8.04.2013

Wykład 16

Homeostaza gospodarki wapniowo-fosforanowej organizmu

Parathormon

Synteza i uwalnianie parathormonu z przytarczyc jest procesem regulowanym przez:

• stężenie jonów wapnia (wapń zjonizowany) w surowicy (drogą wiązania przez receptor wapniowy Ca-R na przytarczycach)

• stężenie aktywnego metabolitu witaminy D - drogą wiązania przez receptor VDR na przytarczycach

• stężenie jonów fosforanowych we krwi.

Kalcytonina - wydzielana przez komórki C tarczycy, ↓ Ca 2+ zjonizowany, ↓ wydzielanie Ca i P z tkanki kostnej,↑ wydalanie Ca z moczem.

PTHrP- w 90% ma taką samą sekwencję AA do PTH. Odgrywa ważną rolę w regulacji rozwoju tkanek szkieletowych procesów proliferacyjnych, różnicowania tkanek, keratynizacja naskórka, wzrost włosów i rozwój gruczołów mlecznych.

Witamina D i jej aktywne metabolity

• główna rola w gospodarce wapniowo-fosforanowej

• w osoczu pod postacią cholekalcyferolu (D₃) lub ergo kalcyferolu (D₂)

• cholekalcyferol - w skórze powstaje od promieniowania UV

• ergokalcyferol - w składnikach pokarmowych pochodzenia roślinnego

• wykazują podobne działania biologiczne

• w wątrobie ulegają 25-hydroksylacji, w wyniku której powstają: 25-OH-D₃ i 25-OH-D₂

• w nerkach ulegają 1-α-hydroksylacji: 1,25-(OH)₂-D₃ i 1,25-(OH)₂-D₂

• najbardziej aktywnym metabolitem jest metabolit 1,25(OH)₂D₃

• aktywne metabolity uczestniczą w mineralizacji kości, odporności, różnicowaniu komórek

• w diagnostyce oznacza się 25-OH-D₃ lub 1,25-(OH)₂-D₃

Metody oznaczeń

Oznacza się w surowicy lub moczu metodą RIA, radioimmunokompetycyjnymi, chromatografia gazowa wysokociśnieniowa.

Przydatność kliniczna

• stężenie 25-OH-D₃ i 1,25-(OH)₂-D₃ - najlepsze wskaźniki gospodarki witaminy D

• oznaczanie tych metabolitów ma wartość diagnostyczną w chorobach kości (niedobór: krzywica i osteomalacja) oraz w rozpoznaniu hiperkalcemii

• u chorych z pierwotną nadczynnością przytarczyc synteza 1,25-(OH)₂-D₃ jest ↑, a w niedoczynności przytarczyc ↓.

Wartości prawidłowe

witamina D₃ 1,3-47 nmol/l (0,5-18 ng/ml)

25-OH-D₃ i D₂ 10-125 nmol/l (5-50ng/ml)

1,25-(OH)₂-D₃ 50-150 pmol/l (20-60 pg/ml)

Wapń

Stężenie wapnia całkowitego (wc) w surowicy 2,15-2,65 mmol/l

Zaburzenia w stężeniu wapnia

• hipokalcemia

• hiperkalcemia

Organizm dorosłego człowieka zawiera 1,0-1,3 kg wapnia, z czego ok.99% jest w kościach i zębach, a 1% w tkankach miękkich (komórki, PPK). 40% wapnia we krwi związane jest z białkami (głównie z albuminami, ale również z globulinami). 14% wapnia skondensowane jest z innymi niż białka anionami (wodorowęglany, mleczany, fosforany). 46% wapnia krąży jako „wolny” wapń zjonizowany (wz).

Te 3 frakcje pozostają we krwi równolegle, ale aktywną frakcją jest wapń zjonizowany.

Oznaczanie

Główna metoda oznaczania wapnia jest oznaczaniem wapnia całkowitego: związanego z białkami lub skompleksowanego z anionami oraz wapniem zjonizowanym.

Założenie:

oznaczanie stężenia wapnia całkowitego odzwierciedla stężenie wapnia zjonizowanego, założenie to jest prawidłowe u osób zdrowych, nie musi dotyczyć osób chorych.

Istnieją dwa podstawowe zaburzenia, przy których stężenie wapnia całkowitego nie odzwierciedla wapnia zjonizowanego:

• nieprawidłowe stężenie białka w surowicy

• zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.

Zakłada się, że ilość związana z białkiem wapnia jest wprost proporcjonalna do stężenia białka w surowicy,

wzrost stężenia wzrost stężenia wzrost stężenia przy normalnym

białka całkowitego → frakcji białka → wapnia całkowitego → stężeniu wapnia

związanego z zjonizowanego

białkiem

spadek stężenia spadek frakcji spadek stężenia normalne

białka całkowitego → wapnia związanego z → wapnia całkowitego → stężenie wapnia

białkiem zjonizowanego

W obu przypadkach stężenia wapnia zjonizowanego może się nie zmienić.

Wapń - oznaczanie

• większość wapnia związana jest z albuminami, można uznać, że zmiany stężenia albumin będą najbardziej wpływały na stężenie wapnia całkowitego

• albuminy w stężeniu 1g/l wiąże 0,02 mmol/l wapnia

• dlatego stosuje się dodatkową korektę na stężenie wapnia całkowitego uwzględniając stężenie albuminy w surowicy

Korekta Orella

Ca całkowity skorygowany (mmol/l) = Ca całkowity zmierzony (mmol/l) + [0,02 x (40 - albumina (g/l))]

Wapń skorygowany jest miarą stężenia wapnia całkowitego w sytuacji prawidłowego stężenia albumin i lepiej odzwierciedla stężenia wapnia zjonizowanego niż wapń zmierzony.

Powyższe stwierdzenie nie dotyczy wszystkich pacjentów, bo wyliczenie nie uwzględnia wszystkich czynników wpływających na zdolność wiązania Ca przez białka:

• wzór jest wykorzystywany przy szacowaniu stężenia wapnia u chorych na OIOMie, u których częste jest niskie stężenie albumin i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

• w związku z powyższym oznaczanie wapnia całkowitego w ciężkich stanach u chorych jest błędem

• jedynym sposobem oceny zaburzeń gospodarki wapniowej u chorych z zaburzeniami równowagi kwasowo zasadowej czy hipoalbuminemią powinno być oznaczenie wapnia zjonizowanego.

Wpływ zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej

• Kwasica → spadek wiązania wapnia z białkiem (jony H⁺ współzawodniczą z Ca²⁺ o miejsca wiążące z białkiem) → wzrost stężenia wapnia zjonizowanego

• spadek pH o 0,1 → wzrost stężenia wapnia zjonizowanego o 0,05 mmol/l

• Alkaloza→ wzrost wiązania wapnia z białkiem → spadek stężenia wapnia zjonizowanego

W obu zaburzeniach RKZ dochodzi do istotnej klinicznie zmiany stężenia wapnia zjonizowanego przy niezmienionym stężeniu wapnia całkowitego.

Więc najlepszym sposobem oceny zaburzeń gospodarki wapniowej u chorych z zaburzeniami RKZ jest oznaczanie stężenia wapnia zjonizowanego zamiast wapnia całkowitego.

Wapń zjonizowany powinien zastąpić wapń całkowity również u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc i niewydolnością nerek.

Wapń zjonizowany metoda i zasada oznaczania

• bezpośredni pomiar stężenia wapnia zjonizowanego przy pomocy elektrody jonoselektywnej dostępnej w wielu analizatorach

• pomiar stężenia wapnia zjonizowanego za pomocą analizatorów POCT na OIOM i salach operacyjnych

• stężenie wapnia zjonizowanego zależne jest od pH próbki - próbki krwi pobierane anaerobowo w celu zminimalizowania zmian pH krwi (kontakt z powietrzem - ucieczka CO2 z probówki -alkalizacja)

• oznaczanie wapnia zjonizowanego powinno być wykonane do 30 minut od pobrania próbki, dłuższe przechowywanie do 4 h - wiąże się ze schłodzeniem próbki do temperatury +4^oC

• krew pobiera się na antykoagulant (heparyna zrównoważona wapniem ponieważ sama heparyna wiąże wapń) najlepiej heparyna cynkowa lub cynkowo-litowa.

Kliniczne stany chorobowe będące wskazaniem do oznaczenia stężenia wapnia w surowicy

• badania przesiewowe - co 2 lata po 50 roku życia, badanie wzrostu przy rozpoznanej osteoporozie (powoduje spadek wzrostu o 1 cm/2 lata) oraz pomiar wagi ciała

• nerwowo-mięsniowe: tężyczka, skurcze mięśniowe - wykluczenie hipokalcemii, ataki padaczki, słabość mięśni, niedoczynność przytarczyc, po operacjach na tarczycę

• kości - spontaniczne złamania i złamania osteoporotyczne, bóle kostne lub zmiany kostne w Rtg, zaburzenia wzrostu, choroby zębów

• nerki - kamica, nadmierne pragnienie, wielomocz, przewlekła choroba nerek, kamica pęcherza moczowego

• płuca - sarkoidoza, gruźlica

• skóra- hiperpigmentacja skóry

• żołądek, jelita - wrzody, zapalenie trzustki, kamica żółciowa, zaparcia

• nowotwory - utrata wagi, białaczki, nowotwory złośliwe

• układ endokrynny - choroby tarczycy, jąder, jajników i nadnerczy

• zaburzenia psychiczne - zmęczenie, apatia, depresja

• leki - leczenie witaminą D i jej metabolitami, leki przeciwpadaczkowe, glikokortykosteroidy, tiazydy, naparstnica.

Prawidłowe stężenie wapnia w surowicy zależy od:

• diety - zawartości wapnia w pokarmach i prawidłowej funkcji przewodu pokarmowego

• zawartości witaminy D w diecie i słońca, endogenna produkcja witaminy D

• prawidłowej funkcji przytarczyc uwalniających parathormon

• prawidłowej funkcji nerek dla produkcji kalcytriolu i resorpcji wapnia oraz wydalania fosforanów

• prawidłowego metabolizmu kostnego dla zachowania właściwego kostnego bilansu wapniowego

Homeostazę wapniową zapewnia współdziałanie 3 narządów:

• przewodu pokarmowego: wchłaniania Ca²⁺ z pokarmów

• kości: mobilizacja wapnia z kości lub odkładanie wapnia w kościach (kościotworzenie - nadmierne odkładanie Ca w kościach lub nadmierna mobilizacja Ca z kości)

• nerki: wydalanie wapnia z moczem (kalciuria)

Przyczyną zaburzeń mogą być:

• nieprawidłowego wchłanianie z przewodu pokarmowego

• tkanka kostna - wzrost lub obniżona resorpcja lub kości otworzenie

• nerki - obniżone lub zwiększone wydalanie wapnia z moczem.

Organ	Hipokalcemia	Hiperkalcemia
przytarczyce	↑wydzielania parathormonu	↓ wydzielania parathormonu
nerki	↓ GFR i spadek filtracji wapnia ↑ reabsorpcji wapnia ↑ 1,25(OH)2D	↑ GFR i wzrost filtracji wapnia ↓ reabsorpcji wapnia ↓ 1,25(OH)2D
przewód pokarmowy	↑ absorpcji wapnia	↓ absorpcji wapnia
tkanka kostna	↑ resorpcji kostnej	↓ resorpcji kostnej

Zaburzenia gospodarki wapniowej

• hipokalcemia (spadek stężenia wapnia <2,25 mmol/l)

• objawia się tężyczką ze spadkiem stężenia wapnia zjonizowanego i zwiększoną pobudliwością nerwowo-mięśniową, która może powodować hiperwentylację, a ta może powodować alkalozę oddechową, która z kolei wytwarza przejściową hipofosfatemię

• niedoczynność przytarczyc pierwotna i wtórna

• brak witaminy D₃= krzywica

• nadmierne wydalanie wapnia z moczem (furosemid)

• mało wapnia w diecie

• przewlekła niewydolność nerek → wzrost wiązania Ca przez fosforany w hiperfosfatemi

• nadmierne kościotworzenie → po usunięciu gruczolaka przytarczyc lub tkanek miękkich

• niedobór magnezu

• spadek stężenia albumin w wyniku proteinurii lub niedożywienia. Proteinuria powoduje jednoczesną utratę z moczem białka wiążącego witaminę D co prowadzi do niedoboru

• hiperkalcemia (wzrost stężenia wapnia >2,6 mmol/l)

• nadczynność pierwotna przytarczyc

• nowotwory złośliwe

• toksyczne działanie witaminy D₃

• objawy

• nadwrażliwość komórek nerwowych i mięśniowych

• zaburzenia ze strony OUN

• przedłużająca się hiperkalcemia

• kamica nerkowa

• nadciśnienie

• odkładanie się złogów wapnia w tkankach miękkich, naczyniach i siatkówce oka.

Fosforany nieorganiczne (Pi)

• 85% w kościach

• 6% w mięśniach

• 9% w innych tkankach

• w surowicy stężenie zależy od:

• diety

• wchłaniania (aktywne metabolity witaminy D i hormon wzrostu zwiększają wchłanianie)

• wydalania Pi z moczem (PTH działa fosfaturycznie)

• mobilizacja Pi z kości lub ich odkładania (PTH działa osteolitycznie)

• wymiany Pi pomiędzy przestrzenią poza i śródkomórkową (insulina zwiększa napływ Pi do komórek)

Metoda oznaczania

Metodami kolorymetrycznymi w surowicy, osoczu i moczu przy użyciu metod manualnych lub analizatorów biochemicznych

Wartości

Pi w surowicy 0,9-1,6 mmol/l (2,8-5 mg/dl)

Pi w moczu 15-30 mmol/dobę (46,6-93,1 mg/dobę)

Przydatność kliniczna w surowicy fosforanów nieorganicznych

• fosfatemia odzwierciedla czynność przytarczyc i stan gospodarki witaminy D

• 85-90% Pi przesączonych w kłębuszkach ulega resorpcji zwrotnej w cewkach

• nadmierne wydzielanie PTH = hiperfosfatemia i hipofosfatemia - pierwotna nadczynność przytarczyc

• PTH hamuje wchłanianie zwrotne Pi w cewkach

• niedobór PTH = hipofosfatemia i hiperfosfatemia - upośledzone wydalanie Pi przez nerki (pierwotna niedoczynność przytarczyc) lub defekt receptorów dla PTH

• największe znaczenie diagnostyczne ma oznaczanie Pi u chorych z niewydolnością nerek i z pierwotną nadczynnością (hipofosfatemia) i niedoczynnością przytarczyc (hiperfosfatemia).

Hipofosfatemia (spadek stężenia fosforanów <0,9 mmol/l), przyczyny:

• nadczynność przytarczyc

• kwasica ketonowa

• niedobór witaminy D₃

• nadczynność tarczycy

• zespół złego wchłaniania

• hipokaliemia, hiperkalcemia, hipomagnezemia

• zmniejszona podaż z pożywieniem

• utrata Pi - wymioty, biegunki

• zaburzenia RKZ - zasadowica oddechowa, metaboliczna, kwasica ketonowa - cukrzycowa

• źle prowadzona cukrzyca.

Hiperfosfatemia, przyczyny: ↑ > 1,4 mmol/l (50mg/l)

• ostra i przewlekła niewydolność nerek

• pierwotna niedoczynność przytarczyc

• białaczka szpikowa

• niedrożność jelit

• choroba Addisona

• choroby kości

• choroby nowotworowe szczególnie układu limfatycznego.

Obraz kliniczny hipofosfatemii

• zależy od czasu, w którym do niej doszło oraz nasilenia

• u intensywnie leczonych z powodu kwasicy ketonowej cukrzycowej może się ujawnić po 24 godzinach od leczenia

• u leczonych alkoholików w 2-4 dniu przyjmowanie wyłącznie płynów bez lub ubogo fosforanowych (0,9 NaCl, 5% roztwór glukozy)

• osłabienie, porażenie mięśni

• hiperwentylacja

• drgawki, śpiączka

• skutki przewlekłe

• skaza krwotoczna

• hemoliza

• uszkodzenie miąższu wątrobowego

Obraz kliniczny hiperfosfatemii

• przyczyną hipokalcemii prowadzącą do wtórnej nadczynność przytarczyc

• hamuje syntezę 1,25(OH)­₂D₃ co pogłębia hipokalcemię

• u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek hiperfosfatemia przyspiesza rozwój miażdżycy

Zaburzenia gospodarki magnezowej

• połowa magnezu jest w kościach, pół śródkomórkowo

• prawidłowe stężenie magnezu w osoczu 0,65-1,25 mmol/l

• 70% magnezu w osoczu jest zjonizowane, 30% jest związane z białkami (głównie albuminami)

• w hipoalbuminemii wynik oznaczania magnezu należy powiększyć o 0,005∙(40-[Alb g/l])

• magnezu ulega wydalaniu z kałem oraz moczem

• w nerkach przesączaniu ulega 70 mmol/dobę magnezu z czego ok.10% jest wydalane z moczem

• resorpcję zwrotną hamują: hipermagnezemia, hiperkalcemia, hipokaliemia, hiperaldosteronizm, hormony tarczycy, etanol.

Rola magnezu

• katalizator enzymów glikoli tycznych szlaku oddechowego i syntezy kwasów nukleinowych

• w skurczu kardiomiocytów, w stabilizacji płytek krwi (zapobiega ich aktywacji)

• za resorpcję zwrotną w nerkach odpowiada receptor wapniowy

• u osób z hipermagnezemią, Mg wiąże się z receptorem Ca zmniejsza resporpcję zwrotną zarówno Ca jak i Mg przez co nasila wydalanie obu jonów z moczem

Hipomagnezemia przyczyny (<0,65 mmol/l)

• mała zawartość w diecie

• złe wchłanianie

• nadmierna utrata

• przetoki

• z moczem - hiperaldosteronizm pierwotny, alkoholizm, nadczynność przytarczyc, przedawkowanie witaminy D

• odkładanie magnezu pod postacią mydeł u chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki

• podczas leczenia kwasicy ketonowej cukrzycowej - insulina z osocza do komórek przemieszcza magnez

• alkoholizm - nasilone przemieszczenie magnezu z przestrzeni wodnej pozakomórkowej do śródkomórkowej, zwiększona utrata magnezu przez nerki

Powoduje

• zaburzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie)

• zaburzenia neurologiczne i psychiczne (apatia, depresja, majaczenie, oczopląs)

• zaburzenia nerwowo-mięśniowe (drżenie)

• sprzyja ucieczce K⁺ z komórek do osocza i moczu - hipokaliemia

• nasila napływ wapnia do komórek, co może być przyczyną skurczu naczyń krwionośnych i nadciśnienia tętniczego

• upośledza syntezę i wydzielanie parathormonu - niedobór 1,25(OH)­₂D₃ i hiperkalcemia

• sprzyja agregacji płytek krwi i rozwojowi miażdżycy

• w EKG: wydłużone odstępy QT i spłaszczone załamki T

• kamienie nerkowe, skurcz przełyku, niedrożność porażenna jelit.

Hipermagezemia, przyczyny:

• nadmierna podaż - podawanie tlenku magnezu chorym na wrzody żołądka i dwunastnicy

• nadmierne wchłanianie magnezu w przewodu pokarmowego w stanach zapalnych jelit

• upośledzona czynność wydalnicza nerek ostra lub przewlekła niewydolność nerek, niedoczynność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy

• stany odwodnienia

• upośledzenie przewodnictwa nerwowo-mięsniowego

Objawy

• porażenie mięśni gładkich - zaparcia, zatrzymanie moczu

• osłabienie mięśni, szczególnie oddechowych

• w EKG wydłużenie odcinków PQ i zaburzenia przewodnienie przedsionka komorowego i śródkomorowego

• hipermagnezemii często towarzyszy hiperkaliemia i hipokalcemia spowodowane supresją wydzielania parathormonu.