PATOGENEZA MIAŻDŻYCY

• Miażdżyca tętnic (łac. atheromatosis, atherosclerosis) (potoczna

nazwa to "arterioskleroza") – przewlekła choroba, polegająca na
zmianach zwyrodnieniowo-wytwórczych w błonie wewnętrznej i
środkowej tętnic, głównie w aorcie, tętnicach wieocowych i
mózgowych, rzadziej w tętnicach kooczyn

• Przyczyną miażdżycy jest odkładanie się złogów cholesterolu w

ścianach naczyo krwionośnych, prowadzące do zmniejszenia lub
całkowitego blokowania światła naczynia.

• Utrudnienie przepływu krwi pociąga za sobą zaburzenia w

funkcjonowaniu wielu tkanek spowodowane ich
niedotlenieniem.

Miażdżyca

Ściana tętnicy składa się z 3 warstw:

•

tkanki łącznej (1)

•

warstwy składającej się z mięśni
gładkich i elastycznej tkanki
łącznej (2)

•

warstwy komórek śródbłonka
naczyniowego, bezpośrednio
kontaktującego się z krwią (3)

Powierzchnia śródbłonka
naczyniowego musi byd
nienaruszona. Bowiem tylko
wtedy możliwy jest przepływ
krwi bez turbulencji
zwiększających ryzyko powstania
zakrzepu krwi.

Miażdżyca

światło naczynia

komórki śródbłonka

tunica intima

warstwa komórek
mięśni gładkich

tunica adventitia

Podstawowym pierwotnym
procesem patologicznym leżącym u
podstaw rozwoju blaszek
miażdżycowych jest wywoływana
przez różne czynniki ryzyka

dysfunkcja

śródbłonka.

Należą do nich:

•siły nacisku prądu krwi na ścianę naczyniową
(shear stress

), działające w miejscach

rozdwojenia lub zwiększonej krzywizny tętnic
• towarzyszące hipercholesterolemii, krążące we
krwi lipoproteiny i monocyty

•produkty zaawansowanej glikacji białek
(cukrzyca)

•związki drażniące znajdujące się w dymie
tytoniowym

•noradrenalina i angiotensyna II
•kompleksy immunologiczne i czynniki
infekcyjne

Dysfunkcja śródbłonka charakteryzuje

się

• zwiększoną przepuszczalnością błony

plazmatycznej,

• zmniejszoną syntezą i uwalnianiem

tlenku azotu (NO)

• wzmożoną ekspresją na powierzchni

śródbłonka chemoatraktantów
(substancji, które przyciągają komórki
zapalne) i cząsteczek adhezyjnych
(selektyna P i E, ICAM-1, VCAM-1).

Zmiany te ułatwiają rekrutowanie i późniejszą kumulację komórek zapalnych
w obrębie intimalnej warstwy ściany naczyniowej oraz proliferację komórek
naczyniowych mięśni gładkich.

Etapy rozwoju blaszki miażdżycowej

Oksydowane LDL (oxLDL)

nasilają adhezję

przepływających z

prądem krwi

monocytów do komórek

śródbłonka, zwiększając

tym samym skłonnośd

do rozwoju procesów

zakrzepowych.

Ścisły kontakt monocytów z

warstwą śródbłonka hamuje

sekrecję cząsteczek o

własnościach

fibrynolitycznych (np.

tkankowego aktywatora
plazminogenu [tPA]), a z
drugiej strony stymuluje

sekrecję inhibitora aktywatora

plazminogenu (PAI-1)].

Ponadto oxLDL wywierają

bezpośredni toksyczny

wpływ na komórki

śródbłonka – uszkadzając

go oraz zwiększając

przepuszczalnośd dla

komórek zapalnych i

kolejnych cząsteczek LDL.

Pierwsza faza rozwoju miażdżycy

obejmuje deponowanie, kumulację i

następnie utlenianie cząsteczek lipoprotein o niskiej gęstości (LDL cholesterolu)
w komórkach intimy.

Ogniskowo nagromadzone cząsteczki LDL tworzą

naciek tłuszczowy

, który

stanowi wstępną zmianę miażdżycową.

Lipoproteiny osocza są sferycznymi

cząstkami zbudowanymi z
hydrofobowego rdzenia, bogatego w
cholesterol i triglicerydy oraz z płaszcza
utworzonego z apolipoprotein (białka),
fosfolipidów i wolnego
(niezestryfikowanego) cholesterolu.

Gęstośd względna oraz średnica cząstki

zależą od składu chemicznego.

Im większa zawartośd apolipoprotein, tym

mniejsza średnica cząstki (białko
wykazuje duży stopieo upakowania)
oraz wyższa gęstośd względna (białko
posiada dużą masę cząsteczkową w
stosunku do lipidów). Najwyższą
zawartością apolipoprotein cechują się
lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), a
najniższą chylomikrony.

LIPOPROTEINY

Głównym składnikiem lipidowym LDL jest

cholesterol w formie zestryfikowanej i
wolnej, który za ich pośrednictwem
przedostaje się do tkanek obwodowych,
służąc tam m.in. do syntezy błon,
prowitaminy D oraz hormonów
steroidowych.

Apolipoproteina B-100 pokonuje drogę od

wątroby, gdzie zostaje wbudowana do
VLDL, poprzez IDL i LDL do tkanek
obwodowych, w których jej interakcja z
receptorem dla apoB/E (receptor
wysokiego powinowactwa) warunkuje
prawidłowy klirens LDL.

Cholesterol LDL (low-density lipoprotein)

Tłuszcz

pokarmowy

Jelito
cienkie

Naczynia

Lipaza

Lipoproteinowa

WKT

Adipocyty,

mięśnie

chylomikrony

chylomikrony
resztkowe

VLDL

LPL

WKT

Tkanki

poza-

wątrobowe

IDL

HDL

LDL

Endogenny
cholesterol

Egzogenny
cholesterol

Kwasy
żółciowe

Wątroba

LDLR

Etapy rozwoju blaszki

miażdżycowej

Druga fazę rozwoju miażdżycy stanowi

rekrutacja komórek zapalnych,
monocytów i limfocytów T, które
przyciągane są do śródbłonka przez
2 rodzaje cząsteczek adhezyjnych
VCAM-1 i ICAM-1. Struktury te
wywołują adhezję monocytów oraz
limfocytów T do warstwy naczynia.

Komórki te migrują następnie z

powierzchni śródbłonka do ściany
tętniczej w towarzystwie innego
zestawu białek, znanych jako
chemotaktyczne cytokiny lub
chemokiny, z których najlepiej
poznano białko chemotaktyczne dla
monocytów- 1 (MCP-1).

Etapy rozwoju blaszki

miażdżycowej

Trzecią fazę w rozwoju blaszki
miażdżycowej stanowi masywna
migracja monocytów do ściany tętnicy.
Komórki te wykazują ekspresję
receptora o charakterze

scavenger

(zmiatacz),

który wiąże oxLDL.

W następstwie komórki te
przekształcają się w makrofagi i
ulegają podziałom pod wpływem
makrofagowego CSF.
Związane z powierzchnią komórki
oxLDL

pochłaniane są przez

makrofagi, które pod mikroskopem
ujawniają się jako obładowane lipidami

komórki piankowate

, a ich skupienia

widoczne pod warstwą śródbłonka
określa się jako

nacieczenie

tłuszczowe

Zmodyfikowane LDL zwiększają następnie aktywność

powstałych komórek piankowatych, a także mogą

powodować rozszerzenie się procesu zapalnego poprzez:
•

stymulację replikacji makrofagów i migrację kolejnych

monocytów do blaszki miażdżycowej
•

wzrost ekspresji metaloproteinaz i hamowanie ekspresji

enzymu syntazy tlenku azotu, odpowiedzialnego za syntezę

tlenku azotu

Uwolnione przez makrofagi mediatory zapalne –

interleukina 1b (IL-1b), czynnik martwicy nowotworow –

TNF-α (

tumor necrosis factor α

) i

M-CSF(czynnik

aktywacji kolonii makrofagów

) nasilają wiązanie LDL do

śródbłonka i mięśniówki naczynia.

Scavenger receptor

Przyłączanie oxLDL przez makrofagi, poprzedzające ich

fagocytozę odbywa się z udziałem różnorodnych
receptorów znajdujących się na jednojądrowych
komórkach fagocytujących, w tym receptorów typu
scavenger.

Receptory te (SR – scavenger receptor) są grupą białek

wiążących chemicznie lub oksydacyjnie
zmodyfikowane lipoproteiny, polianiony i komórki
ulegające apoptozie.

Receptor CD36

Rodzaj receptora SR

Typ ligandu

SR-AI
SR-AII

acetylowane i utlenione
LDL, polianiony i martwe komórki

CD36

receptor fagocytujący wiąże m.in. acetylowane
i utlenione LDL, fosfatydyloserynę i komórki apoptotyczne

SR-BI

lipoproteiny o dużej gęstości HDL (high density lipoproteins)

SR-CI

acetylowane LDL i polianiony

CD68

(makrosialina) oxLDL

SR LOX-1

oxLDL i polianiony

SR-F

oxLDL, acetylowane LDL i polianiony

Tab.1. Rodzaje receptorów SR zaangażowanych w tworzenie „komórek piankowatych”

Etapy rozwoju blaszki miażdżycowej

Dalszy proces miażdżycowy przebiega z udziałem komórek linii monocytarno-makrofagowej.

Obecne w błonie wewnętrznej oprócz makrofagów liczne limfocyty T aktywują komórki
piankowate, które z kolei wytwarzają wolne rodniki tlenowe oraz czynniki wzrostowe;

•

czynnik wzrostu fibroblastów (FGF, fibroblast growth factor)

•

insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF, insulin growth factor)

•

transformujący czynnik wzrostu (TGF, transforming growth factor)

•

interleukinę 1 (IL-1)

•

czynnik martwicy guza (TNF-α, tumor necrosis factor)

Mediatory te stymulują komórki mięśni gładkich do migracji z warstwy mięśniowej do ogniska

miażdżycowego.

Komórki ulęgają tam proliferacji i częściowemu przekształceniu w histiomiocyty produkujące

elementy włókniste tkanki łącznej (elastyna, kolagen).

Komórki m. gładkich naczyo i elementy włókniste tkanki łącznej stopniowo wrastają oraz

otaczają rdzeo lipidowy blaszki, tworząc utwardzony zrąb łącznotkankowy.

Destabilizacja blaszki miażdżycowej

Aktywacja komórek zapalnych może w przeważającym stopniu destabilizowad ogniska

miażdżycowe, czego wyrazem są rozpoczynające się destrukcyjne procesy z udziałem
tych komórek, szczególnie w obszarze brzeżnym zmiany miażdżycowej, mogące
osłabiad pokrywę blaszki.

Destabilizacja blaszki

miażdżycowej

limfocyty T

INF-γ

kolagen

proliferacja

INF-γ, TNF-α, IL-1, MCSF, oxLDL,

makrofagi,

komórki mięśni

gładkich

MMP

aktywacja

uwalnianie

degradacja kolagenu, elastyny

Zwiększona aktywnośd
komórek zapalnych →
apoptoza komórek m.
gładkich → zmniejszona
mechaniczna odpornośd
pokrywy blaszki

Destabilizacja blaszki miażdżycowej

Pękanie blaszki miażdżycowej

Aktywny

proces działania

enzymów proteolitycznych

uwalnianych z makrofagów na

pokrywę włóknistą

Bierne

pękanie blaszki związane z

naprężeniami okrężnymi i podłużnymi,

działającymi na najcieosze miejsce otoczki

włóknistej, w punkcie przylegania do

„prawidłowej” ściany naczynia



Progresja blaszki miażdżycowej, związana z ewolucją od stabilnej blaszki do ostrego incydentu

wieocowego, zależy od lokalnych i systemowych czynników trombogennych i równowagi między układem
krzepnięcia i fibrynolizy.



Zasadniczymi trombogennymi składnikami blaszki miażdżycowej są kolagen i bogatolipidowy rdzeo z dużą

zawartością czynnika tkankowego. Kiedy włóknista pokrywa blaszki ulega rozerwaniu, ekspozycja
pochodzących z krążącej krwi czynników krzepnięcia (zwłaszcza VIIa i Xa) na czynnik tkankowy, zlokalizowany
w blaszce miażdżycowej, powoduje rozszczepienie protrombiny do trombiny.



Proces ten inicjuje krzepnięcie, deponowanie fibryny i aktywację płytek, prowadząc ostatecznie do

wytworzenia zakrzepu. Adhezja płytek i ich aktywacja powoduje uwalnianie tromboksanu A2, serotoniny,
ADP, PAF, trombiny i czynnika tkankowego, stymulujących dalsze gromadzenie się płytek, narastanie zakrzepu i
w koocu zamknięcie zwężonej tętnicy.

Procesy reparacyjne w stabilizacji blaszek

miażdżycowych

Komórki uszkodzonego śródbłonka, płytki krwi i makrofagi uwalniają

płytkopochodny czynnik wzrostu

(PDGF, platelet - derived growth factor )

wywołujący silne właściwości proliferacyjne. Wszystkie czynniki wzrostowe
rozpoczynają procesy naprawcze, które przeważają w tym okresie rozwoju
blaszki.

Zgodnie z obecnymi poglądami o stabilności blaszek miażdżycowych decyduje

przewaga procesów reparacyjnych nad zapalnymi

. W wyniku procesów

reparacyjnych blaszka zwiększa swoją całkowitą objętośd, ale dzięki
uzyskanej sztywności i stłumieniu odczynu zapalnego może wykazywad
mniejsza skłonnośd do pękania.

Wtórne zmiany blaszek miażdżycowych

Wraz z rozwojem zmian miażdżycowych w obrębie blaszki powstają liczne

siatki drobnych naczyo krwionośnych połączonych

z vasa vasorum tętnic.

Przez te naczynia leukocyty penetrują i opuszczają ogniska miażdżycowe.
Naczynia te są również źródłem krwotoków do wnętrza blaszki.

Utworzone blaszki miażdżycowe często gromadzą

wapo

. Za jego kumulacje

odpowiedzialne są wyspecjalizowane białka wiążące wapo np.:
osteokalcyna, osteopontyna i morfogenetyczne białka, które, podobnie jak
w kości, lokalizują się w zmianie miażdżycowej.

Morfologia stabilnych i niestabilnych blaszek miażdżycowych

Blaszki miażdżycowe u pacjentów ze stabilną

dławicą piersiową są zazwyczaj nieaktywne
biologicznie z przewagą komórek m. gładkich
nad makrofagami, limfocytami T i komórkami
tucznymi. Ryzyko ich pęknięcia bądź
owrzodzenia i wytworzenia skrzepliny jest
małe.

Blaszki miażdżycowe w ostrych zespołach

wieocowych cechują się zwiększoną
aktywnością biologiczną, z gromadzeniem
licznych komórek zapalnych i dużą
gotowością do gwałtownego zamknięcia
naczynia.

koncentryczne zwężanie naczynia

ekscentryczne zwężanie naczynia

Podłoże zapalne miażdżycy

W ostatnich latach wyniki wielu badao coraz wyraźniej wskazują, że miażdżyca

jest procesem o

charakterze zapalnym

Koncepcję roli przewlekłego procesu zapalnego w miażdżycy potwierdza

szereg obserwacji:

miażdżycy towarzyszą podwyższone poziomy parametrów zapalnych,
zwłaszcza białka C-reaktywnego (CRP)
miażdżycowe tętnice produkują szereg enzymów hydrolitycznych,
molekuły adhezyjne, cytokiny i czynniki wzrostu podobnie jak obserwuje
się to w innych przewlekłych stanach zapalnych
komórki stwierdzane we wczesnych zmianach miażdżycowych (monocyty,
makrofagi, limfocyty T) są komórkami typowo zapalnymi

Istnieją przekonujące kliniczne i eksperymentalne dowody, że podczas tego

przewlekłego procesu zapalnego nasila się produkcja reaktywnych
pochodnych tlenu (ROS), wynikająca z braku równowagi pomiędzy syntezą
ROS a neutralizującymi antyoksydatywnymi mechanizmami obronnymi.

Relacje pomiędzy stresem oksydacyjnym a stanem zapalnym w

mechanizmie aterogenezy

Stres oksydacyjny i reaktywne formy tlenu

(RFT) stanowią drugorzędowy przekaźnik
sygnałów zaangażowanych w regulację
ekspresji prozapalnych genów i ich
produktów takich jak: cytokiny i
molekuły adhezyjne.

Zwiększona ekspresja tych genów promuje

infiltrację monocytów do ściany
naczynia.

Proces ten prowadzi do nasilenia lokalnego

stanu zapalnego i w konsekwencji do
dysfunkcji śródbłonka naczyniowego.

Kluczowym elementem tego mechanizmu wydaje się byd jądrowy czynnik transkrypcyjny NFκB , należący
do rodziny czynników transkrypcyjnych wrażliwych na stres oksydacyjny. Jest on aktywowany przez wiele
różnych czynników, wśród których najważniejsze wydają się koocowe produkty peroksydacji lipidów oraz
prozapalne cytokiny.

Z drugiej strony stymulacja receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomów (PPAR), hamuje
ekspresję prozapalnych genów kodujących cytokiny, metaloproteinazy macierzy (MMP) oraz białka ostrej
fazy poprzez regulację aktywności NFκB

Zakażenie w etiologii miażdżycy

Badania serologiczne, a także niektóre obserwacje epidemiologiczne sugerują, że w aterogenezie pewną rolę

odgrywad mogą rolę bakterie lub wirusy:

• Chlamydia pneumoniae
• Helicobacter pylori
• cytomegalowirusy
• wirusy Herpes simplex i wirusy Hepatitis A

W ludzkich blaszkach miażdżycowych wykrywano obecnośd tych mikroorganizmów, a w surowicy pacjentów z

chorobą wieocową stwierdzano skierowane przeciwko nim przeciwciała.

Możliwe mechanizmy aterogenne związane z zakażeniem obejmują, m.in.:

•

bezpośrednie patogenne inwazje komórek tętnic

•

przewlekłe zakażenia innych obszarów ustroju, prowadzące do produkcji mediatorów
aterogenezy

•

mechanizmy o charakterze autoimmunologicznym, wywołane przez wcześniejszą ekspozycję
patogenów na ustrojowe systemy odpornościowe

Cholesterol HDL (high-density lipoprotein)

Lipoproteiny o wysokiej gęstości stanowią

frakcję cholesterolu uzyskiwaną w wyniku
ultrawirowania lipoprotein surowicy.

Wysoka gęstośd HDL wiąże się ze znaczną

zawartością apolipoprotein (stanowiącą aż
55% całej cząsteczki), w skład których
wchodzą: apo A-I, apo A-II, apo C-III, apo
C-I, apo D.

Pozostała częśd cząsteczki HDL to lipidy (45%),

w tym: 25% to fosfolipidy, 20% —
cholesterol, a 5% — triglicerydy.

Obecnośd wolnego cholesterolu w rdzeniu

cząsteczek HDL zwiększa ich zdolnośd do
wiązania cholesterolu z innych lipoprotein.

Apo = apolipoproteina; PL =fosfolipidy; chol =
cholesterol; CE= cholesterol zestryfikowany; TG =
triglicerydy

Antyaterogenne działanie HDL

•

Zwrotny transport cholesterolu z
tkanek obwodowych do wątroby

•

Działanie przeciwzapalne - inhibicja
adhezji i aktywacji monocytów (↓
ICAM-1,VCAM-1, selektyna E)

•

Działanie antyoksydacyjne (↓oxLDL)

•

Działanie ochronne i modulujące w
stosunku do śródbłonka (↑NO

, PGI

CNP, hamowanie apoptozy, układu
dopełniacza)

•

Działanie przeciwpłytkowe
(hamowanie wiązania Fg, hamowanie
uwalniania ziarnistości płytkowych,
↑NO

•

Działanie fibrynolityczne i
przeciwzakrzepowe (↓ powstawania
kompleksu tenazy i protrombinazy,
↓czynnika X, ↑ białko C i S

• dieta
• palenie tytoniu
• aktywnośd fizyczna

Elementy stylu życia

• ciśnienie tętnicze
• stężenie cholesterolu całkowitego
• stężenie cholesterolu LDL
• stężenie cholesterolu HDL
• stężenie trójglicerydów
• stężenie glukozy/cukrzyca
• nadwaga/otyłośd
• czynniki prozakrzepowe
• markery przewlekłego procesu zapalnego

Czynniki biochemiczne i

fizjologiczne

• wiek
• płed
• wywiad rodzinny (przedwczesne występowanie chorób sercowo-

naczyniowych)

• choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie
• markery genetyczne

Czynniki indywidualne

Czynniki ryzyka miażdżycy