KONSEKWENCJA
ZABURZEŃ F
U
F NKC
K JI
ŚRÓDBŁONKA
Transportują trójglicerydy endogenne
Powstają w wątrobie z trójglicerydów, choesterolu, estrów cholesterolu, fosfolipidów oraz apoproteiny B100
We kr
k w
r i ob
o wod
o o
d w
o ej ulega
g j
a prz
r emi
m a
i n
a ą do
d
LD
L L
D
tw
t or
o z
r ąc
ą
pośrednią lipoproteinę IDL (VLDL→IDL →LDL)
Podlegają działaniu lipazy lipoproteinowej w tkance tłuszczowej, sercu, mięśniach szkieletowych, gdzie dostarczają substratów energetycznych.
Dostarczają cholesterol do komórek
Komórki
odbierają
LDL
na
drodze
receptorowej
głównym receptorem jest receptor apo B100
Poj
o aw
a ie
i nie
i si
s ę
i we
w wn
w ętr
t z
r u ko
k m
o ó
m r
ó k
r i
k chol
o est
s e
t r
e o
r l
o u ha
h m
a u
m j
u e
wewnątrzkomórkową
syntezę
cholesterolu
blokując
enzym: reduktazę hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA), co wpływa na zmniejszenie ekspresji receptorów dla
LDL
w
błonie
komórkowej
prowadząc
do
zmniejszenia pobierania cholesterolu przez komórkę.
Występuje w tkankach zwierzęcych
Syntetyzują go wszystkie komórki. Z tego powodu u człowieka nie występuje zapotrzebowanie na cholesterol.
Produkty bogate w cholesterol to: Ŝółtko jaja, tł
t usz
us cz
c
ml
m eczny,
y
mi
m ę
i so
s ,
o
wąt
ą r
t o
r b
o a,
a
mó
m Ŝ
ó dŜ
d ek
e ,
k
ne
n rk
r i
k ,
i
krewetki, pasztety, wędliny podrobowe
40% cholesterolu zostaje wchłonięte, a 60% wydalone z kałem.
Dzienne spoŜycie cholesterolu powinno być mniejsze
niŜ 300mg/24h.
Lipoproteina ta nie występuje u wszystkich ludzi, a u 95% nie osiąga wysokiego stęŜenia.
Jest
to
zmodyfikowana
lipoproteina
LDL,
pos
o i
s a
i da
d j
a ąc
ą a
do
d d
o at
a ko
k w
o ą
ko
k m
o p
m on
o entę
t
bia
i ł
a ko
k w
o ą
apo(a) syntetyzowaną w wątrobie i łączącą się z LDL w krąŜeniu. Lp(a) zawiera podobnie jak LDL
apoproteinę apo-B100
Jej poziom nie zaleŜy od diety.
Lp(a) bierze udział w następujących procesach:
1. Dostarcza budulca do regeneracji i naprawy naczyń 2. Sprzyja procesom zakrzepowym
3. Nasila chemotaksję monocytów i aktywuje płytki (tworzenie blaszki miaŜdŜycowej)
STĘśENIE W SZEROKICH GRANICACH 1-100mg/dl (>30mg/dl - zwiększone ryzyko występowania choroby niedokrwiennej serca -5% populacji)
Nieenzymatycznej glikacja LDL.
1.Reakcja glukozy z LDL powoduje powstawanie tzw. glikowanych LDL (cukrzyca, starzenie).
2.
2 Pr
P oduk
u ty glik
i ac
a ji bi
b a
i ł
a ek
e
powo
w duj
u ą:
ą
• mi
m k
i roan
a gio
i pat
a ię
i
(r
( et
e inopat
a ia
i ,
a
nef
e ropat
a ia
i ,
neuropatia)
• makroangiopatię (miaŜdŜyca)
• hamują prostacyklinę i NO
Modyfikacja LDL przez oksydację 1.Działanie wolnych rodników tlenowych, wraz z
wyczerpaniem
się
naturalnych
antyoksydantów,
doprowadza
do
oksydacji
LDL.
2.Zmienione LDL zmieniają swoje właściwości fizykochemiczne i nie są rozpoznawane przez receptory dla tzw. natywnych LDL - stają się obce antygenowo.
ZMODYFIKOWANYCH
LIPOPROTEIN
1.
1 Ut
U l
t enio
i n
o e
n
LD
L L
D
or
o a
r z
a
gl
g ik
i o
k w
o an
a e LD
L L
D
są
s
usuw
us
a
uw n
a e z
kr
k ą
r Ŝ
ą enia
i
za pom
o o
m c
o ą tz
t w.
w
re
r cepto
t r
o ó
r w
ó
„sc
s av
a e
v nge
g r”
r ,
”
których
rolą
jest
usunięcie
z
organizmu
nieprawidłowych białek.
2.
Receptory
te
znajdują
się
na
hepatocytach,
makrofagach (histiocyty).
ZMODYFIKOWANYCH LIPOPROTEIN
3.Aktywność
tych
receptorów
na
komórkach
fagocytujących
nie
jest
regulowana
zawartością
chol
o est
s e
t ro
r l
o u
(p
( obie
i ra
r n
a ie
i
nie
i og
o r
g a
r n
a ic
i zon
o ej
il
i oś
o ć
ś
zmodyfikowanych
LDL
i
tworzenie
komórek
piankowatych).
4. Małe ilości zmienionych LDL są wychwytywane przez makrofagi
i
trafiają
do
układy
siateczkowo-
śródbłonkowego.
przez oksydację
1. Tlenek azotu (NO) wytwarzany przez
komó
m rki
i ś
r
ś ódbł
b onka
a nac
a zy
z nio
i we
w g
e o dzi
z a
i ł
a a
a
an
a tyoksy
s dac
a yjnie
i
e na
a nat
a ywn
w e
e LD
L L
D .
L
.
Utlenione LDL hamują syntezę NO.
2. Pod wpływem utlenionych LDL zmienia się fenotyp komórek śródbłonka naczyniowego na prozapalny.
Odpowiedzialne za transport zwrotny
cholesterolu, z komórek i
tkanek
obwodowych do wątroby.
Wątroba
jest
jedynym
organem
zdolnym do eliminacji cholesterolu z
ustroju
drogą
syntezy
kwasów
Ŝółciowych.
Pierwotne HDL (nascent HDL) po odebraniu cholesterolu z komórek stają się substratami dla LCAT. W obrębie HDL tworzą się estry
cholesterolu i jest to frakcja HDL3.
HDL
D
przy udziale enzymu wymieniają estry
3
przy udziale enzymu wymieniają estry
cholesterolu na TG w lipoproteinach bogatych w TG
tworząc tzw. HDL2.
HDL2 ulega transformacji do pierwotnych HDL w wyniku hydrolizy TG i słuŜą jak akceptor cholesterolu komórkowego.
ŚRÓDBŁONKA
reguluje przepuszczalność naczyń
● czynniki rozszerzające naczynia:
prostacyklina, NO, EDHF (CNP)
● czy
z n
y n
n i
n ki
k ku
k rc
r z
c ąc
ą e na
n czy
z n
y i
n a:
PGE ,
endotelina
2
-1,
enzym
konwertujący
angiotensynę
(Ang II)
bierze udział w procesie angiogenezy i tworzenia krąŜenia
obocznego
●VEGF
PATOGENEZIE MIAśDśYCY
Silnie kurczy naczynia
Z
wi
w ę
i ksz
s a
z
a prolif
i e
f rac
a ję mi
m o
i cyt
y ów
Działa prozakrzepowo i upośledza fibrynolizę (↑
PAI 1 i 2)
Pobudza agregację płytek
ŚRÓDBŁONKA
hamuje proces agregacji płytek
• NO
• Pr
P ost
s ac
a yklin
i a
• ADP-aza
ŚRÓDBŁONKA
odpowiedzialny
jest
za
sekrecję
białek
macierzy pozakomórkowej
• fvW,
• kolag
a en
e IV
I ,
V
• fibronektyna,
• elastyna,
• laminina,
• trombospondyna
ŚRÓDBŁONKA
wpływa na procesy krzepnięcie
● pobudzające
fvW
tromboplastynę tkankową
● hamujące
siarczan heparanu (kofaktor AT III),
siarczan dermatanu w subendotelium (aktywator antytrombinowego kofaktora heparyny II),
TFPI (tissue factor pathway inhibitor),
trombomodulina
ŚRÓDBŁONKA
syntetyzują związki fibrynolityczne
●
profibrynolityczne
pl
p azmino
n gen
e
t-Pa
u-Pa
●
antyfibrynolityczne
PAI -1
ŚRÓDBŁONKA
ulega
aktywacji
pod
wpływem
molekuł
procesu
zapalnego
(Il-1,
TNF-alfa)
i
syntetyzuje cytokiny:
● Il-8, MCP-1, MCSF, Il-6, Il-1
wpływa na przechodzenie leukocytów do
tkanek
● molekuły adhezyjne:
selektyny - P, E
adhezyny – ICAM-1, VICAM-1, PECAM-1
● czynniki chemotaktyczne : MCP-1, Il-8, PAF
ŚRÓDBŁONKA
moduluję
proliferację
komórek
mięśni
gładkich
● pobudza
PDGF
endotelina
angiotensyna II (enzym konwert.)
● hamuje:
TGF-β
NO
KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA
SKURCZ NACZYNIA
↓ syntezy NO
↓syntezy prostacykliny
STAN ZAPALNY W NACZYNIU
↑ syntezy cytokin
ekspresja cząstek adhezyjnych (dipedeza)
adhezja płytek krwi
KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA
ZAKRZEPICA
↓ t-Pa,
↑ PAI-1
↓ siarczanu heparanu,
↓ trombomoduliny
TWORZENIE NEOINTIMY
zwiększenie proliferacji komórek mięśni gładkich
ŚRÓDBŁONEK
1. Uszkodzenia mechaniczne
złuszczanie endotelium
na skutek działania sił
hemo
m d
o y
d nam
a i
m c
i znych kr
k w
r i (n
( ad
a c
d iś
i n
ś ie
i nie
i )
inne czynniki uszkadzające to: -
wysoki CH
niedotlenienie,
przeciwciała
kompleksy immunologiczne
stres
ŚRÓDBŁONEK
2.Wolne rodniki
peroksydacja lipidów (lipofuscyna- włóknienie ściany
naczynia)
ox
o y
x LD
L L
D ( ↓P
↓ GI ,
NO)
2
↓ NO
2
3.Glikozylacja LDL
powstawanie komórek piankowatych
zahamowanie NO i prostacykliny
ŚRÓDBŁONEK
4.Homocysteina
Aminokwasem siarkowym powstającym przejściowo w wyniku przemian: metionina - cystationina -
cyst
s e
t in
i a.
a
Do prawidłowych jej przemian niezbędna jest kwas foliowy i wit. B , wit B
6
12
Przyczyny wysokiego stęŜenia homocysteiny to: wysokie spoŜycie mięsa i niedobór wit B B
oraz
6
12
kwasu, foliowego
POWSTAWANIU MIAśDśYCY
miejscowe złuszczanie śródbłonka
proliferacja miocytów ściany naczyń.
zw
z ię
i ks
k z
s on
o a adh
d ezj
z a
j
płyte
t k i mo
m n
o oc
o ytó
t w
ó
do
d
śc
ś ia
i n
a y
naczynia
synteza
nieprawidłowych
proteoglikanów
(większe
wiązanie LDL),
działanie prokoagulogenne (obniŜa: AT III, białko C)
ŚRÓDBŁONEK
5. Drobnoustroje
Helicobacter pylori, wirusy Cytomegalii, Herpes simplex I i II, Chlamydia pneumoniae.
Dr
D o
r b
o nous
o t
us r
t o
r j
o e
j
te
t
pow
o od
o u
d j
u ą prz
r ew
e lekł
k e
ł
lub naw
a ra
r c
a aj
a ac
a e
infekcje i mogą wywierać długotrwały uszkadzający wpływ na endotelium.
Chlamydia pneumoniae jest jednym z najpowaŜniejszych proponowanych
czynników
etiologicznych
miaŜdŜycy
(częstsza zapadalność u osób z chorobą niedokrwienną serca).
MiaŜdŜyca jest przewlekłą chorobą duŜych i średnich tętnic i charakteryzuje się
zm
z i
m a
i n
a am
a i
m
i w
w bł
b onie
i tyc
y h nac
a zy
z ń
y .
. Ścia
i n
a y
n
y ul
u egaj
a ą
ą
zgrubieniu, tracą swoją spręŜystość, i tworzą się w nich złogi cholesterolu.
PodłoŜe patomorfologiczne miaŜdŜycy Morfologiczną istotą miaŜdŜycy jest powstawanie blaszki miaŜdŜycowej,
w skład której wchodzą:
1. Elementy komórkowe:
Ko
K m
o ó
m r
ó k
r i
k
i p
ia
i n
a ko
k w
o at
a e
t (m
( a
m k
a r
k o
r f
o ag
a i
g
i ob
o ła
ł d
a o
d w
o an
a e
cholesterolem)
Komórki mięśni gładkich naczyń (vascular smooth muscle cells; VSMC)
Limfocyty (głównie T)
Granulocyty obojętnochłonne
Komórki tuczne (rejon zawiasowy blaszki miaŜdŜycowej)
PodłoŜe patomorfologiczne miaŜdŜycy 2. Składniki niekomórkowe blaszki miaŜdŜycowej:
włókna tkanki łącznej, produkowane przez SMC i tworzące tzw. czepiec włóknisty
zło
ł g
o i
g
i chol
o est
s e
t ro
r l
o u
proteoglikany
złogi wapnia
Im bardziej zaawansowany jest proces, tym więcej pojawia się włókien kolagenowych, warunkujących wzrost sztywności naczynia.
ŁĄCZNEJ I PROTEOGLIKANÓW W
PATOGENEZIE MIAśDśYCY
Elastyna to białko silnie aterogenne (receptoty na fibroblastach i miocytach)
Związanie elstyny z receptorem doprowadza do wydzielenia elastazy i pęknięcia blaszki miaŜdŜycowej
Im większa ilośc grup siarkowych w proteoglikanach tym większa zdolnosć do wiazania LDL ( homocysteina)
NADCIŚNIENIE
DUSZNICA BOLESNA (ANGINA PECTORIS)
ZAWAŁ
TĘTNIAK
INNE DOLEGLIWOŚCI WYNIKAJĄCE Z ZATKANIA TĘTNIC
UDAR MÓZGU
ZAKRZEPY
NIEWYDOLNOŚĆ NEREK
SPADEK PAMIĘCI I KONCENTRACJI
CHROMANIE PRZESTANKOWE
Po 5 latach od zerwania z nałogiem palenia ryzyko zawału jest mniejsze o 50-70%.
ObniŜenie
poziomu
cholesterolu
o
1%
zmniejsza ryzyko zawału serca o 2-3%
Z
mn
m ie
i j
e szen
e ie
i ciś
i n
ś ie
i n
e ia
i rozkur
u czo
z wego o 1m
1 m
m
Hg obniŜa ryzyko zawału serca o kolejne 2-3%
Redukcja
otyłości
prowadząca
do
normalizacji masy ciała zmniejsza ryzyko zawału o 33-55%. Podobnie w przypadku
zwiększenia aktywności fizycznej.