Rys historyczny
Laseczki Clostridium botulinum zostały po raz pierwszy
zidentyfikowane w 1897 roku w Belgii przez profesora
Emile'a van Ermengema, który prowadził badania
dotyczące
śmiertelnych
przypadków
zatruć
pokarmowych
będących
następstwem
spożycia
nieświeżej szynki.
Bakteriom nadano nazwę laseczek jadu kiełbasianego
zgodnie ze schorzeniem przez nie wywoływanym —
zatruciem
jadem
kiełbasianym
(botulismus),
występującym po spożyciu kiełbasy (botulus -kiełbasa).
W
tym
samym
roku
przygotowano
surowicę
odpornościową, która znalazła zastosowanie w leczeniu
zatrucia jadem kiełbasianym.
Rys historyczny
Znanych jest siedem serotypów toksyny botulinowej
(A, B, C, D, E, F oraz G).
Serotypy A, B i E wywołują klasyczną postać
schorzenia o etiologii pokarmowej przebiegającego z
wiotkim
porażeniem
nerwów
ruchowych
i
autonomicznych.
Typ B toksyny odkryto w 1910 roku, a izolacja typu A
rozpoczęła się w latach dwudziestych XX wieku.
W czasie drugiej wojny światowej badania dotyczące
tej silnie działającej neurotoksyny (czynnik X)
kontynuowano z nastawieniem na wykorzystanie jej
na potrzeby wojny biologicznej.
Mechanizmy działania i
serotypy
Poszczególne odmiany toksyny botulinowej są pod
względem budowy chemicznej polipeptydami.
Toksyna botulinowa składa się z cząsteczki proteinowej
(150 kDa), którą można rozszczepić na łańcuchy: ciężki
(H) - (100 kDa) i lekki (L) - (50 kda).
W normalnych warunkach łańcuchy te są połączone ze
sobą labilnym termicznie mostkiem dwusiarczkowym.
Rozerwanie tego połączenia powoduje inaktywację
neurotoksyny.
To
wyjaśnia,
dlaczego
toksyna
musi
być
przechowywana we właściwej temperaturze i starannie
rozpuszczana w celu zachowania integralności
dwułańcuchowej molekuły.
Mechanizmy działania i
serotypy
The development of botox - its history and pharmacology. Pain Digest 1998;8:337-341.
Mechanizmy działania i
serotypy
Toksyna botulinowa wywołuje porażenie mięśni w wyniku blokowania
uwalniania
acetylocholiny
na
poziomie
połączenia
nerwowo-
mięśniowego
mięśni
szkieletowych,
hamując
tym
samym
przekazywanie impulsów nerwowych przez połączenia synaptyczne do
części ruchowej płytki.
Wyróżnia się siedem serotypów toksyny botulinowej.
Pięć spośród nich wykazuje skuteczne działanie na poziomie połączeń
nerwowo-mięśniowych u człowieka (BTX A, B, E, F i G).
Poszczególne serotypy wywierają swoje działanie przez rozszczepianie
odmiennych protein w obrębie pęcherzyka presynaptycznego.
Obecnie w handlu są dostępne trzy typy toksyny botulinowej: Botox® i
Dysport® (oba preparaty zawierają toksynę botulinowa typu A) oraz
NeuroBloc® (toksyna botulinowa typu B).
Mechanizmy działania i
serotypy
SKURCZ MIĘŚNIA:
PRAWIDŁOWA TRANSMISJA CHOLINERGICZNA
Świadomy skurcz mięśnia stanowi reakcję na stymulację przez potencjały
czynnościowe przewodzone przez włókna nerwowe do mięśnia.
W chwili dotarcia do synapsy na poziomie połączenia nerwowo-
mięśniowego potencjały czynnościowe pobudzają napływ wapnia do
cytoplazmy zakończenia nerwowego.
Wzrost stężenia wapnia umożliwia połączenie się acetylocholiny z błoną
komórkową za pomocą kompleksu białkowego przed przekroczeniem
synapsy i połączeniem się z receptorami nikotynowymi w obrębie włókien
mięśniowych.
Kompleks białkowy składa się z trzech rodzajów protein: VAMP
(synaptobrewiny), SNAP-25 (białka synaptosomalnego) oraz z syntaksyny.
Mechanizmy działania i
serotypy
Prawid
łowa transmisja cholinergiczna. 1. Impuls przekazywany w obrębie nerwu cholinergicznego wywołuje
przemieszczanie si
ę jonów wapnia przez ulegającą depolaryzacji błonę presynaptyczną. 2. Następnie jony wapnia
wyzwalaj
ą przyłączanie się cząsteczki acetylocholiny do białkowego kompleksu błonowego. 3. Białkowy kompleks błonowy
umo
żliwia acetylocholinie przechodzenie do przestrzeni synaptycznej. 4. Acetylocholina przemieszcza się przez synapsę do
receptora nikotynowego w obr
ębie mięśnia, gdzie stymuluje wystąpienie skurczu, a następnie ulega rozpadowi do octanu i
choliny.
Mechanizmy działania i
serotypy
MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYNY BOTULINOWEJ
Uwalnianie acetylocholiny z zakończenia nerwowego do synapsy
jest zależne od kompleksu białkowego.
Swoisty enzym zawarty w łańcuchu lekkim (L) toksyny botulinowej
wchodzi w interakcję zjedna ze składowych kompleksu białkowego
zakończenia nerwowego, hamując w ten sposób uwalnianie
acetylocholiny.
Rodzaj białka, z którym opisywany powyżej enzym wchodzi w
interakcję, jest swoisty dla różnych serotypow toksyny
botulinowej.
BTX-A blokuje białko SNAP-25, podczas gdy BTX-B blokuje białko
VAMP.
To tłumaczy, dlaczego wytworzenie przeciwciał skierowanych
przeciwko BTX-A (Botox® lub Dysport®) nie wyklucza uzyskania
dobrej reakcji klinicznej po zastosowaniu BTX-B (NeuroBloc®).
Mechanizmy działania i
serotypy
MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYNY BOTULINOWEJ
Do zahamowania uwalniania acetylocholiny potrzebne są oba łańcuchy
toksyny botulinowej: ciężki (H) oraz lekki (L).
Łańcuch ciężki (H) przyłącza toksynę botulinowa do błony komórkowej
zakończenia nerwowego, umożliwiając przetransportowanie łańcucha
lekkiego (L) do miejsca jego działania — kompleksu białkowego.
Enzym zawarty w łańcuchu L rozszczepia następnie kompleks białkowy
swoisty dla danego serotypu neurotoksyny.
Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe zostaje przerwane, a mięsień
docelowy ulega odwracalnemu porażeniu.
W razie nieprawidłowego obchodzenia się z preparatem toksyny
botulinowej przed wykonaniem iniekcji delikatne mostki dwusiarczkowe
łączące łańcuchy lekkie (L) i ciężkie (H) mogą zostać zerwane,
uniemożliwiając przetransportowanie łańcucha L do miejsca jego
działania (białko docelowe w obrębie zakończenia nerwowego), co
sprawia, że cząsteczka toksyny staje się nieaktywna.
Mechanizmy działania i
serotypy
ODZYSKIWANIE PRAWIDŁOWEGO FUNKCJONOWANIA MIĘŚNI
Dokładny mechanizm powrotu prawidłowej czynności włókien
mięśniowych po zastosowaniu iniekcji toksyny botulinowej
pozostaje nadal niewyjaśniony.
Rozszczepienie kompleksu białkowego przez toksynę jest
nieodwracalne, jednak zmiany występujące po użyciu toksyny
botulinowej
obejmują
proliferację
nerwowych
pęczków
aksonalnych do mięśni docelowych oraz regenerację mięśniowych
płytek końcowych.
Porażenie czynności mięśni następuje w okresie od 24 godzin do 5
dni; natomiast odzyskanie kurczliwości trwa około 6 tygodni przy
zastosowaniu preparatu NeuroBloc® oraz średnio około 14
tygodni przy zastosowaniu preparatów Botox® i Dysport®.
ODZYSKIWANIE PRAWIDŁOWEGO FUNKCJONOWANIA
MIĘŚNI
Niektóre mięśnie, szczególnie mięsień czołowy, pozostają u niektórych
pacjentów porażone przez 5 miesięcy po zastosowaniu jednorazowego
ostrzyknięcia.
Przedłużony
okres
porażenia
skutkuje
wystąpieniem
zaniku
mięśniowego, który utrzymuje się przez wiele lat w obrębie muskulatury
czoła.
Odzyskanie przez mięsień okrężny oka prawidłowej czynności wymaga
upływu trzech do sześciu miesięcy, jednak nawet wtedy mięsień
powraca w 70-80% do swojej masy wyjściowej.
Wyjaśnia to, dlaczego zabieg pojedynczego ostrzyknięcia może wywołać
korzystny wynik w zakresie korekty tzw. kurzych łapek u pacjentów,
którzy nie chcą się poddać terapii złożonej z całej serii ostrzykiwań
toksyną botulinową.
Mechanizmy działania i
serotypy
Mechanizmy działania i
serotypy
ROZWÓJ PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO
TOKSYNIE BOTULINOWEJ
Pojawienie się przeciwciał skierowanych przeciwko jednemu
serotypowi toksyny botulinowej nie wyklucza skutecznej reakcji
na inny jej serotyp.
Prowadzone badania sugerują, że pojawianie się tych przeciwciał
wykazuje związek zarówno z częstotliwością podawania BTX, jak
i z jej stężeniem.
Dlatego też idealnie prowadzona terapia powinna uwzględniać
12-tygodniowe przerwy między kolejnymi zastosowaniami
toksyny oraz stosowanie najniższych, wywierających skuteczne
działanie stężeń, umożliwiających zachowanie powyższych
okresów przerw.
Mechanizmy działania i
serotypy
SEROTYPY TOKSYNY BOTULINOWEJ
Wskazania kliniczne i
stosowanie
•
„Kurze łapki" (zmarszczki wokół oczu)
•
Pionowe zmarszczki okolicy gładzizny
•
Zmarszczki poziome skóry czoła
•
Zmarszczki skóry nosa
•
Zmarszczki w obrębie górnej wargi
•
Zmarszczki na granicy czerwieni wargowej
•
Korekcja kącików ust
•
Fałdy podbródka
•
Korekcja fałdów nosowo-wargowych
•
Korekta linii żuchwy
•
Pierścienie Wenus (poziome zmarszczki szyi)
•
Indycza szyja (pionowe fałdy mięśnia szerokiego szyi)
•
Korekcja blizn
Wskazania kosmetyczne do stosowania
toksyny botulinowej
Wskazania kliniczne i
stosowanie
Jak dokonać wyboru pomiędzy Botoxem®, Dysportem a
NeuroBloc® w celu przeprowadzenia zabiegu odmładzania skóry?
Wybór między BTX-A (Botox® i Dysport®) a BTX-B (NeuroBloc®)
opiera się na długości pożądanego czasu działania, jeżeli u
pacjenta nie doszło już do wytworzenia przeciwciał przeciwko
BTX-A.
NeuroBloc® (stosowany w stężeniu 200 jednostek/0,1 ml) jest
preparatem z wyboru w przypadkach, w których pożądany czas
działania jest krótki. Niektórzy pacjenci (oraz lekarze praktycy)
niepokoją się o wyniki wykonywanego po raz pierwszy zabiegu i w
związku z tym wolą, aby uzyskany efekt utrzymywał się raczej
przez 6 niż przez 12-14 tygodni.
Jak dokonać wyboru pomiędzy Botoxem®, Dysportem a NeuroBloc® w celu
przeprowadzenia zabiegu odmładzania skóry?
Niektórym pacjentom z racji wykonywanego zawodu, np. aktorom, których
wygląd jest istotny ze względów profesjonalnych, zależy na tym, aby
zwiotczenie mięśni mimicznych utrzymywało się przez ograniczony czas,
np. w czasie przerw pomiędzy kolejnymi produkcjami filmowymi.
Umożliwia to spłycenie zmarszczek z zachowaniem zdolności do odzyskania
ekspresji całej twarzy, kiedy tylko jest to pożądane.
Istnieje również możliwość skracania czasu działania toksyny w wyniku
dalszych modyfikacji stosowanych dawek.
Należy zaznaczyć, że nieodpowiednie przechowywanie Botoxu® lub
Dysportu® (np. w niewłaściwej temperaturze) lub nadmierne ich
rozcieńczenie również skracają czas utrzymywania się ich działania i w
związku z tym uzyskiwanego efektu zabiegu.
Wskazania kliniczne i
stosowanie
Wskazania kliniczne i
stosowanie
STĘŻENIA
Toksyna botulinowa jest najsilniejszą neurotoksyną znaną ludzkości.
Toksyna ta wywiera swoje działanie już w bardzo niskich stężeniach,
dlatego też skuteczność jej działania może być dokładnie oceniona na
podstawie określenia dawki letalnej w próbie biologicznej z
wykorzystaniem myszy linii Swiss-Webster.
1 jednostka mysia (mu) stanowi średnią wartość dootrzewnowej dawki
toksyny wymaganej do spowodowania śmierci 50% grupy ważących 18
do 20 gramów samic myszy linii Swiss-Webster (LD50) w ciągu trzech do
czterech dni.
Jedna ampułka Botoxu® zawiera 100 jednostek mysich toksyny (mu),
podczas gdy jedna ampułka Dysportu® zawiera 500 jednostek mysich
(mu), jedna ampułka NeuroBloc® zawiera 10 000 mu.
Wskazania kliniczne i
stosowanie
Tego rodzaju zróżnicowanie prób biologicznych w połączeniu z
brakiem jednostek ludzkich oznacza, że wysokość stosowanych
dawek musi się opierać na wynikach doświadczeń klinicznych.
Skuteczność kliniczna jest bezpośrednio powiązana ze stopniem
rozcieńczenia toksyny, okolicą
poddaną
zabiegowi oraz
wstrzykiwaną objętością toksyny.
Siła działania jednej ampułki Botoxu® nie jest równoznaczna z siłą
działania jednej ampułki Dysportu®.
Na podstawie wyników licznych badań wykazano, że siła działania
3-5 jednostek Dysportu® odpowiada sile 1 jednostki Botoxu®.
Wyniki kolejnych badań porównawczych wykazały, że siła
działania 1 jednostki Botoxu® odpowiada 50 jednostkom
preparatu NeuroBloc®.
Wskazania kliniczne i
stosowanie
DAWKOWANIE
•
Zaleca się posługiwanie objętością (ml) wstrzykiwanego
roztworu (a nie jednostkamiBTX-A) w trakcie wykonywania
zabiegu. Ułatwia to prawidłową kontrolę oraz zwiększa
bezpieczeństwo zabiegu dzięki możliwości stałej obserwacji
położenia tłoka strzykawki względem podziałki.
•
2,5 ml Botoxu® odpowiada objętości 3 ml Dysportu® pod
względem jednakowej dawki przy wstrzykiwaniu 0,1 ml
roztworu.
•
0,1 ml Botoxu ® (4 jednostki Botoxu®) = 0,1 ml Dysportu®
(16,6 jednostki Dysportu ®)
Przechowywanie
Istnieją ścisłe wskazówki dotyczące przechowywania toksyny
botulinowej, mające na celu zapobieżenie denaturacji oraz
zachowanie jej maksymalnej skuteczności.
Botox® powinien być przed rozpuszczeniem przechowywany albo w
postaci zamrożonej w temperaturze —5°C, albo w lodówce w
temperaturze 2-8°C do momentu rozpuszczenia.
Po rozpuszczeniu Botox® musi być przechowywany w lodówce w
temperaturze 2-8°C.
Dysport® nie musi być przechowywany w głębokim zamrożeniu,
jednak po rozpuszczeniu wymaga przechowywania w temperaturze
2-8°C.
Firma Ipsen zaleca zużycie preparatu w ciągu 8 godzin od chwili
rozpuszczenia. Rozpuszczony Dysport® nie powinien być zamrażany.
Technika wstrzykiwań
Prawie wszystkie iniekcje wykonuje się śródmięśniowo, a nie podskórnie.
Iniekcje BTX-A są wykonywane w taki sposób, aby pozwalały uzyskać
maksymalną blokadę przekazywania impulsów nerwowych przy jednoczesnej
minimalizacji występowania możliwych objawów ubocznych — w tym celu
BTX-A podaje się domięśniowo wzdłuż linii przekazywania impulsów
nerwowych.
Stosowanie BTX-A wokół potencjalnie niebezpiecznych okolic, takich jak kąciki
ust, może spowodować przypadkowe rozprzestrzenienie leku do mięśnia
dźwigacza wargi górnej oraz wywołać jej porażenie i wyciekanie śliny z ust.
Dlatego należy kontrolować stopień dyfuzji leku przy iniekcji poprzez ustalenie
właściwej dawki i głębokości wstrzyknięcia.
W celu osiągnięcia maksymalnego efektu zwykle stosuje się wstrzyknięcia
domięśniowe, jednak czasem iniekcje podskórne są korzystniejsze.
DAWKOWANIE
Zawartość ampułki rozpuszcza się za pomocą
roztworu soli fizjologicznej w celu uzyskania
pożądanego stężenia.
TECHNIKI INIEKCJI
Przed rozpoczęciem podawania toksyny botulinowej
należy przeanalizować twarz danego pacjenta oraz układ
mięśni w obszarze planowanego zabiegu.
Lekarz o mniejszym doświadczeniu powinien zaznaczyć
miejsca wstrzyknięć za pomocą zmywalnego markera, po
uprzednim
odkażeniu
skóry
za
pomocą
gazika
nasączonego roztworem alkoholu.
Odkażenie skóry w miejscach planowanego wstrzykiwania
toksyny botulinowej ma duże znaczenie ze względu na to,
że wielu pacjentów stosuje makijaż.
W miejscach wstrzyknięć toksyny mogą się tworzyć
miejscowe ziarniniaki lub guzki rumieniowe.
TECHNIKI INIEKCJI
Zaleca się rozpoczęcie zabiegu od okolicy czołowej.
Pacjenta należy poprosić o zmarszczenie czoła w celu
oceny masy mięśni podlegających skurczowi;
następnie pacjent powinien się rozluźnić, a lekarz
dokonuje iniekcji roztworu toksyny w obrębie
oznaczonych uprzednio punktów.
Igłę należy wkłuć na głębokość okostnej. W chwili
wyczucia oporu stawianego przez kość igłę należy
delikatnie cofnąć, a następnie wstrzyknąć roztwór
toksyny, obserwując dokładnie położenie tłoka
względem podziałki na ściance strzykawki.
DOLEGLIWOŚCI BÓLOWE
Botox® wywołuje uczucie pieczenia bardziej nasilone w
porównaniu z Dysportem®, pieczenie zaś przy podawaniu
preparatu NeuroBloc® jest większe niż po użyciu Botoxu®.
Miejscowe znieczulenie nie wpływa na zmniejszenie tych
dolegliwości
w
przypadku
wykonywania
iniekcji
śródmięśniowych, jakkolwiek wskazane jest stosowanie
znieczulenia miejscowego przy wykonywaniu innego
rodzaju iniekcji.
Powolne wprowadzanie igły może w znacznym stopniu
zmniejszyć odczuwanie bólu, prawdopodobnie w wyniku
minimalizacji
mechanicznego
pobudzenia
skórnych
receptorów bólowych.
CZAS TRWANIA WIZYTY POŁĄCZONEJ
Z WYKONANIEM ZABIEGU
Przeciętnie czas trwania wizyty połączonej z
wykonaniem zabiegu podania toksyny
botulinowej wynosi maksymalnie 10 minut.
Czas ten nie obejmuje pierwszej wizyty,
połączonej z konsultacją wstępną (często 90
minut), obejmuje natomiast przeczytanie i
podpisanie
przez
pacjenta
formularza
świadomej zgody na wykonanie zabiegu
oraz wykonanie iniekcji.
PRZECIWWSKAZANIA
BEZWZGLĘDNE
Przeciwwskazania
•
zespół Lamberta-Eatona
•
myasthenia gravis
•
schorzenia o podłożu nerwowo-mięśniowym (dokładny wywiad rodzinny)
•
aminoglikozydy, np. streptomycyna, gentamycyna, kanamycyna
•
niektóre leki stosowane w celu znieczulenia, np. sukcynylocholina,
tubokuraryna
•
D-penicylamina - stosowana w leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów
•
chlorochina, hydroksychlorochina (leki przeciwmalaryczne)
•
cyklosporyna (immunosupresant)
•
ciąża
•
infekcje
OBJAWY UBOCZNE
•
Objawy uboczne występujące w wyniku zastosowania
toksyny botulinowej są zwykle znikome
•
Pacjenci zgłaszają skargi polegające na występowaniu
ogólnoustrojowych objawów ubocznych, takich jak zespół
grypopodobny lub bóle głowy.
•
Uważa się, że wystąpienie niektórych rzadko spotykanych
objawów ubocznych, takich jak uogólnione osłabienie
mięśniowe, jest wynikiem rozprzestrzenienia się toksyny
botulinowej z prądem krwi.
•
Toksyna botulinową nie przekracza bariery krew-mózg.
OBJAWY UBOCZNE
Powstawanie
sińców
jest
nieuniknionym
objawem ubocznym towarzyszącym dowolnym
iniekcjom wykonywanym domięśniowo.
Naczynia krwionośne w obrębie skóry są możliwe
do zauważenia i ominięcia, jednak pacjenci
muszą
zaakceptować
możliwość
powstania
sińców w wyniku naruszenia ciągłości naczyń
ukrytych.
Inne wskazania
Układ pokarmowy
zaburzenia potykania
skurcz zwieracza wpustu
przerostowe zwężenie odźwiernika
hemoroidy
Oczy
oczopląs
czynnościowe nadmierne łzawienie
zez leczony zeszyciem powiek
Układ
zewnątrzwydzielniczy
nadmierna potliwość
pocenie smakowe
Nieprawidłowe ruchy
drżenia podniebienne
miokloniczne skurcze kończyn
drżenia głowy i szyi
tiki nerwowe
Dystonie
dystonia oralno-żuchwowa
dystonia krtaniowa
dystonie kończyn
połowiczy kurcz twarzy
Inne
bóle mięsniowo-powięziowe
migrena
Dziękuję za uwagę