CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
10
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
gnostyczne czy programy leczenia. Dane
statystyczne wykazują, że największym
zagrożeniem związanym z zaburzenia-
mi hemostazy u pacjentów onkologicz-
nych są powikłania zatorowo-zakrze-
powe. Odsetek zakrzepicy z ryzykiem
zatorów wynosi 10-57% (3), a rozbież-
ność tych wyników jest w dużym stop-
niu uzależniona od rodzaju i stopnia
złośliwości nowotworu. Kliniczne obja-
wy zakrzepicy notuje się średnio w 15%
przypadków, natomiast w badaniach
sekcyjnych stwierdza się występowa-
nie zakrzepów u ponad połowy pacjen-
tów z chorobą nowotworową. Wiado-
mo, że ryzyko wystąpienia zakrzepicy
jest 4-6 razy większe u pacjentów z rozpo-
znaniem nowotworu niż u osób pozosta-
jących bez diagnostyki onkologicznej (4).
Wśród nowotworów, które wykazują
najwyższy wskaźnik współwystępowa-
nia powikłań zatorowo-zakrzepowych,
są ostre białaczki i zespoły mieloproli-
feracyjne. Zakrzepica występuje również
w przypadkach gruczolakoraków prze-
wodu pokarmowego, raka jelita grube-
go, raka trzustki, nowotworach jajnika,
prostaty, płuc oraz w nowotworach, któ-
rym towarzyszą paraproteinemie (np.
szpiczak mnogi). Podobne typy nowo-
tworów są coraz częściej diagnozowa-
ne u naszych czworonożnych onkolo-
gicznych pacjentów, a stwierdzane już
w ocenie badań morfologicznych krwi
występowanie nadpłytkowości może
wskazywać na ryzyko zakrzepów i za-
torów (5-7). Powikłania zatorowo-za-
krzepowe cechują się złożonym pato-
mechanizmem w przebiegu choroby
nowotworowej. Proces tworzenia trom-
biny może być aktywowany bezpośred-
nio przez komórki nowotworowe, które
mogą produkować prokoagulanty, na-
zywane prokoagulantami komórek no-
wotworowych (czynnik tkankowy TF,
prokoagulant nowotworowy CP, czyn-
nik V i receptor czynnika V). Niezależ-
Pies lub kot z chorobą nowotworo-
wą to pacjenci wymagający szczegól-
nej uwagi. W monitorowaniu przebiegu
choroby i leczenia lekarz powinien ana-
lizować nie tylko parametry uwzględnia-
ne w badaniu morfologicznym krwi, ale
także parametry krzepnięcia. Zaburze-
nia układu hemostazy, występujące za-
równo u ludzi, jak i u naszych pacjentów
dotkniętych procesem nowotworowym,
mogą pojawiać się w postaci powikłań
zatorowo-zakrzepowych, skaz krwotocz-
nych, a także w formie zespołu rozsiane-
go krzepnięcia wewnątrznaczyniowego
(DIC – disseminated intravascular coagu-
lation). Zaburzenia hemostazy mogą
być spowodowane przez szereg czynni-
ków. Częściowo są to zmiany wynika-
jące bezpośrednio z oddziaływania no-
wotworu, ale należy również pamiętać
o zachwianiu równowagi hemostatycz-
nej jako niepożądanych efektach tera-
pii przeciwnowotworowej. Zaburzenia
laboratoryjnych parametrów hemosta-
zy notuje się w 98% przypadków u ludzi
i 83% przypadków psów chorujących
na nowotwory. W przypadku stwier-
dzonych zaburzeń krzepnięcia u kotów
20% stanowią zwierzęta z chorobą no-
wotworową (1, 2).
R
YZYKO
ZAKRZEPÓW
I
ZATOROWOŚCI
W
CHOROBIE
NOWOTWOROWEJ
Czy pies i kot z chorobami nowotwo-
rowymi są w taki sam sposób narażone
na występowanie powikłań zakrzepo-
wo-zatorowych jak ludzie? Takie pyta-
nie pojawia się w myślach każdego leka-
rza weterynarii, który w mniejszym lub
większym stopniu ma kontakt z onkolo-
gią weterynaryjną. W poszukiwaniu od-
powiedzi bardzo często szukamy infor-
macji w literaturze dotyczącej onkologii
człowieka, ponieważ najczęściej stąd za-
adaptowane są do naszych potrzeb kla-
syfi kacje nowotworów, schematy dia-
dr n. wet. Katarzyna Mróz*, dr med. Maria Saduś-Wojciechowska**, prof. dr hab. Józef Nicpoń*
* Katedra Chorób Wewnętrznych i Pasożytniczych z Kliniką Chorób Koni, Psów i Kotów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej
Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu
** Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Abstract
Malignancy in small animal patients
is associated with most common alte-
rations in the hemostatic system. The
abnormalities are present as primary
and secondary hemostasis abnormality,
which in turn can lead to either thrombo-
tic or hemorrhagic tendencies. Probably
the most diagnosed manifestations are
thrombocytopenia and DIC, associated
with clinical bleeding in small animal
patients with cancer. All of these co-
agulation changes can be associated
with the tumor itself, with anticancer
chemotherapy, or with secondary or-
gan dysfunction.
Key words
abnormalities of haemostasis, neopla-
sia, dog, cat
Streszczenie
Choroby nowotworowe małych zwierząt
bardzo często są związane z licznie wy-
stępującymi zaburzeniami hemostazy.
Te zaburzenia występują jako zmiany
funkcjonalne hemostazy pierwotnej
lub wtórnej, które prowadzą do zakrze-
pów lub krwawień. Prawdopodobnie
najczęściej diagnozowane są małopłyt-
kowość i zespół rozsianego krzepnię-
cia wewnątrznaczyniowego, związane
z klinicznym obrazem krwawień u ma-
łych zwierząt z chorobą nowotworową.
Wszystkie te zaburzenia krzepnięcia
mogą być związane bezpośrednio z pro-
cesem nowotworowym, chemiotera-
pią przeciwnowotworową lub wynikać
z wtórnych zaburzeń czynnościowych
różnych narządów.
Słowa kluczowe
zaburzenia hemostazy, proces nowo-
tworowy, pies, kot
Zaburzenia hemostazy
w chorobach
nowotworowych
SPOJRZENIE LEKARZA KLINICYSTY
CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
11
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
nie od zjawiska bezpośredniej aktywacji
komórki nowotworowe mogą oddziały-
wać też w sposób pośredni, aktywując
płytki krwi poprzez oddziaływanie cyto-
kin, które również aktywują monocyty/
makrofagi i komórki śródbłonka. Dużą
rolę w aktywacji krzepnięcia w przebie-
gu chorób nowotworowych odgrywa
czynnik tkankowy TF (ang. tissue factor).
Działa on silnie prokoagulacyjnie. Wia-
domo, że jego występowanie ma znacze-
nie prognostyczne, ponieważ nasilona
ekspresja wiąże się ze wzrostem prze-
rzutów w przypadkach raka jelita gru-
bego, raka płuc czy raka gruczołu mle-
kowego (4).
Oprócz bezpośredniej lub pośredniej
aktywacji krzepnięcia ryzyko zakrzepi-
cy wynika także z mechanizmów nie-
specyficznych. Zjawiska towarzyszą-
ce chorobie nowotworowej, takie jak
uszkodzenie komórek i tkanek gospo-
darza przez naciekający nowotwór, re-
akcje zapalne, martwica komórek no-
wotworowych czy sekrecja śluzu przez
zmienione komórki, mogą wywoły-
wać zaburzenia hemostazy. Ryzyko za-
krzepów nasila się też z powodu za-
burzeń hemodynamiki. Krążenie krwi
u psów czy kotów z chorobą nowotwo-
rową jest często upośledzone, podob-
nie jak u ludzi, wskutek niedotlenienia,
zastoju krwi czy unieruchomienia. Na-
leży pamiętać, że leżące zwierzę, często
odwodnione, jako pacjent onkologicz-
ny jest szczególnie narażone na zastój
krwi i ewentualne objawy zakrzepicy.
W takich przypadkach należy w szcze-
gólny sposób monitorować parame-
try hemostazy, zwłaszcza kiedy docho-
dzi do spowolnionego przepływu krwi
wskutek ucisku guza na naczynie i/lub
niewydolności krążenia (np. przypad-
ki kardiomiomaptii po chemioterapii
z zastosowaniem doksorubicyny) (8).
Towarzyszy temu zwiększona lepkość
krwi, nie tylko z powodu jej zagęszcze-
nia wskutek odwodnienia, ale też zwięk-
szonej liczby leukocytów czy płytek krwi
i/lub obecności paraprotein. Szereg zja-
wisk zaliczanych do zespołów parano-
wotworowych wiąże się ze zmianami
we krwi obwodowej (9). Oprócz zmian
lepkości krwi w przebiegu chorób no-
wotworowych występują zmiany kształ-
tu krwinek czerwonych i równocześnie
zmiany ich odkształcalności, co zwięk-
sza ich reakcje z komórkami śródbłon-
ka naczyniowego i powoduje tworze-
nie agregatów czerwonokrwinkowych
z domieszką innych elementów krwi
oraz uruchamianie kaskady krzepnię-
cia. Wzrost elementów morfotycznych
we krwi krążącej wynika z lokaliza-
cji nowotworów, a także z możliwości
produkcji przez nie czynników regulu-
jących krwiotworzenie. Klasyczny obraz
czerwienicy prawdziwej, kiedy erytro-
cytoza we krwi obwodowej jest przy-
czyną zagęszczenia, zawsze wiąże się
z możliwością powstawania zakrzepów.
U psów i kotów, podobnie jak i u czło-
wieka, stwierdza się przypadki raka ne-
rek, raka z komórek wątrobowych czy
różne postacie mięsaków, które mogą
wywoływać wzrost ilości erytrocytów
we krwi krążącej, jednak w przypadku
psów za istotny wzrost ryzyka za-
krzepicy uważa się zwiększoną licz-
bę trombocytów we krwi już w gra-
nicach 600-1000 T/l (2, 7, 10). Ostre
białaczki mieloblastyczne oraz ostre
białaczki limfoblastyczne są przyczyną
leukocytozy, która z kolei może wywo-
ływać ciężkie zaburzenia mikrokrążenia.
W przebiegu ostrych białaczek, nawet
przy niedokrwistości i trombocytope-
nii, istnieje zawsze ryzyko zakrzepów
z powodu aktywacji krzepnięcia przez
kontakt zmienionych nowotworowo
komórek szeregu limfocytarnego lub
granulocytarnego ze ścianą naczynia.
Nadpłytkowość w przebiegu chorób no-
wotworowych stanowi temat wymaga-
jący oddzielnego omówienia, ponieważ
oprócz zjawiska nasilonej trombocyto-
poezy przez zwiększoną produkcję trom-
bopoetyny (TPO) bardzo często stwier-
dza się zaburzenia jakościowe płytek.
Trombocytoza i trombocytopatie mogą
występować w nowotworach różnego
pochodzenia, jednak stosunkowo czę-
sto spotyka się je w guzach wątroby lub
nerek (narządy fi zjologicznie odpowie-
dzialne za produkcję TPO) oraz w licz-
nych przypadkach przerzutów innych
nowotworów właśnie do tych narzą-
dów (2, 7, 10). Płytki krwi w przebiegu
choroby nowotworowej mają zwiększo-
ną zdolność agregacji i tworzenia trom-
biny na nieprawidłowej błonie płytki,
wykazują większą aktywność inhibito-
rów blokujących aktywację plazminoge-
nu i plazminy oraz produkują dużo więk-
sze niż normalnie ilości tromboksanu.
W obrazie mikroskopowym krwi, mimo
stwierdzanej małopłytkowości, moż-
na spotkać tzw. płytki olbrzymie, które
mogą przyczyniać się do patologiczne-
go uruchamiania kaskady krzepnię-
cia (ryc. 1) (11). Zjawiska patologii płytek
bardzo często zaliczane są do objawów
zespołów paranowotworowych (9). He-
mangiosarcoma występująca zarówno
u psów, jak i kotów jest jedną z chorób
nowotworowych, w przebiegu której ob-
jawy zakrzepicy są wynikiem zatorów
z komórek nowotworowych. Komórki
nowotworowe, osiadając na śródbłon-
ku naczyń, aktywują proces krzepnię-
cia, stanowiąc coś w rodzaju fundamen-
tu pod budowę zakrzepu (12).
W przebiegu chorób nowotworowych
należy mieć na uwadze również rolę na-
czyń w zaburzeniach hemostazy z obja-
wami zakrzepowymi. Ściana naczyń jest
często nieprawidłowa, co może wynikać
z naciekania od zewnątrz przez komór-
ki nowotworowe, ale również spowodo-
wane jest często wpływem cytokin. Naj-
ważniejszą rolę odgrywają tutaj czynnik
martwicy nowotworów (TNF) i inter-
leukina 1(IL-1), które zmieniają wła-
ściwości ściany naczynia i wprowa-
dzają śródbłonek naczyniowy w stan
gotowości prozakrzepowej (4). Ponadto
rola naczyń podkreślana jest jako dro-
ga transportowa zakrzepów powstałych
z komórek nowotworowych, ponieważ
ich nieregularny przebieg, liczne do-
datkowe naczynia tworzące sieć lub po-
wstające tzw. krążenie wrotno-oboczne
i nieprawidłowo funkcjonująca ściana
naczynia przyczyniają się do wzrostu
ryzyka zatorowości (2). Prawdopodob-
nie najlepszym przykładem takich zabu-
rzeń jest naczyniakomięsak występujący
u psów. W przebiegu hemaangiosarcoma
nabłonek naczyniowy składa się z nie
Ryc. 1. Obecność płytek tzw. olbrzymich (strzałka zielona) obok prawidłowej wielkości trombocytów
(strzałka niebieska) u psa z objawami skazy krwotocznej i stwierdzoną umiarkowaną małopłytkowością
(PLT 80 T/l) w przebiegu choroby nowotworowej
CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
12
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
w pełni dojrzałych komórek i cechuje
się licznymi przerwami międzykomór-
kowymi, co powoduje liczne zakrzepy.
W badaniach laboratoryjnych mogą wy-
stępować trombocytopenia, wydłużony
czas APTT, wzrost stężenia FDP, a kli-
nicznie pojawiają się objawy krwotocz-
ne. Zaburzenia naczyniowe pojawiają się
też jako zmiany jatrogenne wskutek sto-
sowania leków cytostatycznych i hor-
monalnych (glikokortykosteroidy) lub
mogą być efektem uszkodzeń po radio-
terapii. Występowanie powikłań zakrze-
powych notowane jest po zastosowaniu
dakarbazyny, mitomycyny, fl uorouracy-
lu czy bleomycyny, a są to leki stosowa-
ne również w onkologii weterynaryjnej.
Podobne efekty mogą pojawić się po te-
rapii tamoksifenem, estrogenami czy gli-
kokortykosterydami, a także po użyciu
talidomidu (4, 8). Niepożądane działania
leków przeciwnowotworowych zabu-
rzające hemostazę muszą być uwzględ-
nione jeszcze przed ich zastosowaniem,
co wiąże się z kontrolą wkłucia dożylne-
go, ewentualnie profi laktycznym zasto-
sowaniem leków przeciwzakrzepowych
w uzasadnionych przypadkach. Ryzyko
zakrzepów omawiane jest szczególnie
w przypadkach chirurgii onkologicznej,
kiedy pacjent przed zabiegiem wykazu-
je odchylenia choćby w pojedynczych
parametrach istotnych dla układu he-
mostazy. Zagrożenie to nasila się tak-
że u pacjentów z założonym centralnym
cewnikiem żylnym, co w medycynie
weterynaryjnej nie jest tak częste, ale
ma jednak miejsce w przypadkach psów
i kotów hospitalizowanych. W związ-
ku z ryzykiem powstawania zakrzepów,
rozwoju zaburzeń hemodynamicznych
wskazane jest uwzględnienie ultraso-
nografi cznego badania przepływów na-
czyniowych, także w mniejszych na-
czyniach.
P
ROBLEM
SKAZ
KRWOTOCZNYCH
U
PACJENTÓW
ONKOLOGICZNYCH
Problem krwawień jest tak samo trud-
nym zagadnieniem jak temat powikłań
zatorowo-zakrzepowych w przebiegu
choroby nowotworowej, a nawet w nie-
których przypadkach wysuwającym się
na prowadzenie, szczególnie w onko-
logii weterynaryjnej. Standardowo po-
wikłania krwotoczne opisuje się jako
charakterystyczne dla chorób układu
krwiotwórczego, a najczęściej białaczek.
Występowanie skaz krwotocznych, nie-
zależnie, czy mają one charakter skazy
płytkowej, osoczowej czy naczyniowej,
jest także możliwe w innych postaciach
nowotworów. Najczęściej wywołane
są one zmianami ilościowymi i czyn-
nościowymi płytek krwi oraz osoczo-
wych czynników krzepnięcia. Pojawienie
się zaburzeń o charakterze trombocy-
topatii zarówno dotyczących ich ilo-
ści, jak i zmian jakościowych uznawane
jest za podstawowe przyczyny powikłań
krwotocznych w przebiegu choroby no-
wotworowej. Zmiany te wynikają naj-
częściej z upośledzenia trombocytopo-
ezy w szpiku kostnym. Oczywiste jest
więc, że w wielu przypadkach pies lub
kot z białaczką szpikową lub chorujący
na złośliwą postać chłoniaka, który zaj-
mując szpik, przybiera postać białaczki
limfoblastycznej, będzie wykazywać ob-
jawy skazy krwotocznej (2, 10). Należy
pamiętać, że problem trombocytopenii
i trombocytopatii jest efektem nie tyl-
ko zaatakowania szpiku przez komór-
ki blastyczne, ale także istnienia ognisk
przerzutowych w szpiku komórek no-
wotworowych spoza układu krwiotwór-
czego. Problem zaburzeń krwiotworze-
nia, a tym samym zmian w obrazie krwi
obwodowej określany jest często przez
hematologów „efektem wyparcia”. Stąd
oprócz niedokrwistości, zaburzeń w leu-
kogramie, stwierdza się także u psa lub
kota z chorobą nowotworową objawy
skazy krwotocznej. Pojawienie się wy-
broczyn na błonach śluzowych i skó-
rze to jeden z pierwszych symptomów,
które są łatwo wykrywalne. Dużo bar-
dziej niebezpieczne wydają się krwa-
wienia z błon śluzowych przewodu po-
karmowego, dróg moczowych czy dróg
oddechowych, ale jeszcze większe nie-
bezpieczeństwo stanowią zmiany krwo-
toczne w centralnym układzie nerwo-
wym. Są one często niewidoczne, poza
wykrywalnymi w badaniu okulistycz-
nym wylewami krwawymi do siatków-
ki oka. Omawiając zaburzenia hemostazy
związane z trombocytami, należy rów-
nież uwzględnić możliwość występowa-
nia małopłytkowości immunologicznej
w przebiegu choroby nowotworowej (13).
Zjawisko to, związane ze zmianami w od-
powiedzi immunologicznej, jest uznawa-
ne za charakterystyczne dla chłoniaków
nieziarniczych, przewlekłej białaczki
limfatycznej, ostrej białaczki limfo-bla-
stycznej i ziarnicy złośliwej. Zaburze-
niom hemostazy o cechach IMT bar-
dzo często towarzyszy niedokrwistość
immunohemolityczna, stwarzając co-
raz większą grupę powikłań choroby
nowotworowej, trudnych w rozpoznaniu
i postępowaniu lekarskim. Problem ma-
łopłytkowości w przebiegu chorób no-
wotworowych jest bardzo zróżnicowa-
ny i może być zależny od wielu zjawisk:
nadmiernego zużycia płytek, zwiększo-
nej sekwestracji w śledzionie, upośle-
dzonej trombocytopoezy czy skrócone-
go czasu przeżycia, co często wiąże się
już z trombocytopatią (tabela 1, s. 14).
Wśród zaburzeń funkcji płytek (trom-
bocytopatie) najczęściej opisywane są:
dysfunkcje zdolności agregacji, spadek
reaktywności, zmniejszenie uwalniania
czynnika płytkowego 3, a także obni-
żenie poziomu PDGF, fi brynogenu czy
czynnika von Willebranda. Trombocy-
topatie mogą pojawiać się w różnych ty-
pach nowotworów, jednak najczęściej
są stwierdzane u pacjentów z białaczka-
mi szpikowymi, szpiczakiem mnogim czy
mielofi brozą (50-70% przypadków) (4).
Mechanizm zaburzeń krzepnięcia w szpi-
czaku mnogim związany jest ze zjawi-
skiem dysproteinemii, występowaniem
gammapatii monoklonalnych, ale rów-
nież wywołanymi przez nieprawidłowe
immunoglobuliny zmianami parame-
trów fi zycznych tworzącego się skrzepu.
W onkologii podkreśla się również rolę
nacieków nowotworowych w obrębie
miąższu wątroby. Zmiany metastatyczne
zaburzające parametry krzepnięcia mogą
pojawiać się zarówno w przebiegu nowo-
tworów litych, jak również nowotworów
układu krwiotwórczego (chłoniaki, bia-
łaczki) (4, 7). Lokalizacja komórek nowo-
tworowych w wątrobie, wywodzących się
bezpośrednio z hepatocytów lub pocho-
dzących z innych tkanek, bardzo często
prowadzi do upośledzenia syntezy czyn-
ników krzepnięcia zależnych od wita-
miny K (II, VII, IX, X), białek ostrej fazy
(w tym fi brynogenu). Powikłania krwo-
toczne w chorobie nowotworowej mogą
występować również w przypadkach
cholestazy, która zaburza wchłanianie
witaminy K.
Zjawisko opisywane jako zespół nad-
miernej lepkości krwi w wielu przypad-
kach może być przyczyną krwawień
w przebiegu nowotworów (9, 10). Nie
tylko wzrost elementów morfotycznych
we krwi, ale także białka monoklonalne
i liczne dysproteinemie, niekiedy wzrost
hematokrytu (HCT) spowodowany od-
wodnieniem, mogą być przyczyną krwa-
wień. Tworzące się we krwi obwodo-
wej agregaty płytkowo-leukocytarne lub
płytkowo-erytrocytarne powodują za-
burzenia zdolności indukowania szlaku
krzepnięcia. Zespół nadmiernej lepkości
krwi może występować w czerwienicy
prawdziwej, białaczkach oraz szpiczaku
mnogim, a klinicznie wyraża się poprzez
krwawienia oraz zaburzenia neurologicz-
ne, w tym upośledzenie widzenia. Niekie-
dy zmiany te traktowane są jako element
zespołów paranowotworowych (9).
Przyczyną krwawień w chorobach no-
wotworowych może być także nadmiar
inhibitorów krzepnięcia w krwiobiegu.
W przebiegu raka szyjki macicy i gru-
CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
13
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
czolakorakach stwierdza się inhibitory
czynnika V, a w ostrej białaczce, szpiczaku
mnogim, raku płuc, gruczołu mlekowe-
go czy pęcherza moczowego można wy-
kazać w surowicy obecność antykoagu-
lantów heparynopodobnych. Wówczas
w diagnostyce laboratoryjnej stwierdza
się podwyższenie wskaźnika protrombi-
nowego PT (tabela 2, s. 14). W przebie-
gu raka wątroby wywodzącego się z he-
patocytów lub w przypadkach przerzutów
do wątroby można wykazać, oprócz zmian
w ilości fi brynogenu, także dysfi brynoge-
nemię oraz nieprawidłowe produkty de-
gradacji fi bryny, co jest kolejnym przy-
kładem dysproteinemii, czyli obecności
patologicznych form białek (2, 4, 9, 14).
Oddzielną grupę stanowią jatrogenne
zaburzenia hemostazy z objawami skazy
krwotocznej. Stosowane w onkologii we-
terynaryjnej leki cytostatyczne mogą bez-
pośrednio indukować zjawiska w posta-
ci wybroczyn lub krwawień z nosa, dróg
moczowych, w obrębie przewodu po-
karmowego lub krwotoków do jam cia-
ła. Niepożądane efekty uboczne mogą być
wynikiem różnych patomechanizmów,
przy czym szczególną uwagę zwraca się
najczęściej na polekową małopłytko-
wość, która może powstawać zarówno
na podłożu immunologicznym jako IMT
lub być efektem mielosupresji, a tym sa-
mym zaburzeń trombocytopoezy (tabe-
la 3, s. 14). Pies lub kot otrzymujący leki
o działaniu angiotoksycznym lub wyka-
zujące silne działanie drażniące również
może wykazywać objawy skazy krwo-
tocznej, co wskazuje na skazę naczynio-
wą, jednak często jest efektem miesza-
nych zaburzeń dotyczących płytek krwi,
naczyń i osoczowych czynników krzep-
nięcia. Objawy skazy krwotocznej może
nasilać dodatkowo leczenie wspomaga-
jące. Długotrwała lub bardzo intensywna
antybiotykoterapia wzmacnia efekt cyto-
statyków i może prowadzić do zaburzeń
mikrofl ory jelitowej, co skutkuje zabu-
rzeniami wchłaniania wielu substancji,
w tym także ważnej dla hemostazy wi-
taminy K (2, 4).
Postępowanie terapeutyczne w przy-
padkach małopłytkowości jest uzależ-
nione od przyczyn. U pacjentów z na-
siloną trombocytopenią wykorzystuje
się transfujze pełnej krwi, ale korzyst-
niejsze w wielu przypadkach wydaje się
przetaczanie koncentratów płytkowych.
Najczęściej jednak, szczególnie w przy-
padkach IMT towarzyszących chorobie
nowotworowej, stosuje się leki immu-
nosupresyjne, jak glikokortykosteroidy,
azatioprynę, cyklosporynę czy cyklofos-
famid. U psów i kotów niereagujących
na leczenie lekami immunosupresyjnymi
możliwe jest podawanie ludzkiej rekom-
binowanej trombopoetyny (hr – TPO),
jednak zawsze należy liczyć się z możli-
wością pojawienia się przeciwciał, ponie-
waż trombopoetyna jest białkiem obco-
gatunkowym (2, 15).
DIC
W
CHOROBIE
NOWOTWOROWEJ
Zespół rozsianego krzepnięcia we-
wnątrznaczyniowego może pojawiać się
w różnych jednostkach chorobowych.
Złożoność procesów w tym zespole,
równoczesna aktywacja krzepnięcia i fi -
brynolizy, jest przyczyną problemów
hematologicznych, hemodynamicznych
i ogólnoustrojowych u psów oraz ko-
tów z chorobą nowotworową. Wiadomo,
że u ludzi chorych na nowotwory może
występować z częstotliwością do 75%
w różnych postaciach nowotworów (4).
Najczęściej diagnozuje się postacie ostre
DIC, jednak zawsze należy uwzględniać
możliwość występowania form przewle-
kłych z ryzykiem zaostrzenia. Rozsiane
mikrozakrzepy mogą być przyczyną nie-
wydolności nerek, wątroby, mięśnia ser-
cowego, co określane jest wówczas nie-
wydolnością wielonarządową. Przyczyną
CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
14
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
DIC jest aktywacja krzepnięcia bezpo-
średnio przez komórki nowotworowe ce-
chujące się właściwościami prokoagula-
cyjnymi lub pośrednio przez zaburzenia
funkcji płytek czy śródbłonka naczynio-
wego. Równocześnie w podobny sposób
komórki nowotworowe mogą aktywo-
wać zjawisko fi brynolizy. Zawsze w przy-
padkach zdiagnozowania DIC u psa lub
kota, będących pacjentami onkologiczny-
mi, należy wyeliminować czynnik przy-
czynowy, czyli leczyć chorobę podsta-
wową (16). Nie wyklucza to oczywiście
doraźnego postępowania objawowe-
go, mającego na celu znormalizowanie
wszystkich zaburzeń.
C
O
W
PRZYSZŁOŚCI
?
W badaniach prowadzonych nad zabu-
rzeniami hemostazy w chorobach no-
wotworowych coraz więcej mówi się
o zależnościach pomiędzy rozwojem no-
wotworu a aktywacją krzepnięcia. Poza-
naczyniowa aktywacja sprzyja powsta-
waniu specyfi cznej siatki fi brynowej,
stanowiącej mechaniczne umocnienie
dla rozrastającej się masy nowotworo-
wej, a sama trombina aktywuje angioge-
nezę. Elementy krzepnięcia aktywowane
przez komórki nowotworowe sprzyjają
również adhezji tych komórek i powsta-
waniu przerzutów. Te zmiany są powo-
dem licznych badań nad stosowaniem
leków przeciwzakrzepowych u chorych
na nowotwory złośliwe. Stosowanie
heparyn drobnocząsteczkowych zdaje
się przynosić korzystne efekty. Opisu-
je się jej działanie przeciwnowotworo-
we w różnych aspektach: upośledza an-
giogenezę, hamuje migrację i adhezję
komórek nowotworowych, nasila od-
powiedź immunologiczną gospodarza,
hamuje oporność wielolekową i zmniej-
sza wpływ wolnych rodników. Obecnie
trwają badania nad stosowaniem doust-
nych leków przeciwzakrzepowych oraz
nad wyodrębnieniem grup onkologicz-
nych, u których wprowadzenie leków
antykoagulacyjnych w standardy lecze-
nia jest najbardziej korzystne i zaowo-
cuje znacznym ograniczeniem powikłań
hemostatycznych (4).
Z klinicznego punktu widzenia zabu-
rzenia hemostazy stają się coraz częściej
rozpoznawanym elementem choroby no-
wotworowej, traktowanej jako obraz wie-
loskładnikowy. Wieloczynnikowa pa-
togeneza zaburzeń krzepnięcia sprawia,
że konieczna jest szeroka diagnostyka,
która ułatwia nie tylko znalezienie przy-
czyny krwawień lub zakrzepów, ale tak-
że jest niezbędna dla prawidłowo prowa-
dzonej terapii. Znajomość mechanizmów
uczestniczących w zaburzeniach hemosta-
zy pozwala ustalić strategię działań pro-
fi laktycznych, ograniczających występo-
wanie powikłań hemostatycznych u psów
i kotów z chorobą nowotworową.
Piśmiennictwo
1. Peterson J.L., Couto C.G., Wellman M.L.:
Hemostatic abnormalities in cats: a retrospec-
tive study and review of the literature. „J. Vet.
Inter. Med.”, 19991, 5, 11-14.
2. Thamm D.H., Stuart C.H.: Acquired Coag-
ulopathy III: Neoplasia. Schalm’s Veterinary
Hematology, 5
th
Ed, New York, Williams
& Wilkins 2000.
Mechanizm trombocytopenii
Przyczyny
zmniejszona produkcja płytek
efekt mielosupresji polekowej (chemioterapia) lub mielodyspla-
zji, zwłóknienia szpiku oraz przerzutów do szpiku
nadmierne wykorzystanie płytek (zużycie)
wszystkie nowotwory, w przebiegu których występuje DIC lub
przewlekłe krwawienia
nadmierna sekwestracja płytek w śledzionie
naczyniakomięsak
skrócony czas przeżycia trombocytów (trombocytopatia)
efekt chemio- i radioterapii, obecności przerzutów nowotworo-
wych do szpiku, nowotwory układu krwiotwórczego
nadmierna destrukcja trombocytów tła immunologicznego
(w szpiku i we krwi obwodowej – obecność przeciwciał
antytrombocytarnych)
guzy lite, chłoniaki, białaczki limfatyczne, polekowe
Tabela 3. Przyczyny małopłytkowości związane z procesami nowotworowymi
Mechanizm
Leki
trombocytopenia
bleomycyna, CCNU, arabinozyd cytozyny, melfalan, metotrksat,
cisplatyna, doksorubicyna, aktynomycyna-D
trombocytoza
winkrystyna, winblastyna
trombocytopatie
melfalan, winkrystyna
hamowanie produkcji czynników osoczowych
L-asparaginaza
antagonizm w stosunku do witaminy K
aktynomycyna-D
dysfi brynogenemia
melfalan
hiperfi brynoliza
doksorubicyna, daunorubicyna
Tabela 1. Leki przeciwnowotworowe i zaburzenia hemostazy
Wyniki laboratoryjne
Zmiany
Typ nowotworu
PT, APTT, FDP,ACT,
AT III, Fg, PLT
DIC, trombocytopenia
naczyniakomięsak – hemangiosarcoma
PLT
trombocytopenia
chłoniak – lymphoma
PT, APTT, FDP, ACT
AT III, Fg, PLT
miejscowe uwalnianie heparyny, DIC
guz z komórek tucznych – mastocytoma
PT, APTT, FDP, ACT,
AT III, Fg, PLT
DIC
rak gruczołu mlekowego w stanie zapalnym
Tabela 2. Patologie hemostazy towarzyszące najczęstszym chorobom nowotworowym
CHOROBY WEWNĘTRZNE
WETERYNARIA W PRAKTYCE
15
www.weterynaria.elamed.pl
STYCZEŃ-LUTY • 1-2/2009
3. Sierko E., Wojtukiewicz M.Z.: Inhibition
of platelet function: does is offer aa chance
of better cancer progression control? „Semin.
Thromb. Hemost.”, 2007, 33, 712-721.
4. Ząbek M.: Zaburzenia hemostatyczne w prze-
biegu chorób nowotworowych. „Laborato-
rium”, 2007, 12, 42-44.
5. Degen M.A., Feldman B.F., Turrel J.M.,
Goding B., Kitchell B., Mandell C.P.:
Thrombocytosis associated with a myelopro-
liferative disorder in a dog. JAVMA, 1989,
194, 1457-1459.
6. Jensen M.K., de Nully Brown P., Lund B.V.,
Nielsen O.J., Hasselbalch H.C.: Increased
circulating platelet-leukocyte aggregates in my-
eloproliferative disorders is correlated to previ-
ous thrombosis, platelet activation and plate-
let count. „Eur. J. Haematol.”, 2001, 66,
143-151.
7. Arslan C., Coskun H.S.: Thrombocytosis
in solid tumors: review of the literature. „Turk.
J. Haematol.”, 2005, 22, 59-64.
8. Mróz K., Jagielski D.: Chemioterapia. Zabu-
rzenia ogólnoustrojowe u psów i kotów. Spoj-
rzenie lekarza klinicysty. „Wet. w Praktyce”,
2008, 3, 14-19.
9. Madej J.A.: Zespoły paranowotworowe. „Mag.
Wet.”, 2005, 14, 52-54.
10. Prater R., Tvedten H.: Haemostatic abnor-
malities. [W:] Small animal clinical diagnosis
by laboratory methods. Saunders, St. Louis
2004.
11. Bowels K.M., Cooke L.J., Richards E.M.,
Baglin T.P.: Platelet size has diagnostic predic-
tive value in patients with thrombocytopenia.
„Clin. Lab. Haem.”, 2005, 27, 370-373.
12. Hammer A.S., Couto C.G., Swardson C.:
Hemostatic abnormalities in dogs with he-
mangiosarcoma. „J. Vet. Inern. Med.”, 1991,
5, 11-14.
13. Matuszkiewicz M., Winnicka A.: Trombocy-
topenia tła immunologicznego u psów. „Życie
Wet.”, 2006, 81, 450-454.
14. Stockhaus C., Kohn B., Rudolph R., Brun-
nberg L., Giger U.: Correlation of haemostat-
ic abnormalities with tumor stage and char-
acteristics in dogs with mammary carcinoma.
„J. Small Anim. Pract.”,1999, 40, 326-331.
15. Miller E.: Diagnoza i leczenie krwią ane-
mii oraz trombocytopenii. III Konferencja
chirurgiczna „Krwiolecznictwo w medy-
cynie weterynaryjnej”. Wydz. Med. Wet.
AR, Wrocław 2006.
16. Thommasson J.D., Calvert C.E., Greene C.E.:
Patofi zjologia zespołu rozsianego krzepnięcia
wewnątrznaczyniowego – zaburzenia pro-
cesu hemostazy. „Wet. po Dypl.”, 2006, 4,
6-10.
dr n. wet. Katarzyna Mróz
Katedra Chorób Wewnętrznych
i Pasożytniczych
z Kliniką Chorób Koni, Psów i Kotów
Wydział Medycyny Weterynaryjnej
Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu
50-366 Wrocław, pl. Grunwaldzki 47
e-mail: mrozwet@wp.pl