2015-05-05
1
Leczenie napadów padaczkowych
Padaczka
Padaczka to przewlekłe schorzenie OUN charakteryzujące się nawracającymi
drgawkami
Drgawki to objaw będący skutkiem nagłych, niekontrolowanych, zsynchronizowanych
wyładowań neuronalnych
Przyczyny napadów u dorosłych
Idiopatyczne: >75%
Młodzieńcza padaczka miokloniczna (5% - 10% napadów idiopatycznych)
Osoby starsze: udar mózgu > 25%
Uraz głowy: 5% to 25%
Drgawki częściowe złożone: stwardnienie hipokampa >65%
W przypadku pierwszych napadów u osób dorosłych zawsze należy wykluczyć guz
mózgu
Przyczyny drgawek/padaczki
Urazy
Uraz okołoporodowy
Guzy
Zapalenia
Leki
Gorączka
Hipoglikemia
Zaburzenia metaboliczne (kwasica, zasadowica, hyponatremia, hypokalcemia)
Zmiany w obrębie hipokampa
Klasyfikacja napadów
Klasyfikacja napadów jest oparta na manifestacji klinicznej napadu oraz na zapisie
EEG podczas napadu.
Klasyfikacja napadów
I. Częściowe
Proste
Złożone
II. Uogólnione
Toniczno-Kloniczne
Nieświadomości
Toniczne
Atoniczne
Częściowe proste
• Obejmują jedną półkulę
• Dotyczą np. jednej kończyny czy grupy mięśni
• Nie ma zaburzeń przytomności
Częściowe złożone (np. TLE)
Powodują splątanie oraz zaburzenia behawioralne
Automatyzmy
Zaburzenia albo utrata przytomności
Zróżnicowana manifestacja kliniczna
Schematy szerzenia się wyładowań
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
II. Uogólnione
Podczas napadu zaangażowane są obie półkule
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
2
Podczas napadu zaangażowane są obie półkule
Obecne w około 40% zespołów padaczkowych
Toniczno-Kloniczne
Nieświadomości
Toniczne, atoniczne, kloniczne, miokloniczne
Napady toniczno-kloniczne (GM)
Dwie fazy toniczna i kloniczna
Objawy motoryczne
Masywne wyładowania w EEG
Napady nieświadomości
Kilkusekundowe napady (5-10s)
Brak świadomości napadu
Uogólnione zmiany w EEG
Schemat szerzenia się wyładowań
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
Leczenie padaczki
Zapobieganiu napadom drgawek
Hamowanie postępu choroby
Normalizacja zapisu EEG
Przyczyny występowania napadów padaczkowych
Cechy idealnego leku przeciwpadaczkowego
Wysoka skuteczność
brak napadów
Mało działań niepożądanych
brak nowych problemów dla pacjenta związanych z
leczeniem
Łatwe podawanie
małe ryzyko pomijania dawek
Mało interakcji lekowych
brak konieczności dostosowywania dawek innych leków
Akceptowalny koszt leczenia
koszt leku nie powinien ograniczać jego zastosowania
Poprawa jakości życia
Przyczyny działań niepożądanych
Ogólny podział przyczyn pojawiania się działań niepożądanych leków
przeciwpadaczkowych:
A) błędy w stosowaniu leków
B) interakcje
C) specyficzne cechy leku
Każdy leki przeciwpadaczkowy powinien być wprowadzany do leczenia wolno -
zwiększenie szybkości wprowadzania zwiększa znacząco częstość działań
niepożądanych
Interakcje
Większość interakcji związana jest z metabolizmem wątrobowym
Najistotniejsze znaczenie ma stosowanie induktorów enzymatycznych takich jak
fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital
Ale także związane z wchłanianiem czy wiązaniem z białkami...
U około 70% pacjentów z rozpoznaną padaczką udaje się uzyskać remisję drgawek
po włączeniu pierwszego leku
Jedynie 16% spośród osób które nie odpowiedziały udaje się uzyskać remisję przy
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
3
Jedynie 16% spośród osób które nie odpowiedziały udaje się uzyskać remisję przy
zastosowaniu leków drugiego rzutu
Leki przeciwpadaczkowe - historia
Podstawowe mechanizmy działania leków
Blokowanie kanałów sodowych
Nasilenie aktywności GABA-ergicznej
Blokowanie kanałów wapniowych
Hamowanie transmisji glutaminianergicznej
Leki o działaniu blokującym kanały sodowe
Najlepiej scharakteryzowany mechanizm działania aktualnie dostępnych AED
utrzymanie kanału Na w formie nieaktywnej
blokowanie szerzenia się pobudzeń,
Przykłady leków – fenytoina, karbamazepina
Fenytoina
Blokowanie kanałów sodowych (władowań wysoko-częstotliwościowych) w fazie
inaktywacji (wydłużanie tej fazy)
Zastosowanie
Napady częściowe i uogólnione,
Stan padaczkowy
Neuralgie
Nieliniowa kinetyka
Silne wiązanie z białkami osocza
Słaba rozpuszczalność w wodzie
FENYTOINA
Zaburzenia funkcji poznawczych !
Liczne interakcje (induktor enzymatyczny)
Liczne działania niepożądane:
Istotne działania teratogenne
Ataksja i oczopląs
Hirsutyzm
Przerost dziąseł
Kinetyka „0” rzędu
Zaostrzanie niektórych typów drgawek
Karbamazepina
Blokowanie kanałów sodowych
Zastosowanie w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych toniczno-
klonicznych
Neuralgie (popółpaścowa, trójdzielna)
Stabilizator nastroju
KARBAMAZEPINA
Typowe działania niepożądane:
Autoindukcja metabolizmu (znaczne skrócenie T1/2)
Sedacja
Zaburzenia ze strony p.pok (najczęściej przy zbyt szybkim zwiększaniu dawek)
Zaburzenia obrazu krwi (początkowo płytki, później granulocyty), rzadko anemia
aplastyczna
Zaostrza niektóre postacie napadów (nieświadomości, miokloniczne)
Obniżenie poziomu Na+ retencja płynów, zaburzenia rytmu serca
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
4
Obniżenie poziomu Na+ retencja płynów, zaburzenia rytmu serca
Okskarbazepina
Podobna strukturalnie do karbamazepiny jest to jej analog ketonowy
Blokowanie kanałów sodowych
Lepszy profil bezpieczeństwa ale mniejsza skuteczność (do uzyskania podobnej
skuteczności niezbędne są dawki o około 50% wyższe niż karbamazepiny)
Aktywny metabolit (eslikarbazepina)
Podstawowe mechanizmy działania leków
Blokowanie kanałów sodowych
Nasilenie aktywności GABA-ergicznej
Blokowanie kanałów wapniowych
Hamowanie transmisji glutaminianergicznej
Nasilenie aktywności GABA-ergicznej - mechanizmy
Kluczowym elementem działania GABA jest receptor GABA-A
Pobudzenie tego receptora ma działanie hamujące na neurony OUN
Fenobarbital (Luminal)
Mechanizm działania
Wydłużenie mediowanego przez GABA czasu otwarcia kanału chlorowego (GABA-
A)
Względnie rzadko używany z powodu znacznej sedacji i zaburzeń poznawczych,
chociaż poza tym mało toksyczny
Przy przewlekłej terapii może negatywnie wpływać na układ krwiotwórczy
Lek z wyboru u noworodków i niemowląt
Benzodiazepiny
Zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego związanego z GABA
Nasilają działanie endogennego GABA
Leki stosowane doraźnie w celu przerwania napadów
Rzadko stosowane przewlekle z powodu sedacji, miorelaksacji itd..
TIAGABINA
Stosowana głównie w terapii dodanej w leczeniu napadów częściowych
hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego GABA przez blokowanie
transportera GABA (głównie GAT-1)
WIGABATRYNA (VGB)
Strukturalny analog GABA, który nieodwracalnie wiąże się z aktywnym miejscem
transaminazy GABA enzymem rozkładającym GABA
VGB powoduje istotny wzrost stężenia GABA w mózgu
Rzadko stosowana z powodu częstego wywoływania zaburzeń widzenia
Najczęściej podawana jako lek trzeciego rzutu w zespołach padaczkowych u dzieci
Podstawowe mechanizmy działania leków
Blokowanie kanałów sodowych
Nasilenie aktywności GABA-ergicznej
Blokowanie kanałów wapniowych
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
5
Hamowanie transmisji glutaminianergicznej
Blokowanie kanałów wapniowych
Etosuksymid
Mechanizm działania
blokuje kanały Ca2+ typu T w neuronach wzgórza
Lek z wyboru w napadach typu absence
Nie działa na kanały sodowe dlatego nie działa w napadach toniczno-klonicznych
Działania niepożądane
Zaburzenia ze strony p. pok.
Zaburzenia ośrodkowe: senność, pobudzenie, euforia, agresywność, lęk
Rzadko zaburzenia alergiczne oraz zaburzenia obrazu krwi
Pregabalina
Ból neuropatyczny pochodzenia obwodowego i ośrodkowego u osób dorosłych.
Padaczka w leczeniu skojarzonym napadów częściowych u dorosłych,
Uogólnione zaburzenia lękowe u dorosłych.
pregabalina to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)(kwas(S)-3-
(aminometylo)-5-metyloheksanowy).
Pregabalina wiąże się z podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę
napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym.
Podstawowe mechanizmy działania leków
Blokowanie kanałów sodowych
Nasilenie aktywności GABA-ergicznej
Blokowanie kanałów wapniowych
Hamowanie transmisji glutaminianergicznej
Hamowanie transmisji glutaminianergicznej
Kanały NMDA i AMPA pobudzane podczas depolaryzacji odpowiedzialne za zbyt silną
aktywację neuronalną
Pobudzenie ich powoduje napływ jonów Na+ i Ca+ do wnętrza komórki
Leki o działaniu mieszanym
Kwas walproinowy
Blokowanie kanałów sodowych ale punkt uchwytu inny niż CBZ
Blokowanie kanałów Ca++ typu T
Nasilenie transmisji GABA-ergicznej??
Działania niepożądane:
Wzrost wagi
Wypadanie włosów
wpływ endokrynny , zaburzenia miesiączkowania, POS (zespół policystycznych
jajników)
Działania teratogenne
Uszkodzenie trzustki, wątroby
FELBAMAT
Blokuje receptory jonotropowe dla kwasu glutaminowego typu NMDA
Blokuje kanały Na
Blokuje kanały Ca++ typu L
Z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań stasowania felbamatu, stosuje się go
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
6
Z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań stasowania felbamatu, stosuje się go
jedynie u chorych z ciężką padaczką częściową lub zespole Lennox-Gastauta którzy
nie reagują na inne leki przeciwpadaczkowe
TOPIRAMAT
Jest pochodną D-fruktozy i początkowo miał być używany jako lek przeciwcukrzycowy
Blokowanie działania receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających
typu AMPA
Blokowanie napięciowo zależnych kanałów sodowych
blokowanie kanałów Ca++
Zwiększenie częstości otwarcia kanału dla jonów Cl- w obrębie receptora GABA
LAMOTRYGINA
Mechanizm
blokuje napięciowo zależne kanały sodowe
hamuje kanały wapniowe typu L
hamuje uwalnianie aminokwasów pobudzających: glutaminianu i asparaginianu
Wskazania:
Napady częściowe i uogólnione (monoterapia i politerapia)
Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej
Działania niepożądane:
Zamiany skórne
Interakcja z VPA (VPA hamuje glukuronidację LTG)
ZONISAMID
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
LEVETIRACETAM
Najbardziej j prawdopodobnym mechanizmem działania LEV jest wiązanie z białkiem
pęcherzyków synaptycznych SV2A. Po związaniu z pęcherzykami dochodzi do
zmniejszenia szybkości ich uwalniania przez co dochodzi do zmniejszenia uwalniania
neuroprzekaźników
Inne mechanizmy o mniejszym znaczeniu :
Odwracanie hamowania prądów neuronalnych Cl dokomórkowych (związanych z
GABA- i glicyną ) wywołanych przez negatywne modulatory allosteryczne (cynk i ß-
karboliny)
Częściowe hamowanie kanałów wapniowych
Lakozamid
Lakozamid nasila wolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów Na+ i ogranicza
częstotliwość wyładowań
Wiąże się także z białkiem CRMP-2 (collapsin response mediator protein 2)
odpowiedzialnym za różnicowanie neuronalne oraz tworzenie nowych połączeń
synaptycznych.
Zastosowanie kliniczne leku: napady częściowe i częściowe wtórnie uogólnione
oporne na leczenie.
Stan padaczkowy
Jest to stan zagrożenia życia najczęściej z powodu układowego niedotlenienia,
kwasicy oraz niewydolności krążenia wymagający natychmiastowego leczenia.
Występuje wówczas gdy między kolejnymi napadami drgawek upływa bardzo krótki
okres czasu a pacjent nie odzyskuje przytomności, całkowity czas występowania
napadów wynosi co najmniej 30 min.
Leczenie stanu padaczkowego
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54
2015-05-05
7
Leczenie stanu padaczkowego
Benzodiazepiny i.v. (np.. Klonazepam, diazepam lub lorazepam).
Fenytoina i.v.
Walproiniany i.v.
W przypadku braku efektu znieczulenie ogólne (tiopental)
KONIEC
Kilka uwag na temat prawa jazdy
Dostępność prawa jazdy kat. B
po 1 roku wolnym od drgawek (także w trakcie przyjmowania leków)
Po trzech latach występowania jedynie napadów podczas snu
Kategoria C i D
Min. okres wolny od napadów 10 lat po odstawienia leków p. padaczkowych
1
2
1
2
3
4
1
2
5
6
7
8
1
2
9
10
11
12
1
2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
2
26
27
28
1
2
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
1
2
41
42
43
44
1
2
45
1
2
46
47
48
49
50
1
2
51
1
2
52
53
54