20.05.2014 r.

Dziedziczenie związane z płcią i mitochondrialne

Chromosom X:

• duży,

• zawiera ok. 5% jądrowego DNA (160 mln par zasad)

• ponad 500 genów kodujących.

Hipoteza Lyon

1 chromosom X w każdej komórce jest losowo inaktywowany we wczesnej fazie rozwoju embrionalnego kobiet.

Kobiety posiadające dwie kopie chromosomu X wytwarzają produkty związane z tym chromosomem w dawce mniej więcej podobnej do występującej u mężczyzn (kompensacja dawki).

Ciałka Barra, które są nieaktywnymi chromosomami X, występują tylko w komórkach d dwoma lub więcej chromosomami X.

W badaniach biologicznych na zwierzętach - mozaicyzm związany z chromosomem X występuję tylko u żeńskich heterozygot.

Inaktywacja chromosomu X jest zjawiskiem losowym, trwałym i niekompletnym.

Hemofilia typu A:

• choruje 1/5 000 do 1/10 000 mężczyzn,

• brak lub uszkodzenie czynnika VIII,

• siniaki, wylewy dostawowe z ograniczeniem funkcji stawów,

• krwawienia wewnątrzczaszkowe,

• ciężka postać u połowy chorych (< 1% normy) - częste epizody krwawienia,

• umiarkowana postać (1 - 5 % normy) - krwawienie tylko po lekkich urazach, kilka razy w roku,

• lekka postać (5 - 25% normy) - krwawienie tylko po operacjach i stosunkowo poważnych urazach,

• 10 - 15% chorych wytwarza przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII,

• gen czynnika VII zmapowany na dystalnym długim ramieniu chromosomu X i sklonowany,

• produkcja ludzkiego czynnika VIII przy użyciu technik rekombinacji.

Ogólne cechy dziedziczenie dominującego sprzężonego z chromosomem X:

• chory mężczyzna ma wszystkie chore córki i wszystkich zdrowych synów,

• chore kobiety heterozygoty przekazują zmutowany gen 50% swego potomstwa niezależnie od płci,

• chore kobiety homozygoty przekazują zmutowany gen wszystkim swoim potomkom.

Przykłady chorób:

• krzywica hipofosfatemiczna,

• zespół Retta,

• zespół kruchego chromosomu X.

Ogólne cechy dziedziczenie recesywnego sprzężonego z chromosomem X:

• choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet,

• chorują tylko kobiety homozygot,

• u kobiet heterozygot choroba nie występuje,

• heterozygotyczna kobieta przekazuje zmutowany gen 50% swoich synów i córek,

• chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby synom,

• wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami zmutowanego genu.

Przykłady chorób:

• hemofilia A,

• hemofilia B,

• dystrofia mięśniowa,

• daltonizm

Dziedziczenie związane z płcią:

• geny związane z płcią to te, które są umiejscowione na chromosomie X lub Y,

• chromosomy mały (70 Mb) i zawiera niewiele znanych genów.

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a:

• dystrofia mięśniowa z definicji to postępujące osłabienie i utrata mięśni,

• 1/3500 mężczyzn,

• symptomy pojawiają się przed 5 roku życia,

• początkowo niezdarność, słabość mięśni, przerost rzekomy łydek, w końcu degeneracja mięśni prowadząca do inwalidztwa,

• zgon w wyniku niewydolności mięśni oddechowych i/lub serca,

• przeżycie więcej niż 25 lat - rzadko,

• w badaniach laboratoryjnych znaczny (20x) wzrost kinazy kreatynowej,

• elektromiografia,

• biopsja mięśnia,

• kobiety będące heterozygotycznymi nosicielkami tego genu zwykle nie chorują, chociaż 8 - 10% z nich wykazuje pewien stopień osłabienia mięśni,

• gen DMD obejmuje 2,3 mln par zasad (największy gen człowieka),

• zawiera przynajmniej 79 eksonów, które wytwarzają transkrypt mRNA wielkości 14 kb,

• produkty genu - dystrofina.

Dystrofia mięśniowa Beckera:

• dziedziczona recesywnie z chromosomem X,

• pierwsze objawy około 11 roku życia,

• choruje 1/18 000 mężczyzn.

Zaburzenia widzenia barw:

• istnieje wiele znanych defektów widzenia barw u człowieka,

• najpowszechniejsze - zaburzenie postrzegania koloru zielonego (deuteranopia) i czerwonego (protanopia),

• wiadomo, że jest ono dziedziczone w sposób recesywny związany z chromosomem X,

• dlatego też znacznie częściej występuje u mężczyzn (8% białych mężczyzny).

Mitochondrialne DNA:

• kilka kopii,

• 16 569 par zasad,

• ułożone dwuniciowo,

• koliste,

• transkrypcja niezależnie od jądra,

• nie zawiera intronów,

• dziedziczy się je wyłącznie od matki (umiejscowione jest w cytoplazmie),

• mężczyźni dziedziczą swoje mtDNA od matki, jednak nie przekazują je dalej.

Choroby mtDNA:

• LHON mutacje zmiany sensu w genach mtDNA kodujących białka powodują jedną z najlepiej znanych chorób mtDNA dziedziczną neuropatię nerwów wzrokowych Lebera:

• gwałtowna i nieodwracalna utrata wzroku w centralnym polu widzenia.
  

• MERF padaczka miokloniczna i choroba włókien poprzecznie prążkowanych:

• napady padaczki,

• demencja,

• ataksja (bezładny ruch mięśni),

• miopatia (pierwotna choroba tkanki mięśniowej,

• zmienna ekspresja,
  

• MELAS encefalopatia mitochondrialna:

• kwasica mleczanowa,

• epizody udaropodobne,

• choroba wysoce zmienna w ekspresji,
  

• zespół Kearnsa-Sayre'a:

• słabość mięśni,

• uszkodzenie móżdżku,

• niewydolność serca.
  

• zespół Pearsona:

• niewydolność trzustki noworodków,

• niedokrwistość aplastyczna,

• kwasica mleczanowa.