4.04.2012

Wykład 18

Nabyte skazy osoczowe

Witamina K₁ – dostarczana z pokarmem roślinnym.

Witamina K₂ – wytwarzana przez bakterie flory jelitowej.

Wchłanianie

Witamina K jest rozpuszczalna w tłuszczach i wchłania się z przewodu pokarmowego w obecności kwasów żółciowych.

Działanie witaminy K na układ krzepnięcia

Konieczna do posttranslacyjnej modyfikacji czynników zespołu protrombiny (czynnika II, VII, IX, X).

Przyczyny niedoboru

• upośledzone wytwarzanie

  • brak flory

  • wyjałowienie po antybiotykach

• upośledzone wchłanianie

  • zahamowanie wydzielania żółci do światła jelita

  • zespoły upośledzonego wchłaniania

  • wpływ leków (kolestyramina)

• upośledzone wykorzystanie

  • antagonistyczny wpływ doustnych antykoagulantów.

Kliniczne objawy niedoboru witaminy K

• podskórne wylewy krwi

• krwawienia z nosa i dziąseł

• krwiomocz

• krwawienie z przewodu pokarmowego.

Rozpoznanie niedoboru witaminy K

• przedłużenie PT (INR)

• APTT bez zmian lub wydłużony

• spadek aktywności czynnika II, VII, IX i X przy prawidłowej aktywności czynnika V.

Zależą od rodzaju uszkodzenia wątroby i stopnia uszkodzenia wątroby.

Dotychczasowe spojrzenie na koagulopatię w przewlekłej chorobie wątroby

• małopłytkowość

• spadek czynników krzepnięcia – przedłużenie czasu protrombinowego i APTT

• aktywacja fibrynolizy

skutkują zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Małopłytkowość w marskości wątroby – patogeneza

• hipersplenizm

• spadek stężenia TPO w surowicy

• przeciwciałą anty-GPIIb-IIIa, GPIb-IX (marskość HCV+).

Trombocytopatia w chorobach wątroby

• defekt puli magazynowej, zaburzenia syntezy tromboksanu A₂, defekt GPIb

• upośledzenie agregacji płytek z ADP, adrenaliną, trombiną i rystocetyną

• wydłużenie czasu krwawienia u ok.40% pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Czynniki zaburzające hemostazę w chorobach wątroby

• infekcje bakteryjne

• niedobory witaminy K

• niewydolność nerek

• trombofilia wrodzona

Krwawienia w chorobach wątroby

• krwawienia z żylaków przełyku

• inne z przewodu pokarmowego

• krwawienia po inwazyjnych procedurach

• krwawienia skórno-śluzówkowe (sińce, z dziąseł, nosa dróg rodnych)

Zakrzepy w chorobach wątroby

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (0,5-1,9%)

• zakrzepica żyły wrotnej i żył krezkowych

• mikrozakrzepy w naczyniach wewnątrzwątrobowych

Zakrzepica żyły wrotnej

• marskość wyrównana

• marskość ze wskazaniem do transplantacji.

DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe - charakteryzuje się patologiczną, uogólnioną aktywacją krzepnięcia prowadzącą do odkładania fibryny w łożysku naczyniowym z wytwarzaniem zakrzepów zamykających światło drobnych i średnich naczyń krwionośnych. Prowadzi do niedokrwiennego uszkodzenia tkanek i narządów oraz do skazy krwotocznej.

Ostry vs przewlekły DIC

• ekspozycja czynnika wywołująca masywne i w krótkim czasie (np. uraz, posocznica) – pokonanie mechanizmów regulatorowych, zużycie czynników krzepnięcia, krwawienie i/lub powikłania zakrzepowe – ostry/zdekompensowany/jawny DIC

• ekspozycja czynnika wywołują niewielką i w dłuższym okresie (nowotwory, naczyniaki) – brak lub niewielkie objawy kliniczne (masywna zakrzepica), obecność cech laboratoryjnych – przewlekły/kompensowany DIC.

Przyczyny krwawień w DIC

• zużycie czynników krzepnięcia i płytek krwi

• degradacja czynników krzepnięcia przez plazminę (I, V, VIII, IX, X)

• zaburzenia czynności płytek (FDP)

• obecność we krwi antykoagulantów (FDP)

Objawy kliniczne DIC

• objawy niespecyficzne (gorączka, spadek ciśnienia)

• wybroczyny

• pęcherze krwotoczne

• sinica akrylowa

• wylewy podskórne i do tkanek głębokich

• krwawienia z ran pooperacyjnych, urazowych, miejsc iniekcji dożylnych (charakterystyczne dla DIC)

• martwica skóry

• uszkodzenie narządów wewnętrznych (płuca, nerki, nadnercza, wątroba, serce, OUN).

Diagnostyka DIC

• nie ma zespołu DIC bez wywołującej go przyczyny

• nie ma specyficznego testu dla DIC

Podstawowe badania

• APTT, PT, TT

• stężenie fibrynogenu

• stężenie produktów rozpadu fibrynogenu/fibryny – FDP, D-dimery

• aktywność antytrombiny

• płytki krwi.

Wyniki

• PT ↑

• APTT ↑

• TT ↑

• fibrynogen ↓

• FDP i D-dimery ↑

• antytrombina ↓

• płytki krwi ↓

Charakterystyczne zmiany

• płytki krwi ↓

• stężenie fibrynogenu ↓

• stężenie FDP ↑

Markery krzepnięcia i fibrynolizy w DIC

• fibrynopeptyd A ↑

• fragment protrombiny 1+2 ↑

• kompleks trombina-antytrombina ↑

• kompleks plazmina-antyplazmina ↑

• plazminogen ↓

Kryteria rozpoznania DIC wg ISTH

1. Ocena ryzyka wystąpienia DIC

   • czy istnieją choroby predysponujące do rozwoju DIC?

2. Wykonanie badań diagnostycznych

   • płytki krwi

   • PT

   • stężenie fibrynogenu

   • stężenie markerów genetycznych fibryny

3. Ocena wyników badań hemostazy

   • płytki krwi

     • >100 G/l = 0

     • <100 G/l = 1

     • płytki krwi <5 = 2

   • markery fibryny

     • N=0

     • umiarkowany wzrost=2

     • znaczny wzrost=3

   • przedłużenie PT

     • <3 s=0

     • >3 s i <6 s =1

     • >6 s =2

   • stężenie fibrynogenu

     • >1,0 g/l = 0

     • <1,0 g/l = 1

4. Jeśli suma wynosi ≥ 5 – jawny zespół DIC.

Nabyta hemofilia A

• ciężka, nabyta skaza krwotoczna wywołana przez autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII

• autoprzeciwciała klasy IgG (najczęściej IgG₁ i IgG₄) wiążą się epitopami w domenie A₂ i C₂ (upośledzenie oddziaływań z fosfolipidami, blokowanie wiązania z czynnikiem von Willebranda) cząsteczki czynnika VIII

• typ II reakcji z przeciwciałami – niepełna internalizacja czynnika VIII

Epidemiologia

• 1,48 i 1,34/1 000 000/rok

• <16 roku życia 0,045/1 000 000/rok

• >85 roku życia 14,7/1 000 000/rok

Etiologia

• samoistna

• nowotwory złośliwe (guzy lite, nowotwory hematologiczne)

• choroby autoimmunologiczne

  • reumatoidalne zapalenie stawów, SLE

  • zespół Sjögrena

  • choroby tarczycy

  • APS i inne

• ciąża i połóg

• infekcje

• leki – antybiotyki β-laktamowe, klopidogrel, antybiotyki, interferon, NLPZ, amiodaron

• MGUS

Krwawienie

• samoistne 77,4%

• urazy 8,4%

• zaburzenia chirurgiczne i procedury inwazyjne 8,2%

• okołoporodowe 3,6%

Miejsce krwawienia

• skóra 53,2%

• mięśnie i przestrzeń pozaotrzewnowa 50,2%

• śluzówki 31,6%

• stawy 4,9%

• OUN 1,1%

Laboratoryjna diagnostyka nabytej hemofilii

• izolowane przedłużenie APTT (2-3x), prawidłowe: PT, TT, czas krwawienia, płytki krwi

• przedłużenie APTT mieszaniny 1:1 osocza badanego i kontrolnego, inkubacja 2h w temp. 37^oC

• spadek aktywności czynnika VIII (zwykle 0-15%), prawidłowe: czynnik IX, XI, XII

• obecny inhibitor czynnika VIII (jednostki Bethesda), mediana 12,8 j.B/ml (0,1-2800 j.B/ml)

Leczenie

• leczenie krwawień

• eliminacja inhibitora

• w postaciach wtórnych leczenie choroby podstawowej

Postępowanie po remisji

• obserwacja 2 lata – nawrot u 20%

• kontrola APTT i aktywność czynnika VIII 1x w miesiącu przez 6 miesiącu, 1x na 2-3 miesięcy przez 6 miesięcy i 1x na 6 miesięcy przez rok.