ONKOLOGIA
WETERYNARIA W PRAKTYCE
66
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2010
cym guzem skórnym u psów. Uważa się,
że skórna postać MCT wywodzi się z ma-
stocytów zlokalizowanych w skórze wła-
ściwej i podskórzu.
W
YSTĘPOWANIE
,
OBJAWY
I
ETIOLOGIA
Nowotwory komórek tucznych stanowią
16%-21% nowotworów skóry u psów.
U wielu psów mają one postać pojedyn-
czych guzów, jednak w 6% przypadków
guzy mogą występować w większej licz-
bie. MCT najczęściej występują u star-
szych psów, średnio 9-letnich, bez wzglę-
du na płeć. Warto jednak nadmienić,
że guzy komórek tucznych spotyka się
także u psów w wieku poniżej roku. Ob-
serwuje się predyspozycje rasowe u takich
ras, jak: shar pei, bokser, retriever, mops,
boston terrier i pitbull terrier. U bokse-
rów i mopsów obserwuje się często MCT
o histologicznie łagodnym lub średnim
stopniu nasilenia choroby, co wiąże się
z lepszym rokowaniem. Młode psy rasy
shar pei są predysponowane do występo-
wania MCT, a guzy są często słabo zróż-
nicowane, o wysokim stopniu złośliwości
(ryc. 1, s. 68) (3-7).
Etiologia nowotworów komórek tucz-
nych u psów jest wciąż nieznana. Spora-
dycznie były wiązane z przewlekłym za-
paleniem skóry lub aplikacją środków
drażniących skórę. Brak jest dowodów
na wirusową etiologię (7).
Najnowsze badania naukowe wykazały
występowanie mutacji w protoonkogenie
c-kit, które mogą być powiązane z wystę-
powaniem MCT u psów, korelować z wyż-
szym stopniem histologicznym guzów,
a także odsłaniać nowe możliwości tera-
peutyczne (8, 9). Dotychczas nie wiado-
mo, czy te mutacje powodują rozwój gu-
zów, czy są jedynie kolejnym elementem
procesu nowotworzenia.
Komórki tuczne (mastocyty) są częścią
układu immunologicznego. Ich prekursory
powstają w szpiku kostnym z tych samych
komórek pluripotencjalnych pnia (CD 34+)
co bazofi le. Pozostają w szpiku w stadium
niedojrzałym, a następnie są transportowa-
ne do tkanek obwodowych. Pod wpływem
cytokin, w szczególności czynnika wzro-
stowego komórek pnia (SCF), komórki
prekursorowe ostatecznie stają się dojrza-
łymi komórkami tucznymi, a lokalne mi-
krośrodowisko tkanek, w którym dojrze-
wają, determinuje ich późniejszą funkcję.
Mastocyty są obecne w wielu tkankach
w bliskim sąsiedztwie naczyń krwiono-
śnych, zwłaszcza w obszarach, które od-
dzielają środowisko zewnętrzne od wnę-
trza ciała, takich jak: skóra, błona śluzowa
dróg oddechowych, śluzówka jamy ustnej
i pozostałych części przewodu pokarmo-
wego, spojówki oraz jama nosowa. Od-
grywają ważną rolę w reakcjach alergicz-
nych i procesach zapalnych. Komórki
tuczne mogą być obserwowane w szpiku
kostnym, ale nigdy w krwiobiegu (1).
Dojrzałe mastocyty zawierają ziarnisto-
ści cytoplazmatyczne. Znajduje się w nich
duża liczba bioaktywnych składników,
takich jak histamina, heparyna czy też
barwnik metachromatyczny z toluidyną.
Po związaniu z IgE na powierzchni ko-
mórki aktywne mastocyty wywołują re-
akcję nadwrażliwości zarówno lokalną,
jak i układową poprzez uwolnienie wa-
zoaktywnych amin (histamina i hepary-
na), które powodują rozszerzenie naczyń
krwionośnych i obrzęk tkanek. Następnie
dochodzi do migracji eozynofi li w miejsce
uwolnienia histaminy, która w tym przy-
padku działa chemotaktycznie na te ko-
mórki (1, 2).
Mastocytoma (MCT) powstaje na sku-
tek transformacji nowotworowej komó-
rek tucznych i jest najczęściej występują-
lek. wet. Estera Zawłocka-Hutny*, Johan de Vos*, Wojciech Hildebrand**
*De Ottenhorst, Specjalistyczne Centrum Onkologii Weterynaryjnej, Terneuzen, Holandia
**Katedra Chorób Wewnętrznych z Kliniką Koni, Psów i Kotów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu
Abstract
Mast cell tumours (MCT) are neoplastic
proliferations of mast cells, and are the
most common skin tumours in dogs
(16-21%). Diagnosis, based only on the
clinical presentation of these tumours
is impossible because MCT vary signifi -
cantly in appearance, and can look like
any other skin tumour. This article re-
views the clinical aspects of canine cu-
taneous MCT, including current insights
in prognostics factors, surgical therapy,
and the therapeutic signifi cance of mu-
tations in the proto-oncogene c-kit.
Key words
mast cell tumour, dog, c-kit, surgery,
tyrosine kinase inhibitor
Streszczenie
Nowotwory komórek tucznych (MCT)
powstają na skutek transformacji no-
wotworowej tych komórek i są najczę-
ściej występującymi guzami skórnymi
u psów (16-21%). Diagnoza stawiana
tylko na podstawie obrazu klinicznego
tych guzów jest niemożliwa ze względu
na wysoką różnorodność kształtu, a tak-
że fakt, że MCT może przypominać inne
rodzaje nowotworów skóry. W artykule
omówiono kliniczne aspekty skórnej po-
staci guzów komórek tucznych u psów,
takie jak: aktualne postrzeganie czyn-
ników prognostycznych, leczenie chirur-
giczne i znaczenie terapeutyczne muta-
cji w protoonkogenie c-kit.
Słowa kluczowe
guzy komórek tucznych, pies, c-kit, za-
bieg chirurgiczny, inhibitor kinazy ty-
rozynowej
Nowotwory
komórek tucznych
występujące u psów
Ogólne spojrzenie i najnowsze istotne osiągnięcia kliniczne – cz. I
CANINE CUTANEOUS MAST CELL TUMOURS AN OVERVIEW,
AND NEW, CLINICAL IMPORTANT, DEVELOPMENTS – PART I
ONKOLOGIA
WETERYNARIA W PRAKTYCE
68
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2010
O
BRAZ
KLINICZNY
Rzadko udaje się zdiagnozować nowotwo-
ry komórek tucznych, które nie manife-
stują się zmianami skórnymi. Nie można
ocenić złośliwości guzów i ich zachowa-
nia jedynie na podstawie objawów klinicz-
nych, ze względu na silne zróżnicowanie
wyglądu, oraz tego, że mogą przypomi-
nać każdy inny guz występujący na skórze.
Niektóre mastocytomy mogą nie zmieniać
swojej wielkości przez miesiące lub nawet
lata, zanim zaczną się szybko rozprze-
strzeniać, inne są agresywne od samego
początku. Niektóre skórne MCT przyj-
mują postać wrzodziejącą, inne występu-
ją jako pojedyncze lub liczne, wysklepio-
ne, zaczerwienione, pozbawione włosów
guzki. Podczas omacywania nowotwory
komórek tucznych mogą sprawiać wraże-
nie obrzękłych lub występować w posta-
ci twardych, śródskórnych grudek. Guzy
zwykle powstają w skórze właściwej i czę-
sto zagłębiają się w leżącą poniżej tkankę
podskórną i mięśniową. Zajęcie okolicz-
nych tkanek występuje najczęściej w przy-
padku szybko rosnących guzów (3, 5-7).
Manipulowanie guzem podczas bada-
nia może czasami spowodować degranu-
lację mastocytów, co powoduje zaczerwie-
nienie i smugowate wykwity na skórze.
Zjawisko to nazywamy objawem Dariera
i jest ono uważane za istotny diagnostycz-
nie symptom. Właściciele mogą informo-
wać, że guz jest połyskujący i zmniejsza
się w pewnych okresach. Tego typu dane
zebrane podczas wywiadu zawsze powin-
ny sugerować MCT (7).
Rzeczywisty potencjał do dawania prze-
rzutów przez nowotwory komórek tucz-
nych u psów nie został jeszcze w pełni
zbadany. Na podstawie stopnia histolo-
gicznego można przewidywać potencjalne
zachowanie się metastaz. Doświadczenie
kliniczne sugeruje, że potencjał metasta-
tyczny dobrze zróżnicowanych nowotwo-
rów jest niski (poniżej 10%), a w przypad-
ku guzów średniego stopnia – niski lub
umiarkowany. Częstotliwość przerzuto-
wania nowotworów niezróżnicowanych
sięga od 55% do 96%. Początkowo meta-
stazy pojawiają się głównie w okolicznych
węzłach chłonnych, a następnie w śledzio-
nie i wątrobie. Mogą one również wystę-
pować w innych narządach jamy brzusz-
nej, natomiast w płucach są wyjątkowo
rzadkie. Nowotworowe komórki tuczne
mogą być obserwowane w szpiku kost-
nym i krwiobiegu w przypadku szeroko
rozprzestrzenionej postaci ogólnoustro-
jowej choroby. Zajęcie przez komórki no-
wotworowe szpiku kostnego obserwuje
się w ponad połowie przypadków anapla-
stycznego, trzewnego MCT (7).
Guzy komórek tucznych były spora-
dycznie znajdowane w takich miejscach,
jak: spojówki, gruczoły ślinowe, nosogar-
dziel, krtań, jama ustna, przewód pokar-
mowy, moczowody i rdzeń kręgowy. Ob-
serwuje się również trzewną formę MCT,
przy czym termin ten odnosi się do roz-
sianej lub ogólnoustrojowej mastocyto-
zy. Najczęściej występującymi objawami
klinicznymi są limfoadenopatia, spleno-
megalia i hepatomegalia. U pacjentów
z trzewną postacią choroby zmienione no-
wotworowo mastocyty często znajduje się
w szpiku kostnym i krwiobiegu, jak rów-
nież w wysięku opłucnowym i otrzewno-
wym, jeżeli takowy obserwujemy. U psów
opisywano również pierwotny, żołądko-
wo-jelitowy MCT, który w tym przypad-
ku miał postać guzów rozsianych na całej
długości przewodu pokarmowego. Czę-
sto obserwowanymi objawami u pacjen-
tów z tym typem nowotworu są: wymioty,
biegunka i krwawy stolec. Ta forma guza
komórek tucznych cechuje się bardzo złą
prognozą dla pacjenta (10-12).
Powikłania przy MCT mogą być zwią-
zane z uwalnianiem bioaktywnych skład-
ników z ziarnistości komórek tucznych.
Najczęstszą komplikacją jest owrzodzenie
przewodu pokarmowego. U niewielkiego
procentu tych przypadków może dojść
w ostateczności do perforacji ściany prze-
wodu pokarmowego. Uwalniana przez
nowotworowe komórki tuczne histami-
na powoduje pobudzenie receptorów H
2
,
co prowadzi do zwiększonego wydzielania
kwasu solnego przez komórki okładzino-
we żołądka i w konsekwencji doprowadza
do owrzodzenia przewodu pokarmowego
i krwawień. Okołooperacyjna degranu-
lacja z nowotworów komórek tucznych,
a następnie uwolnienie substancji wazo-
aktywnych może obniżyć ciśnienie krwi
podczas zabiegu, co z kolei może prowa-
dzić do sytuacji zagrażającej życiu. Hepa-
ryna wydzielana przez komórki tuczne
prawdopodobnie powoduje zaburzenia
krzepnięcia. Poważną komplikacją mogą
być miejscowe krwawienia w czasie zabie-
gu, powstające w wyniku degranulacji przy
manipulacji guzem. Mogą się one pojawić
nawet jeśli przed zabiegiem parametry
krzepnięcia były w normie (3, 5-7).
Opóźnione gojenie się rany w miejscu
usunięcia nowotworu komórek tucznych
należy przypisywać lokalnym efektom en-
zymów proteolitycznych i wazoaktywnym
aminom wydzielanym przez guz. Badania
na myszach sugerują, iż histamina wydzie-
lana przez nowotwór wiąże się z recepto-
rami H
1
i H
2
makrofagów, doprowadzając
do wydzielania przez nie czynnika supre-
sorowego fi broblastów, co w konsekwen-
cji powoduje obniżenie ich aktywności
i opóźnione gojenie (13). Również w przy-
padku lizatów komórek białaczki masto-
cytarnej u ludzi zawarta w nich histamina
wpływała ujemnie na proliferację kera-
tocytów, co w konsekwencji prowadziło
do opóźnionej epitelializacji ran (14).
R
OZPOZNANIE
Rozpoznanie jest zazwyczaj nieskompli-
kowane i sprowadza się do wykonania
biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC)
lub biopsji nieaspiracyjnej cienkoigłowej
(BNAC). W bioptacie z guza możemy zna-
leźć charakterystyczne okrągłe komórki
z dobrze wybarwionymi, dużymi ziarni-
stościami (guzy dobrze zróżnicowane) lub
komórki anaplastyczne z małymi, słabo
wybarwionymi ziarnistościami cytopla-
zmatycznymi. Często w aspiratach z MCT
obserwuje się eozynofi le, które są przycią-
gane na zasadzie chemotaksji przez uwal-
nianą z mastocytów histaminę (7).
Biopsja cienkoigłowa zazwyczaj wy-
starcza do postawienia rozpoznania, jed-
nak nie daje możliwości prognozowania
co do dalszego przebiegu choroby. Cza-
sami patolog oceniający preparat cytolo-
giczny może podejrzewać guz o wysokim
stopniu złośliwości, jeżeli komórki w nim
Stadium kliniczne
Rodzaj guza
I stadium kliniczne A lub B
Pojedynczy guz odgraniczony od skóry, bez zajęcia
okolicznych węzłów chłonnych
II stadium kliniczne A lub B
Pojedynczy guz odgraniczony od skóry, z zajęciem
okolicznych węzłów chłonnych
III stadium kliniczne A lub B
Liczne guzy skórne lub duże naciekające guzy
z zajęciem lub bez zajęcia okolicznych węzłów chłonnych
IV stadium kliniczne A lub B
Każdy guz z odległymi przerzutami lub wznowy
z przerzutami
Ryc. 1. 1,5-roczny shar pei z rozsianą postacią
MCT III stopnia sięgającą od policzka do prawej
przedniej kończyny
Tabela 1. Stadia kliniczne skórnej postaci nowotworu komórek tucznych u psów zgodnie z zaleceniami WHO:
A: bez objawów ogólnoustrojowych; B: z objawami ogólnoustrojowymi
fot. ar
chiwum autora
ONKOLOGIA
WETERYNARIA W PRAKTYCE
69
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2010
występujące charakteryzują się znacznym
polimorfi zmem. Mimo wszystko do wni-
kliwej analizy dalszego przebiegu choroby
najlepszy jest materiał uzyskany przy za-
stosowaniu biopsji wycinkowej lub chirur-
gicznej, ponieważ tylko na jego podstawie
można dokładnie określić stopień histolo-
giczny guza. Pod pojęciem biopsji wycin-
kowej rozumiemy wycięcie jedynie frag-
mentu chorobowo zmienionej tkanki. Jej
zaletą jest to, że ostateczny zabieg chirur-
giczny może być zaplanowany już po iden-
tyfi kacji zmiany przez histopatologa. Przy
wykonywaniu tego rodzaju biopsji istotne
jest unikanie wycinania obszarów zmiany,
które wykazują ewidentne cechy zapalenia
lub martwicy, oraz to, by usunięcie danego
fragmentu tkanki nie komplikowało wła-
ściwego zabiegu chirurgicznego, jeżeli ta-
kowy byłby konieczny. Umiejętne wycięcie
fragmentu tkanki jest konieczne ze wzglę-
du na to, iż cały obszar biopsji musi zostać
usunięty w trakcie ewentualnej operacji.
Biopsja chirurgiczna wiąże się z ostatecz-
nym i całkowitym usunięciem zmiany. Jej
wadą jest to, że nie pozwala ona na do-
kładne zaplanowanie zabiegu w sytuacji,
gdy ww. biopsja jest pierwszą zastosowaną
techniką diagnostyczną, czego rezultatem
jest konieczność zachowania szerokich
marginesów chirurgicznych w trakcje po-
bierania materiału. Większość chirurgów
zapewne zgodziłaby się z opinią, że pierw-
szy zabieg daje największą szansę na całko-
wite wyleczenie, ponieważ powięzi są jesz-
cze nienaruszone, w miejscu zabiegu nie
występuje tkanka bliznowata, a guz jest do-
brze uwidoczniony makroskopowo (7).
O
KREŚLANIE
STADIUM
System klasyfi kacji Światowej Organiza-
cji Zdrowia (WHO) określający stadium
choroby dla psów ze skórną postacią MCT
jest pokazany w tabeli 1. Został on opubli-
kowany 25 lat temu, przed wynalezieniem
zaawansowanych technik diagnostyki ob-
razowej, gdy biopsja szpiku kostnego była
powszechna. Większość psów ma guzy,
które nie dają przerzutów. Jak liczne i jak
bardzo inwazyjne powinny być metody
określania stadium przed podjęciem osta-
tecznej decyzji dotyczącej leczenia pierwot-
nego guza? Np. stadium III wg WHO nie za-
kłada różnicy pomiędzy psami z guzkami
satelitarnymi czy też ze skórnymi przerzu-
tami pochodzącymi z pierwotnego MCT
o wysokim stopniu złośliwości a psami
z licznymi guzami niskiego stopnia, z któ-
rych każdy powstał de novo. Drugą grupę
cechuje przebieg choroby zgodny z zakła-
danym stopniem złośliwości guza bardziej
niż z przypisanym mu stadium (5, 15).
Obraz kliniczny, cytologia, badanie kli-
niczne oraz zespoły paranowotworowe
mogą wpływać na ocenę stadium choro-
by. Jeżeli bowiem MCT zidentyfi kowa-
ny zostanie jako słabo zróżnicowany guz
wysokiego stopnia, wówczas powinno
się określić jego stadium. Jeżeli planuje-
my kosztowne i złożone leczenie, powin-
niśmy znać stadium choroby.
Do określenia stadium choroby u psów
z MCT potrzebne są takie informacje, jak:
wyniki badań morfologicznych i bioche-
micznych krwi, wyniki z biopsji węzłów
chłonnych, wyniki sprecyzowanego ba-
dania radiologicznego i ultrasonografi cz-
nego jamy brzusznej. BAC okolicznych
węzłów chłonnych powinna być wykona-
na, jeżeli są one powiększone. Obecność
w pobranym materiale groniastych sku-
pisk komórek tucznych wskazuje, że pro-
ces nowotworowy rozprzestrzenia się.
Niezmienione nowotworowo mastocyty
mogą także, w odpowiedzi na obecność
guza, naciekać okoliczne węzły chłon-
ne, dlatego też podejrzenie postawione
na podstawie cytologii powinno być po-
twierdzone histologicznie. Ma to znacze-
nie, ponieważ u ponad 24% zdrowych
psów możemy stwierdzić niewielką licz-
bę komórek tucznych w preparatach cy-
tologicznych z węzłów chłonnych (16).
Powiększona śledziona lub wątroba w ba-
daniu radiologicznym i/lub ultrasonogra-
fi cznym może wskazywać na uogólnie-
nie się procesu nowotworowego, jednak
to także musi zostać potwierdzone bada-
niem histopatologicznym lub cytologicz-
nym (17). W przypadku guzów komórek
tucznych zlokalizowanych w tylnej poło-
wie ciała można zaobserwować powięk-
szenie węzłów chłonnych w obrębie jamy
brzusznej, zwłaszcza biodrowo-krzyżo-
wych. Biopsja może potwierdzić przy-
puszczenie występowania przerzutów.
Jeżeli chodzi o przerzuty do płuc, należy
pamiętać, że przy nowotworach komó-
rek tucznych występują one stosunkowo
rzadko. Podczas określania stadium moż-
na dodatkowo wykonać biopsję szpiku
kostnego, w przypadku której znalezienie
więcej niż 10 komórek tucznych na 1000
komórek jądrzastych wskazuje na rozwój
choroby (7). Należy bardzo ostrożnie pod-
chodzić do interpretacji rozmazu ze szpi-
ku kostnego, ponieważ mastocytoza jest
opisywana przy wielu różnych ostrych
stanach zapalnych u psów. Z tego powo-
du to badanie ma ograniczoną użyteczność
przy określaniu stadium choroby u psów
z guzem komórek tucznych (7, 18).
Piśmiennictwo dostępne w redakcji.
lek. wet. Estera Zawłocka-Hutny
Dierenkliniek „De Ottenhorst”
Van Diemenstraat 83
4535 AR Terneuzen
The Netherlands