24.10.2011

Wykład 4

Niedokrwistości megaloblastyczne, niedokrwistości aplastyczne

Niedokrwistości megaloblastyczne – grupa niedokrwistości, w których erytroblasty w szpiku kostnym wykazują charakterystyczną nieprawidłowość, zaburzenia dojrzałości jądra w porównaniu z cytoplazmą o prawidłowej dojrzałości. Asynchronizm dojrzałości jądra i cytoplazmy jest spowodowany nieprawidłową syntezą DNA.

W praktyce klinicznej takie niedokrwistości spowodowane są niedoborem witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego.

Witamina B₁₂

• witamina B₁₂ znajduje się w pokarmach mięsnych, głównie wątrobie, rybach, jajach

• jest uwalniana z kompleksu z białkami dzięki trawieniu w niskim pH, a następnie uwalniana jest z glikoproteiną – czynnikiem wewnętrznym (intrinsic factor – IF)

• IF jest syntezowany w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka

• kompleks IF – B₁₂ jest przyłączany do specyficznych receptorów w dystalnych odcinkach jelita krętego

• B₁₂ jest wchłaniana do żyły wrotnej, gdzie łączy się z białkiem nośnikowym, transkobalaminą II (TC II)

• TCII dostarcza witaminę B₁₂ do szpiku kostnego i innych tkanek.

Witamina B₁₂ jest koenzymem dla dwóch biochemicznych reakcji:

• jako metylB₁₂ jest ko faktorem w metylacji homocysteiny do metioniny poprzez metylTHF oraz jest niezbędna do przekształcania metylTHF do THF (tetrahydrofolian)

• jako deoksyadenozyloB₁₂ (adoB₁₂) uczestniczy w konwersji metylomalonyloCoA do sukcynyloCoA

• THF jest niezbędne do syntezy DNA (przekształca dUMP do DTP)

Niedobory

• nieprawidłowa dieta (wegetarianie)

• zaburzenia wchłaniania

• przyczyny związane z żołądkiem

• u dorosłych – choroba Addisona – Biermera (pernicious anaemia)

• wrodzony brak lub nieprawidłowy IF

• całkowita lub częściowa gastrektomia

• przyczyny jelitowe

  • zespół ślepej pętli jelitowej, uchyłkowatość jelita

  • resekcja jelita krętego

  • choroba Crohna.

Choroba Addisona-Biermera

• występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn, szczyt w wieku 60 lat

• może towarzyszyć innym chorobom autoimmunologicznym np. chorobie Hashimoto, chorobie Addisona oraz hipogammaglobulinemii

• stwierdzono wzrost częstości występowania raka żołądka u tych pacjentów, ok. 2-3% wszystkich przypadków Addisona-Biermera

• częściej u ludzi z grupą krwi A, niebieskimi oczami i wczesnym siwieniem

• w tej chorobie stwierdza się atrofię komórek okładzinowych żołądka o etiologii immunologicznej, achlorhydrię oraz brak wydzielania IF

• 90% pacjentów ma przeciwciała w surowicy

  • 50% typ I

  • 35% typ II

• badania laboratoryjne

  • niedokrwistość makrocytowa (MCV>95 fl często w granicach 120-140 fl, mikrocyty mają owalny kształt)

  • retykulocytoza spada

  • leukocytoza i płytki mogą być obniżone, dając obraz pancytopenii

  • zwiększony odsetek neutrofili hipersegmentowanych (powyżej 6 płatów)

Niedobór witaminy B₁₂

• w niedokrwistościach megaloblastycznych najbardziej charakterystyczną cechą we krwi obwodowej są hipersegmentowane neutrofile oraz mikrocyty

• szpik kostny jest nadmiernie bogato komórkowy, dominuje erytropoeza przebiegająca torem megaloblastycznym: erytroblasty są duże i cechują się asynchronizmem w dojrzałości jądra w stosunku do cytoplazmy

• charakterystyczny jest szprychowaty układ chromatyny jądrowej, obecne są często olbrzymie metamielocyty

• badania dodatkowe

  • wysoki poziom bilirubiny niezwiązanej oraz LDH z powodu rozpadu erytrocytów w szpiku – cechy dyserytropoezy

  • stężenie żelaza i ferrytyny może być niezmienione lub podniesione

  • spadek stężenia witaminy B₁₂ (wartość prawidłowa 360+/-180 ng/l)

Leczenie:

• podaje się witaminę B₁₂ domięśniowo 1000 μg dziennie przez 2 tygodnie

• potem 1000 μg co 3 miesiące

Odpowiedź na leczenie:

• przełom retikulocytowy po 6-7 dniach

• leukocyty i płytki normalizują się po 7-10 dniach

• szpik staje się normo blastyczny po 48 h, pozostają natomiast olbrzymie meta mielocyty nawet do 12 dni

Kwas foliowy

• niezbędny do prawidłowej syntezy DNA

• obecny w świeżych warzywach, zielonych częściach roślin

• mięso i wątroba w mniejszym stopniu

• niezbędny do prawidłowego rozwoju układu nerwowego płodu

Niedobór:

• nieprawidłowa dieta

• alkoholicy

• zwiększone zapotrzebowanie (dzieci, kobiety w ciąży)

• niedokrwistość hemolityczna

• przy stosowaniu niektórych leków np. biseptol

Niedobór kwasu foliowego – ten sam obraz co w niedoborze witaminy B₁₂. Leczy się suplementacją doustną, a odpowiedź wygląda podobnie jak po witaminie B₁₂.

Anemia aplastyczna

To choroba, która charakteryzuje się cytopenią we krwi obwodowej związaną z niewydolnością komórek hematopoetycznych szpiku. W różnych zespołach przebiegających z niewydolnością hematopoezą spotykamy się z różnym nasileniem cytopenii, często uszkodzenie dotyczy tylko jednej linii szpikowej, możemy się spotkać jednak z bi lub pancytopenią.

• postacie pierwotne: rozróżniamy dwie duże grupy zaburzeń przebiegające z nieefektywną hematopoezą

• postacie wrodzone: np. anemia Fanconiego (niski wzrost, zaburzenia budowy nerek i układu kostnego)

• postacie nabyte, występują u osób dorosłych, jest ona najczęściej uwarunkowana autoimmunologicznie

• postacie wtórne zależą od różnych czynników chemicznych, promieniowania jonizującego, czynników jatrogennych oraz infekcyjnych (HAV, HBV, HCV, parvovirus)

Leki powodujące uszkodzenie szpiku (aplazja polekowa)

• w stosowanych dawkach powodują uszkodzenie szpiku np. cytostatyki

• w zazwyczaj stosowanych dawkach nie uszkadzają szpiku, ale mogą u niektórych osób w mechanizmie idiosynkrazji

• w morfologii stwierdzamy pancytopenię, spadek retykulocytów, niedokrwistość o charakterze normochromicznym

• w badaniach szpiku kostnego aplazja utkania bez komórek obcych dla utkania (przerzuty), tkanka tłuszczowa zastępuje utkanie hematopoetyczne, niezbędna jest trepanobiopsja szpiku, główne komórki występujące w szpiku to limfocyty

• podstawowy defekt to uszkodzenie komórek wielopotencjalnych ze spadkiem ich liczby i uszkodzeniem pozostałych komórek powodujące spadek ilości ich podziałów

• cechy kliniczne

  • występuje w każdym wieku (szczyt ok. 30 lat)

  • objawy niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii

  • infekcje szczególnie jamy ustnej i gardła są częste i mogą przebiegać ciężko

  • krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej, nosa i łatwe siniaczenia wynikają z małopłytkowości

  • nie stwierdza się limfoadenopatii ani hepatosplenomegalii

• badania laboratoryjne

  • anemia normochromiczna, normocytarna lub makrocytarna, spadek retikulocytów, leukopenia, małopłytkowość

  • hipoplazja lub aplazja utkania szpiku – do rozpoznania niezbędne jest badanie histopatologiczne szpiku, w trepanobiopsji obraz przede wszystkim limfocytów, komórek plazmatycznych, brak pozostałych komórek hematopoetycznych

Nocna napadowa hemoglobinuria (NNH)

Rzadki nabyty defekt komórek macierzystych szpiku. Defekt błony erytrocytów prowadzi do ich zwiększonej wrażliwości na lityczne działanie niewielkiego zakwaszenia. Może dochodzić do przewlekłej wewnątrznaczyniowej hemolizy. Niedobór białek błonowych dotyczy również „decay accelerating factor” (DAF).

• NNH może współistnieć z anemią plastyczną

• zmniejszona jest liczba leukocytów i płytek

• częste są nawracające epizody zakrzepicy żylnej np. dotyczące żyły wrotnej lub żył wątrobowych

• hemoglobinuria, hemosyderynuria

• retykulocyty są niższe niż w innych przewlekłych niedokrwistościach hemolitycznych

• NNH jest zdiagnozowana za pomocą testu lizy w surowicy przy niskim pH (test Hama) – bardziej dokładna jest ocena za pomocą badania cytometrycznego

• choroba może ulec transformacji do ostrej białaczki lub anemii aplastycznej

Anemia aplastyczna – leczenie

• usunięcie przyczyny, gdy jest znana

• wspomagająco: przetoczenia krwinek czerwonych, koncentratów płytek, leczenie infekcji

• ATG, cyklosporyna A – leczenie immunosupresyjne

• przeszczep szpiku kostnego od dawny rodzinnego zgodnego w układzie HLA u młodych pacjentów (<20 lat)

Kryteria ciężkiej anemii aplastycznej (wymagany przeszczep szpiku)

• komórkowość szpiku <20-30%

• liczba płytek <20 tys.

• liczba neutrofili <500/μl

• prawidłowa lub obniżona retykulocytoza

PRCA – czysto czerwonokrwinkowa aplazja szpikowa

• obniżone lub brak erytroblastów w szpiku, stwierdza się zahamowane dojrzewanie na szczeblu proerytroblasta

• normo lub makrocytarna, obniżone retykulocyty

• prawidłowe leukocyty i płytki

• po infekcji wirusowej – parvovirus B19 lub po leczeniu niedokrwistości za pomocą EPO.