilina
M.f.mixt.
(substancja czynna)
D.S. 3 × dziennie łyżeczkę
7
Przeliczenie uwzględniające różnicę w
masie molowej
Do mieszanki zapisano składniki wykazujące
wzajemną niezgodność chemiczną
1 mol aminofiliny (w postaci dwuwodzianu) zawiera
np.
2 mole teofiliny (w postaci jednowodzianu)
1 mol aminofiliny (m.cz = 456,46) zawiera
niezgodności soli sodowej fenobarbitalu
2 mole teofiliny (m.cz = 2x198,18 = 396,36)
niezgodności pozorne fenobarbitalu sodu
inne niezgodności wynikajace z różnic odzczynów pH
Biorąc pod uwagą równoważną ilość teofiliny
niezgodności wynikające z reakcji podwójnej wymiany
należy przyjąć nastepującą proporcję:
niezgodności soli alkaloidów z roztworami jodków i bromków
45 ,
6 46 → 396 3
, 6
x
→ ,
3 0
45 ,
6 46 ∗ ,
3 0
x =
= ,
3 45
396 3
, 6
Niezgodności soli sodowej fenobarbitalu
jest ona solą słabego kwasu i mocnej zasady, a w
w środowisku wodnym fenobarbital sodowy ulega
związku z tym jest
wrażliwa na
zakwaszanie
hydrolizie i alkalizuje środowisko co może być
środowiska – dochodzi wtedy do odtworzenia bardzo
niekorzystne dla utrzymywania się w roztworze soli
słabo
rozpuszczalnego
w
wodzie
kwasu
niektórych
alkaloidów
np.:
chlorowodorku
fenobarbiturowego i w konsekwencji wytrącenia go w
formie osadu
papaweryny, lub chlorowodorku morfiny, które
przechodzą
odpowiednio w papawerynę
i morfinę
zasadę
-
w wodzie bardzo słabo rozpuszczalne
tak dzieje się w przypadku łączenia soli sodowej
i wytr
fenobarbitalu z bromkiem lub chlorkiem amonowym, ącające się wówczas w postaci osadu
które jako sole mocnych kwasów i słabych zasad ulegają
w wodzie hydrolizie z zakwaszeniem środowiska oraz
fosforanem kodeiny, a także kwasem solnym
8
Niezgodności fenobarbitalu sodu z chlorkiem
i bromkiem amonowym
Stężenie
Dodatki chlorku lub bromku amonowego
w obydwu przypadkach wystąpienie niekorzystnych
fenobarbitalu sodu w
są:
zmian jest uzależnione od wzajemnego stosunku stężeń
roztworze
obydwu składników:
niezgodne
zgodne
występuje zawsze, gdy stężenie fenobarbitalu jest ≥ 1%
1,0%
zawsze
-
nie występuje nigdy przy stężeniu fenobarbitalu ≤ 0,2%
0,5%
2% i więcej
poniżej 2%
w zakresie stężeń fenobarbitalu 0,2 – 1,0 % uzależnione jest 0,3%
5% i więcej
poniżej 5%
od stężenia drugiego składnika
0,2%
-
zawsze
0,1%
-
zawsze
Niezgodności fenobarbitalu sodu z fosforanem kodeiny
Niezgodności pozorne fenobarbitalu sodu
Stężenie
fenobarbitalu sodu w
Dodatki fosforanu kodeiny są:
z odwarami (także z kwaśnym odwarem z kozłka)
roztworze
nalewkami (rozpuszczalność w etanolu formy kwasowej
niezgodne
zgodne
– 1:10, soli – 1:20)
1,0%
zawsze
-
siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny
0,5%
0,3% i więcej
poniżej 0,3%
w tych przypadkach, pomimo silnej alkalizacji środowiska przez fenobarbital sodowy nie nast
0,3%
0,5% i wi
ępuje wydzielenie osadu bowiem
ęcej
poniżej 0,5%
zasadowe formy tych alkaloidów należą do stosunkowo dobrze
rozpuszczalnych w wodzie (dla atropiny zasady 1:125, dla
0,2%
-
zawsze
efedryny zasady 1:20)
0,1%
-
zawsze
9
Niezgodności wynikające z reakcji
podwójnej wymiany
reakcje podwójnej wymiany zachodzą
wyłącznie
podwójna
wymiana
zachodzi
pomiędzy
jonem
w roztworach
wapniowym i fosforanowym co powoduje wytrącenie
osadu fosforany wapniowego
dotyczą najczęściej tworzenia trudno rozpuszczalnych
soli wapniowych jak w poniższej recepcie:
Rp.
receptę można przygotować zastępując fosforan kodeiny
Calcii chloridi
5,0
kodeiną zasadą rozpuszczając ją w małej ilości wody do
której dodaje si
Codeini phosphatis
0,3
ę kroplami rozcieńczony kwas solny do
całkowitego
rozpuszczenia
kodeiny
(powstaje
Aquae
ad 200,0
chlorowodorek)
M.f.sol.
D.S. 3 × dziennie łyżkę
podobnie w przypadku poł
Sole alkaloidów wytrącające się po zmieszaniu
ączenia z salicylanem sodu
gdzie powstaje salicylan wapnia
z roztworami jodków i bromków
Rp.
zjawisko to występuje dopiero po przekroczeniu
określonego stężenia:
Calcii chloridi
5,0
Natrii salicylatis
3,0
bromek (jodek) kodeiny wytrąca się wówczas, gdy
Aquae
ad 50,0
stężenie kodeiny przekracza 0,5%
M.f.sol.
bromki (jodki) chininy i papaweryny wytrącają się przy
D.S. 3 × dziennie łyżeczkę
stężeniu alkaloidu powyżej 0,1%
10
Rp.
Papaverini hydrochloridi 0,2
Codeini phosphatis 0,6
w takich przypadkach, w celu uniknięcia niekorzystnych
Kalii bromidi 5,0
Kalii iodidi 10,0
reakcji składniki niezgodne należy przygotować w
Neospasmini 20,0
Aquae
ad 100,0
postaci oddzielnych roztworów, lub jeden z nich podać w
Aquae
ad 100,0
M.f.sol.
formie proszków dzielonych zmieniając odpowiednio
sposób dawkowania, aby pacjent otrzymywał ilości
M.f.sol.
D.S. 2 × dziennie łyżkę
leków zgodne z oryginalnym przepisem
D.S. 4 × dziennie łyżkę
Do mieszanki nie zapisano wody do
zastosować dodatek innego rozpuszczalnika, jeżeli substancje s
rozpuszczenia składników stałych
ą nierozpuszczalne w syropach - w praktyce
stosujemy wodę lub etanol, przy czym zamiana powinna
w niektórych receptach na mieszanki lekarze nie zapisują być dokonana w ilości nie większej niż 5% ogólnej
masy leku, choć
nie zawsze jest to możliwe
wody do rozpuszczenia substancji stałych, w takich
(w przypadku wody w skrajnych przypadkach do 12%
przypadkach należy:
zwłaszcza, gdy mieszanka bazuje na syropach)
rozpuścić te składniki na zimno w syropach, jeżeli są w
w etanolu rozpuszczamy:
nich rozpuszczalne, w praktyce najlepiej po dokładnym
aminofenazonum
roztarciu w moździerzu z niewielką ilością syropu
phenobarbitalum
substancje, które rozpuszczają się w syropach:
w gorącej wodzie:
ephedrini hydrochloridum
aminophyllinum
codeini phosphas
papaverini hydrochloridum
sulfoguaiacolum
aminophenazonum
natrii benzoas
natrii bromidum
11