PRZEKWITANIE
I
MENOPAUZA
PRZEKWITANIE
I
MENOPAUZA
Przekwitanie - Klimakterium
Proces fizjologiczny, naturalnie
występujący w życiu kobiety
Następstwo stopniowego wygasania
czynności jajników
Etap przejściowy między okresem
rozrodczym a początkiem
starzenia się
OBJAWY KLIMAKTERIUM
objawy wygaśnięcia estrogennej funkcji jajników:
uderzenia gorąca, nocne poty, zawroty głowy, kołatanie
serca, osłabienie, drażliwość, depresja, bóle głowy, bóle
stawów, suchość pochwy
stopień nasilenia - WSKAŹNIK KUPPERMANA
objawy występują u 85% kobiet,
w tym 30% - ciężkie,
u 57% utrzymują się nawet do 10 lat po menopauzie
Okres przedklimakteryczny
Jajnik starzeje się po 35 roku życia w
postępie geometrycznym
Niewydolność ciałka żółtego
Ograniczenie płodności, plamienia
przedmiesiączkowe i okołoowulacyjne
Nowotwory
hormonozależne i mastopatie
Premenopauza
Okres kilku lat przed wystąpieniem
menopauzy, około 6 lat
Spadek produkcji inhibiny jajnikowej
Stopniowy zanik cyklicznego wydzielania LH
Zmniejszenie odpowiedzi jajnika na bodźce
gonadotropowe
Obniżenie produkcji estrogenów
Wzrost stężenia gonadotropin głównie FSH
Stosunek FSH do LH >1
Cykle jednofazowe bezowulacyjne
PREMENOPAUZA
spadek wysokości pulsów LH
spadek stężenia progesteronu w II fazie
cyklu
cykle jednofazowe
hyperestrogenizm względny
POSTĘPOWANIE
suplementacja gestagenna II fazy cyklu
Premenopauza – objawy kliniczne
Nieregularne cykle
Obfite i krwotoczne miesiączki
Krwawienia czynnościowe
Niepłodność
Nowotwory
hormonozależne i
mastopatie
Menopauza
Ostatnia miesiączka w życiu
Krwawienie występujące ok. 50 r.ż.
Brak krwawienia przez kolejne 12 miesięcy,
po wykluczeniu patologicznych przyczyn
tego stanu
Występuje gdy stężenie estradiolu jest niższe
niż 50 pg/ml
Postmenopauza
Rozpoczyna się 12 miesięcy po menopauzie
Jajnik nie produkuje estrogenów lub ich minimalne
ilości
Wzrost stężenia gonadotropin
Zmniejszenie wydzielania hormonu wzrostu i IGF
Bardzo niskie stężenie progesteronu pochodzenia
nadnerczowego
Po menopauzie jajnik produkuje niewielkie ilości
testosteronu głównie w komórkach zrębu
Głównym źródłem androgenów są nadnercza
Zwiększona konwersja obwodowa androgenów w
estron warunkowana przez wzrost aktywności
aromatazy głównie w tkane tłuszczowej
Głównym źródłem estrogenów staje się tkanka
tłuszczowa
Postmenopaza – czy jajnik
jest nieczynną tkanką
łączną?
Po chirurgicznym usunięciu jajników w okresie
pomenopauzalnym znamiennie spada stężenie
estrogenów i testosteronu w surowicy krwi
Stężenie estrogenów w homogenetach tkanki
jajnikowej jest około 100x wyższe niż w
surowicy krwi
Po menopauzie występuje wysokie stężenie
aromatazy w homogenatach tkanki jajnikowej
W homogenatach tkanki jajnikowej stężenie
testosteronu jest wielokrotnie wyższe niż w
surowicy krwi
Postmenopauza –objawy
kliniczne
Objawy wypadowe – zaburzenia
wegetatywne
Napadowe uczucie gorąca
Napadowe poty
Zawroty i bóle głowy
Kołatanie serca
Parestezje
Bóle stawów i mięśni
Zaparcia
Postmenopauza –objawy
kliniczne
Objawy somatotroficzne
zmiany zanikowe w drogach moczowo-płciowych
Zmiany zanikowe w pochwie, ścieńczenie jej ścian,
zmniejszenie wilgotności, zmniejszenie zawartości
glikogenu w komórkach nabłonka pochwy i wzrost
pH, zanikowe zapalenie pochwy
Zmiany zanikowe macicy, jajowodów, jajników,
gruczołów sutkowych
Wysiłkowe nietrzymanie moczu, częstomocz, bolesne
oddawanie moczu
Inne zmiany
Choroby układu krążenia
Zmiany zanikowe skóry i sutków
Osteoporoza
Postmenopauza –objawy
kliniczne
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia snu
Drażliwość
Chwiejność nastroju
Nastrój depresyjny
Trudności z koncentracją uwagi
Osłabienie pamięci
Stan wyczerpania nerwowego
Psychozy
BIOCHEMICZNE WYKŁADNIKI
OKRESU POMENOPAUZALNEGO
stężenie inhibiny jajnikowej
stężenie E
2
w surowicy < 30 pg/ml
stężenie FSH w surowicy > 40 mIU/ml
Okres pomenopauzalny - leczenie
WSKAZANIA DO HTZ
poprawa komfortu życia
zagrożenie osteoporozą
ochrona przed zmianami wstecznymi w
obrębie dolnego odcinka dróg
moczowych
pierwotna profilaktyka miażdżycy (?)
WSKAŹNIK ZAGROŻENIA
MIAŻDŻYCĄ
stężenie CRP w surowicy krwi
CHOROBY UKŁADU
KRĄŻENIA
do
50 roku życia częściej u mężczyzn
po
50 roku życia częściej u kobiet
najczęstsza przyczyna zgonów wśród
kobiet po 50 roku życia – choroba
wieńcowa i incydenty naczyniowo
mózgowe
ESTROGENY
podstawowe regulatory proliferacji i
różnicowania tkanek docelowych :
drogi rodne, gruczoły piersiowe,
układ sercowo-naczyniowy, układ
szkieletowy
oddziaływanie mitogenne
oddziaływanie antydiuretyczne
RECEPTORY
ESTROGENOWE
Receptory jądrowe ERα i Erβ (odpowiedź
genomowa)
różna ekspresja narządowa obu
receptorów :
ERα dominują w gruczołach piersiowych,
macicy, szyjce macicy, pochwie
ERβ dominują w jajnikach
Receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe
głównie w komórkach nerwowych oraz
naczyń krwionośnych (odpowiedź szybka,
niegenomowa)
SUPLEMENTACJA
ESTROGENOWA
estrogeny
skoniugowane
walerianian estradiolu
17β estradiol
SERM
Selective Estrogen Receptor Modulator
posiadają antagonistyczny do E wpływ na
receptory w gruczole piersiowym i
endometrium
posiadają agonistyczny wpływ na procesy
przebudowy tkanki kostnej oraz metabolizm
lipidów
RALOXIFEN (Evista)
TAMOXIFEN (starsza generacja)
CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU
KRĄŻENIA, A ESTROGENY
o
kres
Estrogenoterapia
pomenopauzalny
p.o.
TTS
OPÓR NACZYNIOWY
tętnica maciczna
tętnica szyjna
CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB
UKŁADU KRĄŻENIA, A ESTROGENY
Okres
Estrogenoterapia
pomenopauzalny
p.o
.
TTS
HDL2
Ch-LDL
Trójglicerydy
Substraty reniny
0/
RR
0/
0/
Insulina na czczo
0/
Prostacyklina
0/
Czynniki prokoagulacyjne
VII i X
0/
WPŁYW ESTROGENÓW NA GOSPODARKĘ LIPIDOWĄ
Okres pomenopauzalny
p.o.
TTS
cholesterol całk.
HDL
LDL
VLDL
TG
0/
OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW
NA UKŁAD KRĄŻENIA
korzystny wpływ na gospodarkę lipidową
wzrost stężenia prostacykliny (rozszerza
naczynia i zwiększa przepływ krwi w
naczyniach wieńcowych)
wpływ na metabolizm węglowodanów
(zależy do drogi podania E - pozajelitowa
korzystna, doustna niekorzystna)
ciśnienie krwi (zależy od drogi podania E -
pozajelitowa zmniejsza, doustna zwiększa)
OCHRONNY WPŁYW
ESTROGENÓW NA UKŁAD
KRĄŻENIA
śródbłonek naczyń posiada receptory E
E
2
rozszerza naczynia wieńcowe serca
E
2
posiada pewną aktywność podobną do
blokerów kanału wapniowego (Nifedipina)
E
2
zwiększa stężenie prostacykliny (rozszerza
naczynia)
E
2
zwiększa przepływ krwi i obniża współczynnik
pulsacji w tętnicy szyjnej, mózgu i macicznej
E
2
hamuje płytkową produkcję tromboksanu A
2
(kurczy naczynia)
KORZYŚCI ZE STOSOWANIA
GESTAGENÓW
zmniejszają częstość występowania
raka endometrium
nasilają ochronny wpływ estrogenów
na metabolizm kości
zmniejszają ryzyko wznowy
endometriozy
osłabiają indukowany przez estrogeny
stosowane doustnie wzrost stężenia
trójglicerydów
NIEKORZYSTNE
ODDZIAŁYWANIE GESTAGENÓW
zmniejszają ochronny wpływ
estrogenów na układ naczyniowo -
sercowy
niekiedy objawy uboczne - wzdęcie,
depresja
niekiedy obrzmienie gruczołów
sutkowych
nie zmniejszają ryzyka rozwoju raka
sutka !
METABOLIZM WĘGLOWODANÓW
PO MENOPAUZIE
pogarsza się metabolizm
węglowodanów
zmniejsza się liczba obwodowych
receptorów insulinowych - zwiększa się
insulinooporność
zmniejsza się wydzielanie insuliny
zależne od troficznego działania E na
trzustkę
WPŁYW ESTROGENÓW NA
METABOLIZM WĘGLOWODANÓW
E
2
podawany przezskórnie obniża stężenie
insuliny na czczo i zwiększa jej klirens,
podawany doustnie nie ma takiego wpływu
E
2
zmniejsza insulinooporność, E
skoniugowane mają działanie dwuznaczne
E
2
jest niezbędny m.in. do utrzymania
wydzielania insuliny przez trzustkę
WPŁYW GESTAGENÓW NA
METABOLIZM WĘGLOWODANÓW
octan medroksyprogesteronu podawany pozajelitowo
pogarsza tolerancję glukozy lub powoduje
hiperinsulinemię, podawany doustnie nie ma takiego
działania
pochodne 19-nortestosteronu, gonany progesteronu -
(lewonorgestrel) pogarszają tolerancję glukozy i podnoszą
stężenie insuliny, przeciwnie estrany progesteronu (octan
norethisteronu) słabo oddziałują na gospodarkę
węglowodanową
E2 + norethisteron poprawia tolerancję glukozy
E skoniugowane + dydrogesteron ma słaby wpływ na
tolerancję glukozy i stężenie insuliny
WPŁYW HTZ NA ZMIANY W
UKŁADZIE KRZEPNIĘCIA
HTZ
po menopauzie
Fibrynogen
Inhibitor plazminogenu
(PAI-1)
Białko C-reaktywne
HTZ a choroba Alzheimera
E przywracają aktywność cholinacetylotransferazy w
korze czołowych płatów mózgowych u
wytrzebionych szczurzyc (Singh i wsp. 1993)
ch. Alzheimera - w tej okolicy odkłada się poza-
komórkowe białko -4 amyloid i śródkomórkowo
białko Tau - uczestniczą one w syntezie
nierozpuszczalnych białek działających
neurotoksycznie
E wpływają na metabolizm białek prekursorowych
-amyloidu, mogą hamować ch. Alzheimera.
HTZ A NOWOTWORY
Rak sutka - HTZ do 5 lat nie zwiększa ryzyka
zachorowalności, a po 15 latach może zwiększyć ryzyko
o 25-40%, - lepsza prognoza wyleczenia;
u kobiet, które rozpoczęły terapię po 50 roku życia
wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi o 2,3% na
każdy rok stosowania terapii, powrót do wartości
wyjściowej ryzyka 5 lat po zaprzestaniu HTZ;
Rak jajników - mniejsza częstość występowania
Rak endometrium - same E - ryzyko nowotworu wzrasta
po 5 latach do 4,1 ; po 10 latach - 11,6 ; po
dodatkowym podaniu gestagenów zmniejsza się do 0,2 -
0,4
HTZ A NOWOTWORY
Wpływ gestagenów na współczynnik
apoptoza/proliferacja w komórkach raka sutka
zawierających receptory estrogenowe linii
komórkowych MCF-7
indukują apoptozę: progesteron, tibolon
efekt neutralny: dihydrodidrogesteron
stymulują proliferację: octan norethisteronu
(NETA) i
octan medroksyprogesteronu (MPA)
HTZ A NOWOTWORY
estradiol + progesteron -
stymulacja apoptozy
estradiol + dihydrodidrogesteron -
stymulacja
apoptozy
estradiol + tamoxifen + dihydrodidrogesteron -
stymulacja apoptozy
estardiol + MPA -
stymulacja proliferacji
estradiol + NETA -
stymulacja proliferacji
estradiol -
stymulacja proliferacji
HTZ A NOWOTWORY
HTZ hamuje procesy inwolucyjne piersi i
powoduje
powstawanie obrazów mammograficznych
sugerujących większy stopień ryzyka niż u
kobiet nie
przyjmujących HTZ.
ciągła terapia E-P (Estradiol + NETA) podnosi
gęstość piersi o około
50%
cykliczna lub sam estradiol
o10 % - 25%
przezskórna jedynie w
2 % - 6%
HTZ a żylna choroba
zakrzepowo-zatorowa
Doustna HTZ podnosi aktywność
prokoagulacyjną (czynnik VII, X) w wyniku
niedostatecznej czynności
przeciwkrzepliwej.
HTZ przezskórna nie ma takiego działania.
BEZWZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA
DO ESTROGENOTERAPII
Czynna choroba zakrzepowo-zatorowa
Ostry zaburzenia krążenia wieńcowego
Hormonalnie zależne nowotwory
Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej
etiologii
Porfiria
Hypertrójglicerydemia (przy terapii
doustnej)
WZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA
DO HTZ
nikotynizm
otyłość
zmiany żylakowate
ZASADY PLANOWANIA TERAPII
ZASTĘPCZEJ
indywidualizacja wskazań
Indywidualizacja doboru dawki i drogi
podania E i P
Badania wstępne przed
wprowadzeniem HTZ
Ustalenie harmonogramu badań
profilaktycznych