Leki znieczulenia miejscowego i ogólnego (1/2)

Leki zwiotczające

Główne mechanizmy czuciowe - podlegają receptorom

• eksteroreceptory - skórne (dotyk, temperatura, ból) - pobierane spoza ustroju

• interoreceptory

• chemo-, baro-, osmoreceptory - informacje z wewnątrz ustroju

• -czucie głębokie - proprioreceptory

• - czucie trzewne - interoreceptory

• telereceptory - informacje z dalszego otoczenia (wzrok, słuch, węch)

Odruchy rdzenia kręgowego

- skórne - cofania, zgięcia, bólowy (nocyceptory na wolnych zakończeniach włókien Aδ i C - rdzeń - neurony efektorowe w mięśniach)

- mięśniowe - odruch na rozciąganie

Nocyceptory

Czucie bólu różni się tym od innych rodzajów czucia, że jest przeznaczone do informowania mózgu nie o rodzaju bodźca, lecz raczej o fizycznie uszkadzającej naturze bodźca

Receptory bólu - nocyceptory - na wolnych zakończeniach włókien Aδ i C. Na cienkich włóknach prawdopodobne uruchamiane przez histaminę i bradykininę z uszkodzonych komórek

• Ból szybki - początkowy - wyraźne, dobrze zlokalizowane odczucie powstające w wyniku aktywacji wł. Aδ

• Ból powolny - późny - nieprecyzyjnie zlokalizowane, tępe, palące wrażenie powstające w wyniku aktywacji wł. C

• Ból odniesiony - zaczyna się w narządach wewnętrznych - czucie trzewne - i jest odniesiony do miejsca na skórze, gdzie prawdopodobnie przebiegają włókna somatyczne, które razem z włóknami trzewnymi z narządu mają wspólną drogą do mózgu

• Ból projekcyjny - przenoszony na okolice sąsiadujące i dalekie (np. uderzenie w łokieć - ból całej ręki, bóle fantomowe - leczenie np. lekami przeciwpadaczkowymi

1. Fizjologiczny ból nocyceptywny - potencjały czynnościowe po bodźcu nocyceptywnym

2. Niefizjologiczny ból - wywołany przez bodźce nienocyceptywne (allodynamiczne), które powodują znaczne nasilenie potencjałów czynnościowych

3. Ból neuropatyczny - spontaniczne wyładowania po uszkodzeniu nerwów

Odruchy na ból

• Ból szybki - cofnięcie ręki i reakcja układu współczulnego (wzrost ciśnienia krwi, mobilizacja zapasów cukru)

• Ból powolny - nudności, obfite poty, obniżenie się ciśnienia tętniczego krwi, spadek napięcia mięśni)

• Ból przewlekły - odczuwalny także po zniknięciu bodźca i wyleczeniu uszkodzenia, wyczerpujący i trudny do leczenia - potrzebne interwencje chirurgiczne - usuwanie pól bólowych

Droga bólowa - miejsce zadania bólu ⇒ wł. czuciowe dośrodkowe (korzenie tylne) ⇒ rogi tylne ⇒ (skrzyżowanie w spoidle przednim)⇒ droga rdzeniowo-wzgórzowa ⇒ jądro brzuszne tylno - boczne wzgórza ⇒ droga wzgórzowo-korowa ⇒ kora zakrętu zarodkowego

Komórki nerwowe czucia dotyku, wibracji, bólu i temperatury z obszaru głowy - zwój trójdzielny (pólksiężycowaty - n. V)

Mediatory

Aktywacja - K+, H+, bradykinina (z naczyń), prostaglandyny

Uwrażliwienie - substancja P (na zak. nerwowych), histamina (z ko. tucznych), serotonina (z płytek)

Szerzenie się - substancja P (na zak. nerwowych), histamina (z mastocytów), serotonina (z płytek)

Znieczulenie miejscowe

Wyłączenie z dzialania (np. blokady) zakończeń czuciowych lub przerwanie przewodnictwa np. w stomatologii znieczulenie miejscowe i dokanałowe

Analgia - brak bólu

Np. analagia congenita - subiektywna nieodczuwanie bólu i brak odczynu bólowego z układu autonomicznego (złamania, uszkodzenia, martwice)

Pierwszy lek znieczulający- kokaina - 1860 - Erythroxylon coca - wpływa energizująco na psychikę

1886 - znieczulenie rogowki

1905 - prokaina prekursor analgetyków

1944 - lidokaina - pierwszy miejscowy środek znieczulający o charakterze kwasowego amidu

Rodzaje znieczulenia miejscowego

• Powierzchowne - zakończenia nerwowe (roztwory, żele, maści, pudry płynne itd.) -laryngologia i okulistyka

• Nasiękowe/infiltracyjne - podawane w bezpośrednią okolicę pola operacyjnego

• Przewodowe nerwów obwodowych - blokada nerwów, najczęściej międzyżebrowych, splotu barkowego, nerwu kulszowego

• Przewodowe ośrodkowe

• Rdzeniowe (podpajęczynówkowe)

• Zewnątrzoponowe (epiduralne, nadoponowe)

Mechanizm działania

Niespecyficzne dzialanie na błony komórkowe (stabilizacja)

Głownie blokada kanałów sodowych potencjałozależnych - blokada przenikania jonów i depolaryzacji. Cząsteczki środka znieczulającego aby przejść przez błonę muszą być nienaładowane. Kationy lepiej łączą się z kanałami Na+, co oznacza że pH roztworu do znieczulenia ma znaczenie (im wyższe tym lepiej)

Uwaga w tkankach zmienionych zapalnie pH wysokie - są małowrażliwe na znieczulenie miejscowe

Leki blokujące kanały Na+

• miejscowo znieczulające

• przeciwarytmiczne klasy I

• przeciwpadaczkowe

Stan zapalny - ↓ dzialania leków analgetycznych

• Słabe zasady w pH 7,4 - równowaga między formą kationową i obojętną (forma obojętna jest lipofilna i przenika prez błonę, protonowana , nie może wyjść z komorki i blokuje kanał Na od wewnątrz)

• W stanie zapalnym pH spada, więcej leku jest w formie kationowej i niewiele cząsteczek może przeniknąć do komórki i blokować kanały

• W związku z wyżej podanymi mechanizmami następuje spadek siły działania leków

Działania niepożądane leków znieczulających miejscowo

• OUN i UN - dezorientacja, niepokój, mrowienia, drżenia mięśni, drgawki, utrata przytomności, śmierć w wyniku porazenia ośrodka oddechowego (kokaina i prokaina - ….)

• Układ sercowo-naczyniowy - depresyjnie na mięsień sercowy, blokada Kan Na+ bramkowanych napięciem - ↓przewodzenia i pobudliwości - stabilizacja błon komórkowych (prokaina, lidokaina), ↓ siły skurczu, stosowane w arytmiach komorowych, po kokainie skurcz naczyń, po prokainie ↓ napięcia i i pobudliwości mięśni gładkich (⇒ ↓ ciśnienia) i szkieletowych

• Nadwrażliwości - działanie drażniące na skórę i blony śluzowe - zaczerwienienie, świąd, rzadko wstrząs (głównie po prokainie)

Naturalne toksyny - blokuja zależne od napięcia (potencjałozależne) kanały sodowe

• Tetradoksyna - ryby pacyficzne

• Saksytoksyna - z glonów morskich

Podział

• Pochodne kwasu benzoesowego - kokaina, piperokaina, heksykokaina

• Pochodne kwasu p-aminobenzoesowego - anestezyna, prokaina, chloroprokaina, tetrakaina, benzokaina)

• Pochodne kwasu p-hydroksybenzoesowego - cyklometylkaina, proksymetakaina

• Pochodne amidów - lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, atrikaina, prilokaina, etidokaina

• Chinolony - cynochokaina

• Inne - edan, chlorek etylu (oziębiające)

Kokaina

• Pochodna kwasu benzoesowego, zawarta w liściach krasnokrzewu pospolitego (Erythroxylon coca)

• Czterowodorek kokainy zastosowanie wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego w okulistyce (1-4% roztwory), laryngologii (roztwory 5-10%)

• Dawka maksymalna 50mg, dawka śmiertelna 200-300mg SC

Działanie

• Miejscowo znieczula

• Sympatykomimetycznie, pobudza układ współczulny - ↑ciśnienia, tętna, hipertermicznie, ↓ akomodację

• Ośrodkowo - uzależnia, pobudzenie psycho-fizyczne, ↓ odczuwania głodu, zmęczenia

Objawy zatrucia

• Ostre - nagłe osłabienie, zlewne poty, uczucie lęku, duszności, drgawki, szał, poraża ośrodek oddechowy

• Przewlekłe - donosowe formy narkotyku (crack) - zaburzenia psychiczne (omamy, stany lękowe, objawy depresyjne, agresja ze skłonnością do …), arytmie, niedokrwienie
  i niedotlenienie mózgu, zawał

Przeciwskazania do stosowania (jako znieczulenia) - nadczynnośc gruczołu tarczowego, nadciśnienie, ChNS

Pochodne kwasu p-aminobenzoesowego - anestezyna, prokaina (Polocaina, Novocaina), chloroprokaina, tetrakaina, benzokaina)

Prokaina

• Nie jest stosowana do znieczuleń powierzchownych (nim przeniknie już jest rozkładana przez esterazy, inhibitory esteraz nasilają jej działanie)

• Najwięcej objawów niepożądanych (zawroty glowy, niepokój, dezorientacja, drgawki)

• Działa uczulająco (do wstrząsu anafilaktycznego włącznie)

• Wydłuża czas działania suksametonium

• Zmniejsza bakteriostatyczne dzialanie sulfonamidów

• Acetylowana pochodna prokainy (prokainamid) - działa na błony komorkowe , zmniejsza arytmie komorowe, stosowany przy przedawkowaniu glikozydów nasercowych

Pochodna amidów - lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, atrikaina, prilokaina, etidokaina,

Lidokaina, lignokaina, ksylokaina

• Stosowana najczęściej ze wszystkich do wszystkich rodzajów znieczuleń

• Posiada wątrobowy metabolizm - w upośledzeniu czynności wątroby może nastąpić wzrost toksyczności

Mepiwakaina

• Nieco dłużej działa i jest silniejsza

Bupiwakaina

• 3-4x silniej i dłużej od lidokainy

• znieczula długotrwale

• stosowana do znieczuleń rdzeniowych (poród)

Edan

• Pochodna kwasu salicylowego

• Ampułkowany na sucho i rozpuszczany w wodzie

• Roztwory 0,5-5% do znieczuleń nasiękowych i przewodowych

Chlorek etylu

• Oziębia tkanki (nawet do 12 stopni), ponieważ gwałtownie paruje

• Stosowany w przeszłości do drobnych zabiegów chirurgicznych i u sportowców

Budowa środków znieczulających miejscowo

• Reszta lipofilna (im większa tym lepiej przenika błony)

• Łańcuch pośredni

• Reszta hydrofilna (grupa aminowa III lub IV rzędowa, penetruje błony, tworzy sole i warunkuje rozpuszczalność w wodzie)

• Blokują kanały sodowe potencjałozależne - hamują odwracalnie powstawanie i przewodzenie impulsów we włoknach nerwowych

• Potencjal czynnościowy < 1 ms

• Zmiana potencjału czynnościowego jest wytwarzana przez odpowiedni bodziec i obejmuje nagły napływ Na+ do komórki

• Lek miejscowo znieczulający zmniejsza ten napływ

• Mniejsze stężenia lekow obniżają przewodzenia we włóknach czuciowych (duza wrażliwość), duże stężenia lekow powodują zmniejszenie przewodzenia także w nerwach ruchowych.

Lidokaina, Prilokaina, Atrikaina - rozkład w wątrobie - oksydatywna N-alkilacja

Preparaty stomatologiczne zawierają tez środki kurczące naczynia.

Środki znieczulenia miejscowego rozkurczają naczynia (oprocz kokainy, która zmniejsza!)

Dlatego też są podawane z środkami kurczącymi naczynia.

Ponadto te ostatnie mogą korzystnie wpływać na działanie lekow znieczulających - zwalniaja ich wchłanianie i przedłużaja działanie, prowadzą do zmniejszenia ukrwienia pola operacyjnego, co czyni zabieg prostszym i mniej niebezpiecznym.

Fenylefryna/adrenalina/noradrenalina - 5-20 μg/ml - potencjał α-mimetyczny

• Leki obkurczające naczynia nie powinny być stosowane przy zabiegach na dystalnych częściach kończyn, w chorobie Burgera i chorobie Raynauda

• Działania niepożądane - ↑ ciśnienia, zaburzenia rytmu, martwica narządów zaopatrywanych przez tętnice końcowe (palce, prącie)

Pochodne wazopresyny

• Argininowa wazopresyna, argininowa wazo kortyna, ormipresyna, felypresyna

• Reakcje alergiczne, zaczerwienienie twarzy, świąd, zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leki znieczulenia miejscowego najlepiej dzialają na włókna nerwowe czuciowe o małej średnicy

Znieczulenie:

• Powierzchowne - zakończenia nerwów skóry, błon śluzowych

• Nasiękowe - zakończenia nerwów podskórne

• Przewodowe (regionalne) - pień, splot nerwowy

• Podpajęczynowkowe - korzenie tylne nn. rdzeniowych w przestrzeni podpajęczynówkowej

• Zewnątrzoponowe - korzenie tylne nerwów rdzeniowych w przestrzeni zewnątrzoponowej

Skóra vs błona śluzowa

Leki znieczulenia miejscowego łatwo dyfundują przez śluzówki, ale nie znieczulają skóry. Jedyny dostępny preparat, który ma takie właściwości to EMLA (Astra Zeneca) - olejowo - wodny roztwór lidokainy (25mg) i prilokainy (25mg)

Wskazania - znieczulenie miejscowe skory przed zabiegiem w obrębie skóry, nakłucia, cewnikowanie, pobieranie do badań, miejscowe znieczulanie błony śluzowej narządów płciowych przed zabiegami chirurgicznymi lub znieczuleniem nasiękowym

Zastosowanie wewnętrzne znieczulenia zmniejsza

• zespoły bolowe pochodzenia centralnego (lidokaina IV)

• komorowe zaburzenia rytmu (lidokaina IV)

• Działania niepożądane narastaja wraz ze wzrostem stężenia leku i obejmują

• Sztywnienie i mrowienie okolicy ust

• Światłowstręt, zawroty głowy, zaburzenia smaku i węchu

• Podwojne widzenie

• Mimowolne drganie pęczków mięśniowych

• Utrata świadomości

• Drgawki

• Śpiączka

• Spadek ciśnienia

• Depresję ośrodka wentylacji

• Zapaść sercowo-naczyniową

Ponadto mogą wystapić

• Reakcje alergiczne -astmatyczne, pokrzywka

• Spadek ciśnienia

• Methemoglobinemia (prilokaina)

• Blokada złącza nerwowo-mięsniowego

• Działanie kardiotoksyczne przy 3x przekroczeniu stężenia neurotoksycznego

Zokinotyd - ziconotide - prialt (Esai Ltd)

• Lek hamujący zalezne od potencjału kanały wapniowe typu N, strukturalnie podobne do ω-konotoksyny (produkowanej przez ślimaki morskie)

• Stosowany u ludzi z przewlekłymi zespołami bólowymi opornymi na inne środki terapeutyczne

Zestawienie (należy wydębić druk od profesora N.)

Nazwa preparatu i rodzaj znieczulenia jakie się nim wykonuje

• Estrowe

• Benzokaina (Etoform) - powierzchowne

• Prokain a - nasiękowe i powierzchowne

• Tetrakaina - powierzchowne

• Amidowe

• Lidokaina - nasiękowe i powierzchowne

• Etidokaina - nasiękowe

• Prilokaina - nasiękowe i powierzchowne

• Mepiwakaina - nasiękowe i powierzchowne

• Bupiwakaina - długotrwające

• S-Ropiwakaina - nasiękowe i powierzchowne

• Atrikaina

Aminoestry - czas półtrwania krótki (rozkład przez esterazy osoczowe i tkankowe)

Amidoamdy - czas półtrwania długi (rozkład przez amidazy w wątrobie

L-izomery silniej działaja na kanały Na w neuronach,a slabiej na sercowe

Lewobupiwakaina

Ropiwakaina - α-propylowana bupiwakaina - slabsza kardiotoksycznie od bupiwakainy