Beata Galińska, Agata Szulc, Andrzej Czernikiewicz, Eugeniusz T

Beata Galińska, Agata Szulc, Andrzej Czernikiewicz, Eugeniusz Tarasów*, Bożena

Kubas*, Jerzy Walecki*

Spektroskopia protonowa MR wybranych obszarów mózgowia w grupie

pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii.

Proton magnetic resonance spectroscopy study of the brain in first episode

schizophrenic patients.

Klinika Psychiatrii AM w Białymstoku Kierownik dr hab. Andrzej Czernikiewicz

* Zakład Radiologii AM w Białymstoku Kierownik prof. n. med. Jerzy Wałecki

Słowa kluczowe:

spektroskopia protonowa rezonansu magnetycznego (aH MRS), schizofrenia

Key words:

magnetic proton spectroscopy, schizophrenia

Wstęp

Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (MRS) jest metodą, która pozwala na

określenie zmian metabolicznych in vivo. Do badań OUN najczęściej stosuje się dwa rodzaje
spektroskopii: związków fosforu (31P) i protonową (1H). W widmie chemicznym uzyskanym metodą

spektroskopii protonowej (aH MRS) widoczne są sygnały pochodzące od kilkunastu związków
chemicznych zawartych w mózgu. Najsilniejsze sygnały pochodzącą od N-acetylo-asparginianu

(NAA), kreatyny i fosfokreatyny (Cr+PCr) oraz związków zawierających grupę cholinową (Cho).
Pozostałe sygnały dają m.in.: glukoza (Glu), glutamina i kwas glutaminowy (Glx), kwas

gammaaminomasłowy (GABA), mioinozytol (ml), lipidy (Lip), mleczany (Lać), alanina (Ala).
Poziom kreatyny (Cr) i fosfokreatyny (PCr) jest uznawany za wyznacznik stanu energetycznego

mózgu. W związku z względną stabilnością poziomu stężenia Ci, pasmo tego metabolitu jest
używane do obliczania stosunków z innymi metabolitami (tzw. pasmo referencyjne). Sygnał

związków cholinowych związany jest ze stężeniem fosfocholiny, glicerofosfocholiny i acetylocholiny i
jest wykładnikiem nasilenia procesów metabolicznych w obrębie błon komórkowych (Brzeziński i inv

1997).

NAA jest drugim, pod względem stężenia, po glutaminianie, wolnym aminokwasem w OUN.

Występuje głównie w komórkach nerwowych, bierze m.in. udział w syntezie białek neuronalnych,
metabolizmie neuroprzekaźników i jest uważany za wskaźnik funkcji neuronów, ich liczby i objętości

(Urbanik i in., 2001).

Badania spektroskopowe MR wykazują niewielkie różnice w stężeniu substancji chemicznych

w różnych okolicach mózgu, a wraz z wiekiem stężenie NAA nieznacznie maleje (Brzeziński i in.,
1997). Dzięki tej metodzie można w sposób nieinwazyjny określać metabolizm prawidłowych

komórek tkanki mózgowej oraz komórek dotkniętych różnymi stanami chorobowymi jak:
niedotlenienie, zawał, nowotwory, zwyrodnienia, stwardnienie rozsiane, otępienie, ogniska

padaczko-rodne (Kuliszkiewicz-Janus, 1993).
W ostatnich latach metodę tę wykorzystuje się również do badania stanu mózgu w zaburzeniach

psychicznych takich jak: schizofrenia, zaburzenia afektywne, zaburzenia lękowe czy nadużywanie
substancji (Lyoo i Renshaw, 2002).

Dotychczasowe doniesienia z zakresu badań neuroobrazowych w schizofrenii (KT, MR, PET,

SPECT, rCBF) wykazywały redukcję objętości i zaburzenia funkcjonalne m.in. w płacie czołowym,

skroniowym, okolicy hipokampa. Ważnym zagadnieniem stało się określenie zawartości metabolitów
w tych okolicach metodą spektroskopii MR.

Bertolino i Weinberger w artykule z 1999 r. dokonali przeglądu badań lti MRS w schizofrenii i

wysunęli wnioski, że w znacznej większości przeprowadzonych badań u pacjentów ze schizofrenią

wykazano niższy sygnał NAA z okolicy hipokampa/płata skroniowego. Duża część autorów
obserwowała obniżenie sygnału NAA w korze przedczołowej grzbietowo-bocznej płata czołowego

(Bertolino i Weinberger, 1999).

Keshavan i in. przytaczają szereg wyników badań spektroskopii protonowej w schizofrenii

dotyczących głównie stężenia NAA. U nie leczonych pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii
zazwyczaj stwierdzano obniżenie stężenia NAA w płatach czołowych, u osób przewlekle chorych na

schizofrenię stwierdzano obniżenie stężenia NAA w płatach skroniowych i w płatach czołowych
(Keshavan i in., 2000).

Z uwagi na koncepcję dysmetrii poznawczej N. Adreasen (Andreasen, 1999) o zaburzeniach

połączeń neuronalnych kręgu kora czołowa-wzgórze-móżdżek, w najnowszych badaniach

spektroskopii protonowej zainteresowano się wzgórzem i stwierdzano m.in. zmniejszenie stężenia
NAA i choliny w tej okolicy (Endelinv 2001; Deicken i in., 2000).

Większość badań JH MRS w schizofrenii wykonano u pacjentów, którzy byli chorzy lub byli

leczeni przez wiele lat, natomiast w badaniach neurobiologicznych podkreśla się ważność badania

pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii. Toteż celem niniejszej pracy była ocena metabolitów -
NAA i choliny oznaczanych metodą spektroskopii protonowej MR (:H MRS) u pacjentów z

pierwszym epizodem schizofrenii.

Materiał i metoda

Zbadaliśmy 16 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii, którzy byli hospitalizowani w

Klinice Psychiatrii Akademii Medycznej w Białymstoku i w SPP ZOZ w Choroszczy (pacjenci ci byli

po raz pierwszy w życiu hospitalizowani z rozpoznaniem schizofrenii). Rozpoznanie schizofrenii
stawiano wg kryteriów ICD-10 i DSM-IY. W grupie badanej znajdowało 12 mężczyzn i 4 kobiety,

średnia wieku 22,9 ± 3,3 lat. Pacjenci podczas badania obrazowego otrzymywali stabilną dawkę
neuroleptyków. Kryteria wykluczające z badania to: stwierdzenie objawów świadczących o

organicznym uszkodzeniu OUN w oparciu o rutynowe badanie neurologiczne i obrazowe MR,
uzależnienie od alkoholu i innych substancji, przeciwwskazania do wykonania badania MR. Protokół

badawczy został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną AMB. Grupę kontrolną stanowiło 13
zdrowych osób, dobranych odpowiednio wg płci i wieku do grupy badanej.

Przed badaniem obrazowym stan psychiczny pacjentów został oceniony przy użyciu

następujących skal: skali PANSS (skala do oceny objawów pozytywnych i negatywnych w

schizofrenii), skali Calgary (skala do oceny depresji w schizofrenii), skali CGI (Skala Ogólnej Oceny
Klinicznej) oraz skali GAF (Ogólna Skala Oceny Funkcjonowania wg DSM III R).

Badanie obrazowe MR zostało wykonane tomografem MR (aparat Picker Edge Eclipse)

wyposażonym w magnes o natężeniu pola 1,5 T. Wykonywane były trzy podstawowe sekwencje do

lokalizacji voxela: Tl zależne, gradientowe (FAST) w trzech płaszczyznach - poprzecznych,
czołowych, strzałkowych. Dodatkowo były wykonywane obrazy T2 zależne w sekwencji FSE. Voxele

były lokalizowane w obrębie płata czołowego, w obrębie płata skroniowego i we wzgórzu po stronie
lewej. Spektroskopię protonową :H MRS wykonywano metodą pojedynczego voxela w sekwenqi

PRESS przy TE - 35 msek, TR - 1500 rnsek, NEX - 192, wielkość voxela 2x2x2 cm3. Tłumienie wody
przeprowadzono sekwencją MOIST. Obróbkę widma dokonywano w oparciu o procedurę

automatyczną dostarczoną prze firmę Picker obejmującą m.in. korekcję fazy w domenie czasu,
korekcję fazy w domenie częstotliwości, korekcję linii bazowej, wykreślenie najlepiej dopasowanej

krzywej. W widmie wynikowym oceniano zawartość metabolitów na podstawie ich stosunków w
odniesieniu do kreatyniny i do sygnału nietłumionej wody. Pomiary były dokonywane z

makroskopowo niezmienionych obszarów tkanki mózgowej.

Analiza statystyczna: obliczono średnie arytmetyczne i odchylenie standardowe (SD),

zastosowano też test U Manna-Whitney'a. Obliczenia zostały wykonane za pomocą programu
Statistica for Windows.

Wyniki

W grupie badanej u 13 pacjentów postawiono rozpoznanie schizofrenii paranoidalnej, a u 3

pacjentów schizofrenii niezróżnicowanej.

Ocenę stanu psychicznego pacjentów przedstawia tabela 1.

W obrębie płata czołowego w grupie pacjentów stwierdzono obniżoną zawartość NAA

(NAA/H2O) i podwyższony poziom choliny (Cho/Cr, Cho/H2O) - różnice były istotne statystycznie.
W płacie skroniowym obserwowano trend w kierunku obniżenia zawartości NAA. We wzgórzu nie

obserwowano różnic w poziomach metabolitów między grupa kontrolną a badaną.

Tab. 1. Ocena stanu psychicznego pacjentów.

Skala

Średnia

CGI

4,86

0,95

GAP

44,06

11,72

PANSS - CAŁKOWITA

82,63

12,27

PANSS - POZYTYWNA

18,06

4,15

PANSS - NEGATYWNA

23,25

6,64

PANSS - OGÓLNA

41,31

5,45

CALGARY

8,50

6,01

Wyniki spektroskopii protonowej przedstawia tabela 2.

Tab. 2. Proporcje metabolitów z wybranych obszarów w grupie badanej i kontrolnej.

Metabolit Obszar

Grupa badana Grupa kontrolna

N = 16 N = 13

Średnia SD Średnia SD

Istotność

statystyczna

NAA/Cr

Czoło 1,88 0,37 2,02

0,38

Skroń ; 1,63

0,39 | 1,83

0,30

Wzgórze ; 1,92 0,33 1,90

0,23

NAA/H2
O

Czoło 0,47 0,05

0,51

0,04

P < 0,05

Skroń

0,41

0,12 0,45

0,07

Wzgórze 0,53

0,07

0,55

0,05

Cho/Cr

Czoło

0,97

0,10

0,80

0,11

P < 0,001

Skroń

1,00

0,25

0,97

0,14

Wzgórze 0,82

0,21

0,81

0,10

Cho/H20 Czoło

0,25

0,05

0,20

0,05

P < 0,05

Skroń

0,23

0,05

0,24

0,05

Wzgórze 0,23

0,06

0,23

0,02

Dyskusja

W jednym z pierwszych doniesień dotyczących zawartości metabolitów w OUN u pacjentów

z pierwszym epizodem schizofrenii Stanley i in. zbadali 6 nie leczonych pacjentów płci męskiej i nie
zaobserwowali różnic w zakresie NAA i choliny w lewej okolicy czołowej w stosunku do grupy

kontrolnej (Stanley i in., 1992).

W kolejnych opracowaniach Cecil i in. przeprowadzili badanie spektroskopii protonowej MR

w grupie 18 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii (nie leczonych). Stosunek sygnału
NAA/Cr był obniżony u pacjentów zarówno w płacie czołowym jak i skroniowym. Stosunek sygnału

Cho/Cr był natomiast lekko podwyższony w płatach czołowych i obniżony w płatach skroniowych
(Cecil i in., 1999). Renshaw i in. badając grupę 13 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii

(otrzymujących neuroleptyk!) stwierdzili obustronnie w płacie skroniowym obniżony stosunek
sygnałów NAA/Cr w porównaniu z grupa kontrolną oraz podwyższony stosunek sygnału Cho/Cr

po stronie lewej (Renshaw i in., 1995).

Odmienne wyniki otrzymali Bartna i inv którzy zbadali 11 pacjentów z pierwszym epizodem

schizofrenii (nie leczonych) i w lewym płacie skroniowym nie znaleźli różnic w poziomie NAA i
innych metabolitów w porównaniu z grupą kontrolną (Bartha i in., 1999).

W przeprowadzonych przez nas badaniach stwierdziliśmy obniżoną zawartość NAA i

podwyższoną zawartość choliny w płacie czołowym oraz trend w kierunku obniżenia zawartości

NAA w płacie skroniowym. Potwierdza to niektóre z wcześniejszych doniesień (Cecil i in. 1999,
Renshaw i in., 1995).

Rozpatrując uzyskane przez nas wyniki należy wziąć pod uwagę ewentualny wpływ leków

psychotropowych. Niektórzy autorzy uważają, że leki psychotropowe nie wpływają na obniżenie

poziomu NAA (Deicken i in., 1998). Ponadto Bertolino i in. zbadali dwukrotnie tych samych
pacjentów: podczas przyjmowania leków i po ich odstawieniu, i stwierdzili podwyższony poziom

NAA w okolicy czołowej u pacjentów przyjmujących leki (Bertolino i in., 2001). W większości
przypadków badania pacjentów leczonych i nie leczonych neuroleptykami wykazują podobne

zmiany tj. obniżony poziom NAA. W naszym badaniu zmiany w zakresie metabolitów nie korelowały

z dawkami leków (przeliczonych na ekwiwalenty chloropromazyny).

Stwierdzone przez nas zmiany poziomu metabolitów w płacie czołowym wskazują na

dysfunkcję tego obszaru już na początku procesu chorobowego.

Piśmiennictwo

Andreasen N.C. (1999): A unitary model of shizophrenia. Bleuler's 'fragmented phrene' as

schizencephaly. Arch Gen Psychiatry 56, 781-787.
Bartha R., Al-Semaan Y.M., Williamson P.C., Drost D.J., Maiła A. K., Carr T. J., Canaran G., Neufeld

R.W.J. (1999): A short echo proton magnetic resonance spectroscopy study of the left mesial-temporal
lobe in first-onset schizophrenic patients. Biol Psychiatry 45,1403-1411.

Bertolino A., Callicott J.H., Mattay V.S., Weidenhammer K.M., Raków R., Egan M.F., Weinberger D.R.
(2001): The effect of treatment with antipsychotic drugs on brain N-acetylaspartate measures in

patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 49, 39-46.
Bertolino A., Weinberger D.R. (1999): Proton magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia.

European Journal of Radiology 30,132-141.
Brzeziński J., Paprzycki W., Tołkacz A. Podstawy fizyczne i metodyka badań w TK i MR. (w): Wałecki

J., Ziemiański A. (red.) (1997), Rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa w praktyce
klinicznej. Springer PWN. Warszawa. 11-37.

Cecil K.M., Lenkinski R.E., Gur R.E., Gur R.C. (1999): Proton magnetic resonance spectroscopy in the
frontal and temporal lobes of neuroleptic naive patients with schizophrenia.

Nfeuropsychopharmacology, 20,131-140.
Deicken R.F., Johnson C., Eliaz Y., Schuff N. (2000): Reduced concentrations of thalamic N-

acetylaspartate in małe patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 157, 644-647.
Deicken R.F., Zhou L., Schuff N., fein G., Weiner M.W. (1998): Hippocampal neuronal dysfunction in

schizophrenia as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiatry 43, 483-488.
Ende G., Braus D.E, Walter S., Henn F.A. (2001): Lower Concentration of Thalamic N-Aacetylaspartate

in Patients With Schizophrenia: A Replication study. Am J Psychiatry, 158,1314-1316.
Keshavan M.S., Stanley J.A., Pettegrew J.W. (2000): Magnetic Resonance Spectroscopy in

Schizophrenia: Methodological Issues and Findings-Part II. Biol. Psychiatry, 48, 369-380.
Kuliszkiewicz-Janus M. (1993): Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (Magnetic

Resonance Spectroscopy - MRS) w badaniu fizjologiii patologii mózgu. Post. Med. Klin. Dośw., 2,
2,167-177.

Lyoo K., Renshaw P.F. (2002): Magnetic resonance spectroscopy: current and future applications in
psychiatrie research. Biol Psychiatry 51,195-207.

Renshaw P, Yurgelun-Todd D., Tohen M., Gruber S., Cohen B. (1995): Temporal lobe proton magnetic
resonance spectroscopy of patients with first-episode psychosis. Am J Psychiatry 152, 444-446.

Stanley J.A., Williamson P.C., Drost D.J. (1992): In vivo proton MRS in neper treated schizophrenics.

Presentation at the annual meeting of the American Psychiatrie Association, Washington, DC.
Urbanik A., Sobiecka B., Kozub J., Chrzan R., Jeleńska I. (2001): Widmo badania RM mózgowia w

technice spektroskopii protonowej metodą pojedynczego, zlokalizowanego voxeła. Poi. Przegl. Rad.
66, l, 7-11.

Streszczenie

Spektroskopia protonowa MR jest metodę, która ocenia zmiany metaboliczne in vivo w OUN

i jest stosowana do badań mózgowia w zaburzeniach psychicznych, m.in. w schizofrenii.

Celem niniejszej pracy była ocena metabolitów: NAA i choliny, oznaczonych tą metodą u

pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii. Grupę badaną stanowiło 16 pacjentów z

rozpoznaniem pierwszego epizodu schizofrenii, grupę kontrolną 13 zdrowych osób. Oceniano
poziom metabolitów w obrębie płata czołowego, skroniowego i we wzgórzu po stronie lewej. W

grupie badanej stwierdzono obniżoną zawartość NAA i -podwyższony poziom choliny w obrębie
płata czołowego. W płacie skroniowym obserwowano trend w kierunku obniżenia zawartości NAA.

We wzgórzu nie obserwowano różnic między grupą badaną a kontrolną. Stwierdzone przez nas
zmiany w zakresie metabolitów w płacie czołowym wskazują na dysfunkcję tego obszaru już na

początku procesu chorobowego.

Adres do korespondencji:
Beata Galińska

Klinika Psychiatrii AMB
Plac Brodowicza l

16-070 Choroszcz