10 - Postępowanie diagnostyczne u pacjentów z niedoborami immunologicznymi

Ograniczenia w

diagnostyce u pacjent

w z

niedoborami

immunologicznymi

dr n. wet. T. Dzieci

tkowski

Zaburzenia/niedobory odporno

Niedobory odporno

ci (immunopatie, defekty

immunologiczne) s

to takie stany, w kt

rych

zdolno

ść

do odpowiedzi immunologicznej

przeciwko patogenom chorobotw

rczym jest

abiona lub ca

kowicie zniesiona.

Niedobory odporno

ci dzieli si

na:

zaburzenia pierwotne (wrodzone)

zaburzenia wt

rne (nabyte)

Zaburzenia/niedobory odporno

Zaburzenia odporno

ci dodatkowo mo

podzieli

ze wzgl

du na przebieg kliniczny

na:

niedobory z przewag

defektu odpowiedzi

humoralnej (zale

nej od przeciwcia

)

niedobory z przewag

defektu odpowiedzi

kom

rkowej

defekty mieszane

Zaburzenia/niedobory odporno

Wrodzone (pierwotne) zaburzenia odporno

ci to

grupa chor

b, w kt

rych istnieje genetyczne

pod

e dysfunkcji uk

adu odporno

ciowego:

z defektem odpowiedzi humoralnej:

agammaglobulinemia sprz

ęż

ona z chromosomem X,

niedob

r IgA, pospolity zmienny niedob

r odporno

(CVID)

z defektem odpowiedzi kom

rkowej: zesp

Kostmanna,

zesp

Blooma

mieszane: ci

ęż

ki z

ony niedob

r odporno

ci (SCID),

niedob

r fosforylazy nukleozydu purynowego (PNP)

Zaburzenia/niedobory odporno

Nabyte niedobory odporno

ci maj

zazwyczaj

znan

przyczyn

Zwi

zane s

przede wszystkim ze stosowaniem lek

w tj.

glikokortykosteroid

w, lek

w immunosupresyjnych i

przeciwnowotworowych, niekt

rych antybiotyk

Najbardziej znanym spo

d wt

rnych niedobor

odpowiedzi jest zesp

nabytego niedoboru odporno

(AIDS) spowodowany przez HIV. W tej chorobie

dochodzi przede wszystkim do zaburzenia odpowiedzi

immunologicznej typu kom

rkowego.

Do os

abienia odporno

ci dochodzi r

wnie

w przebiegu

innych chor

b: cukrzycy, chor

b nowotworowych

(zw

aszcza szpiku kostnego) czy chor

autoimmunologicznych

Zaburzenia/niedobory odporno

Z niedoborami odporno

ci zwi

zane jest zjawisko

neutropenii

–

stanu hematologicznego

polegaj

cego na obni

eniu liczby granulocyt

oboj

tnoch

onnych poni

ej 1500/

1 stopie

neutropenia

agodna

2 stopie

neutropenia umiarkowana

3 stopie

neutropenia ci

ęż

4 stopie

neutropenia bardzo ci

ęż

ka lub bardzo ci

ęż

ka neutropenia stanowi

powa

ne zagro

enie

ycia z powodu szybko

post

puj

cych zaka

bakteryjnych, wirusowych

lub grzybiczych, kt

re s

najcz

stsz

przyczyn

mierci chorych z zaburzeniami

immunologicznymi.

Zaburzenia/niedobory odporno

Ze zmniejszonym wytwarzaniem granulocyt

mamy do czynienia:

w pierwotnej aplazji szpiku

w nast

pstwie nowotworowego naciekania szpiku

w toksycznym uszkodzeniu szpiku polekowym (m.in. po

chemioterapii), popromiennego (w przebiegu

radioterapii) lub poinfekcyjnego (zaka

enie wirusowe,

bakteryjne, grzybicze)

w zespo

ach mielodysplastycznych

w przebiegu niedokrwisto

ci z niedoboru witaminy B12

lub kwasu foliowego

w przewlek

ych zatruciach niekt

rymi substancjami

(m.in. metalami ci

ęż

kimi)

Zaburzenia/niedobory odporno

Ze zwi

kszonym niszczeniem

granulocyt

w mamy do czynienia:

w przebiegu hipersplenizmu

pochodzenia immunologicznego (obecno

ść

przeciwcia

przeciw granulocytom i ich

prekursorom)

towarzysz

ce przewlek

ym chorobom tkanki

łą

cznej (m.in. toczniowi rumieniowatemu)

Najcz

stsze gatunki chorobotw

rcz

ych grzyb

w neutropenii:

Candida

spp.

Aspergillus

spp.

Cryptococcus

neoformans

Mucor

spp.

Rhizopus

spp.

Fusarium

spp

Scedosporium

spp

Zaburzenia/niedobory odporno

Serologiczna diagnostyka antygenemi

galaktomannanow

ej w aspergillozie

Zalety:

Wykrywanie galaktomannanu (GM) na wczesnym etapie rozwoju

zakażenia
Skuteczny w wykrywaniu IF o etiologii

Aspergillus

i prawdopodobnie

Penicillium

Detekcja antygenu GM 0.5-1 ng/ml krwi
Wysoka swoistość (> 85%)

Wady:

Konieczność regularnego monitorowania serii próbek surowic w związku z

szybką eliminacją antygenu z krwiobiegu oraz dla wykluczenia wyniku

fałszywie dodatniego
Wynik ujemny nie wyklucza inwazyjnej aspergilozy
Zmienna czułość wykrywania GM w zakresie 29% – 100%
Brak zastosowania w diagnostyce zygomykoz i zakażeń o etiologii

Fusarium

Zaburzenia/niedobory odporno

Czynniki wpływające na wyniki fałszywie
dodatnie przy wykrywaniu antygenów

Aspergillus

spp.:

zanieczyszczony pokarm
uszkodzona śluzówka jelit
stosowanie niektórych antybiotyków (amoksycylina,
piperacylina)
reakcje krzyżowe ze składnikami mleka matki

Zaburzenia/niedobory odporno

Serologiczna diagnostyka antygenemii

mannanowej w kandidozie

Zalety:

Wykrywanie mannanu na wczesnym etapie rozwoju inwazyjnej

kandydozy
Możliwość uzyskania dodatniego wyniku przed pierwszą

dodatnią hodowlą krwi (12 do 2 dni)
Wysoka swoistość (> 93%)

Wady:

Wykrycie Ag mannanowego na wczesnym etapie IC zależne od

liczby i częstości oznaczeń
Konieczność regularnego monitorowania serii próbek surowic
Zróżnicowana czułość wykrywania mannanu w zakresie 40% –

100% – zależnie od gatunków

Candida

Możliwość wystąpienia reakcji krzyżowych u pacjentów

przyjmujących infuzje plazmy hydroksyetyloskrobiowej

Zaburzenia/niedobory odporno

Serologiczna diagnostyka antygenemi

glukurono

mannanow

ej w kryptokokozie

Zalety:

Wykrywanie

lukurono

mannanu

wczesnym etapie rozwoju

zaka

enia

Skuteczny w wykrywaniu

fungemii

o etiologii

Cryptococcus

neoformans

w surowicy krwi i p

ynie m

zgowo

rdzeniowym

Detekcja

Cryptococcus

neoformans

0.6

/ml krwi

Wysoka swoisto

ść

(> 90%)

Wady:

Konieczno

ść

regularnego monitorowania serii pr

bek surowic w

zwi

zku z szybk

eliminacj

antygenu z krwiobiegu oraz dla

wykluczenia wyniku fa

szywie dodatniego

Wynik ujemny w p

ynie m

zgowo

rdzeniowym nie wyklucza

kryptokokozy OUN

Zmienna czu

ść

wykrywania GM w zakresie 60%

–

100%

Zaburzenia/niedobory odporno

Badanie specyficznych przeciwciał w klasach
IgM i IgG testami ELISA:

konieczne jest  co  najmniej  dwukrotne  badanie  w
odstępie  14-21  dni – w  wielu  przypadkach  czas
oczekiwania  jest  zbyt  długi  dla  pacjentów  w
neutropenii
pacjenci z obniżoną odpornością – zbyt niskie tempo
syntezy immunoglobulin
osłabiony układ odpornościowy może nieprawidłowo
reagować, zwłaszcza na antygeny ściany komórkowej
grzybów (mukowiscydoza, astma alergiczna)

Zaburzenia/niedobory odporno

Coraz cz

ęś

ciej spotyka si

u pacjent

poddanych immunosupresji zaka

enia

atypowymi gatunkami grzyb

Fusarium

spp

Mucor

spp

Scedosporium

spp

Brak jest obecnie jakichkolwiek komercyjnych

metod diagnostycznych, pozwalaj

cych na

wykrycie zaka

spowodowanych przez te

patogeny

Zaburzenia/niedobory odporno

Zaka

enia

wirusowe

przy

niedoborach

odporno

ich

przebieg

zale

rodzaju

stopnia

upo

ledzenia

adu

immunologicznego

patogeneza

zaka

enia

zbli

ona

„

naturalnej

”

nasilone

objawy

ęż

szy

przebieg

choroby

przebieg

zaka

niespotykan

ludzi

prawid

owym

adem

immunologicznym

ęż

kie

zaka

enia

wywo

ywane

przez

wirusy

praktycznie

niechorobotw

rcze

dla

prawid

owym

adem

odporno

ciowym

zaka

enia

egzogenne

lub

endogenne

Zaka

enia w

irus

ami

opryszczki

HSV

zaka

enia

przewodu

pokarmowego

usposabiaj

choroby

nowotworowe

lub AIDS

przy

immunosupresji

rzadkie

zmiany

miejscowe

prze

yku

martwicze

zapalenie

onnych

usposabiaj

oniaki

bia

aczki

nietypowe

zapaleni

zgu

(HSE)

doros

ych

poddanych

immunosupresji

objawy

kliniczne

(

gor

czka

zaburzenia

osobowo

)

brak

charakterystycznych

zmian

zgu

(CT)

wyniki

bada

lnych

PMR w

normie

wystepowanie

wirion

tkance

zgowej

bez

nacieku

zapalnego

zmian

destruktywnych

Zaburzenia/niedobory odporno

Zakażenia wirusem ospy wietrznej/półpaśca
(VZV):

ospa wietrzna przebiegająca ze zmianami ostrymi
(krwotocznymi) lub przewlekłymi

encefalopatie (zapalenie mózgu, zapalenie opon
mózgowo-rdzeniowych, ataksja móżdżkowa,
zapalenie nerwu ocznego, zapalenie naczyń
krwionośnych mózgu)

zapalenie płuc

zakażenia wielonarządowe

Zaburzenia/niedobory odporno

Zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) u
pacjentów z niedoborami immunologicznymi:

zdolność do transformacji blastycznej i/lub
nowotworowej limfocytów B – PTLD
(potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna)

indukcja translokacji chromosomalnych

nieswoiste zakażenie limfocytów T prowadzące do
„burzy cytokinowej” – HLH (hemofagocytarna
limfohistiocytoza)

Zaburzenia/niedobory odporno

Postacie zakażeń cytomegalowirusem (CMV)
u osób z immunosupresją:

zapalenie płuc (osoby po przeszczepieniach)
zapalenie siatkówki (pacjenci z AIDS)
zapalenie przełyku
zapalenie okrężnicy
zapalenie mózgu (pacjenci z AIDS)
zapalenie wątroby
zapalenie trzustki (pacjenci z cukrzycą)
zapalenie nadnerczy
zakażenia uogólnione

Zaburzenia/niedobory odporno

Zakażenia herpeswirusem typu 6 (HHV-6)
związane z reaktywacją latentnego wirusa
przy obniżonej odporności:

zapalenie mózgu

możliwy czynnik idiopatycznego śródmiąższowego
zapalenia płuc

zmiany skórne

zaostrzenie GvHD

czynnik predysponujący do reaktywacji CMV i EBV

Zaburzenia/niedobory odporno

Chorobotwórczość herpeswirusa typu 8 (HHV-
8):

wirus praktycznie niepatogenny dla ludzi z wydolnym
układem odpornościowym

mięsak Kaposiego (pacjenci z AIDS)

mięsakonaczyniaki

chłoniaki z komórek B lokujące się w jamach ciała
(osoby z chorobami hematologicznymi)

choroba Castlemana (hiperplazja śródbłonka naczyń
krwionośnych)

Zaburzenia/niedobory odporno

Zaka

enia adenowirusami (HAdV):

biegunki

zakażenia uogólnione i następcze zakażenia
narządowe:

zapalenie płuc

nekrotyzujące zapalenie wątroby

zapalenie mózgu (rzadko)

krwotoczne zapalenia pęcherza

Zaburzenia/niedobory odporno

Zaka

enia poliomawirusami:

wirus

JC:

post

puj

wieloogniskowa

leukoencefalopatia

wirus

BK:

krwotoczne

zapalenie

cherza

moczowego

wirus KI: zaka

enia uk

adu oddechowego

Powszechne w populacji, lecz nie powoduj

objaw

w klinicznych u os

b ze sprawnym

systemem immunologicznym

Zaburzenia/niedobory odporno

Wirus grypy (influenzy):

ęż

kie postacie zapale

pacjent

poddanych

immunosupresji

(

zaburzenie

funkcji

odpowiedzi

kom

rkowej

)

ste

komplikacje

wyniku

wsp

zak

bakteryjnych

(

pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, H.

influenzae

)

Zaburzenia/niedobory odporno

Wirusy paragrypy (parainfluenzy)

zapalenia p

uc w

biorc

szpiku

kostnego

lub

dzieci

wrodzonymi

niedoborami

odporno

wyst

puje

u 1,5%

biorc

szpiku

miertelno

ść

~0,5%

przechorowaniu

ryzyko

zaka

enia

przewlek

ego

szczeg

lnie

niebezpieczny

jest typ 3 wirusa

(

odpowiedzialny

60%

przypadk

miertelnych

)

Zaburzenia/niedobory odporno

Zaka

enia powodowane przez

–

wirus syncytialny oddechowy

nekrotyzujące zapalenie płuc u dzieci
usposabiają: wrodzone niedobory
odporności, długotrwała terapia
kortykosteroidami, choroby nowotworowe
(chemioterapia), przeszczepy szpiku
najczęściej towarzyszą nadkażenia
bakteryjne
śmiertelność około 80%

Zaburzenia/niedobory odporno

pienie zwi

zane z neuroinfekcj

HIV

(

HIV

associated dementia; HAD

demencja wywo

ana przez HIV mo

e by

pierwsz

i jedyn

manifestacj

rozpoczynaj

cego si

AIDS

objawy ot

pienia mo

na podzieli

na 4

kategorie:

zaburzenia funkcji poznawczych

objawy afektywne

behawioralne

zaburzenia uk

adu ruchu

Zaburzenia/niedobory odporno

Zalecany

tok

wirusologicznego

post

powania

diagnostycznego

Skrininig

pacjent

metod

PCR (je

dost

pna)

wynik ujemny (

)

powt

rzenie badania

po up

ywie 7

14 dni

wynik dodatni (+)

badanie statusu

immunologicznego

pacjenta testami

ELISA

monitorowanie

poziomu

wiremii

pomoc

real

time

PCR

powt

rzenie badania

po up

ywie

dni

powt

rzenie badania

po up

ywie 3

5 dni