Niedobory odporności

Budowa przeciwciał



Schemat przeciwciała:



1. fragment wiążący antygen



2. region Fab



3. region Fc

niebieskie – łańcuchy ciężkie

żółte – łańcuchy lekkie

regiony zmienne (V)

regiony stałe (C)

mostki dwusiarczkowe

Klasyfikacja
immunoglobulin

5 klas (izotypów) immunoglobulin:

Immunoglobulina A (IgA)

Immunoglobulina G (IgG)

Immunoglobulina M (IgM)

Immunoglobulina D (IgD)

Immunoglobulina E (IgE)

Różnice w regionach stałych łancuchów ciężkich

Każda z klas posiada określone wyspecjalizowane

funkcje

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

IgM

- łańcuch ciężki zawiera cztery domeny stałe

• - jest to pierwsza immunoglobulina
syntetyzowana w rozwoju osobniczym

•- wraz z IgD obecna jest w błonie dojrzałych,
dziewiczych limfocytów B najwcześniej
pojawiające sie przeciwciało

•- stanowi od 5 do 10% wszystkich przeciwciał
surowicy

•- 5 monomerów związanych kowalencyjnie
mostkami dwusiarczkowymi oraz łancuchem J-
może związać do 10 Ag

•- uczestniczy w odpowiedzi pierwotnej

•- posiada 5 fragm. Fc –efektywna aktywacja
dopełniacza

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

IgG

●

łańcuch ciężki zawiera trzy domeny stałe

●

stanowi od 80% wszystkich p/ciał

surowicy

●

istnieją 4 podklasy różniące się

właściwościami biologicznymi

●

IgG1, IgG3 oraz IgG4 zdolne są do

przekroczenia bariery łożyska, dzięki

receptorom FcγR na powierzchni komórek

trofoblastu

●

IgG1, IgG2 oraz IgG3 aktywują układ

dopełniacza

●

IgG1 oraz IgG3 wiążą się z wysokim

powinowactwem z FcR obecnym na pow.

komórek żernych - pośredniczą w

opsonizacji

●

uczestniczą we wtórnej odpowiedzi

immunologicznej

PRZECIWCIAŁA

Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. Wyd. Naukowe PWN 2005

1) W odpowiedzi na obecność antygenu dochodzi do syntezy łańcucha ciężkiego..

2) Rekombinacja i synteza genów łańcucha lekkiego

3) Do ekspresji łańcucha lekkiego i ciężkiego wykorzystywane są geny tylko
jednego z dwóch dostępnych chromosomów- wyłączenie alleliczne

4) W siateczce śródplazmatycznej gotowy łańcuch ciężki łączy się z BIP-
należącym do białek opiekuńczych białkiem wiążącym. Wiąże ono również wolne
łańcuchy lekkie.

5)W aparacie Golgiego dołączane są grupy węglowodanowe.
W pierwszej kolejności wytwarzane są przeciwciała klasy IgM i IgD (jednocześnie
obu klas ze względu na alternatywne składanie pierwotnego transkryptu).

7)Zmiana klas z IgM na IgG jest możliwa po prezentacji antygenu przez limfocyt B
limfocytowi Th, ten w odpowiedzi przekazuje bodziec do zmiany klasy.

PRZECIWCIAŁA

Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. Wyd. Naukowe PWN 2005

Różnorodność przeciwciał, ich swoistość wynikają z tego, iż dziedziczone są nie

całe geny immunoglobulinowe, ale ich segmenty. Proces syntezy przeciwciała

następuje po skompletowaniu genów, czyli połączeniu się segmentów po jednym z

każdej grupy minigenów. Dopiero po połączeniu w całość segmenty te tworzą

kompletny funkcjonalny gen. Proces ten zachodzi w poszczególnych limfocytach B

podczas ich dojrzewania.

Część zmienna łańcucha lekkiego jest determinowana przez dwa geny V (ang.

variable) i J (ang. joining), natomiast łańcucha ciężkiego przez trzy geny:

V, D (ang. diversity) i J. Część stała obu rodzajów łańcuchów jest kodowana przez

gen C. Geny kodujące łańcuch ciężki znajdują się u człowieka w 14 chromosomie,

natomiast geny łańcucha lekkiego typu κ w 2, typu λ w 22 chromosomie,

Różnorodność przeciwciał wynika z wielu przyczyn, przede wszystkim z:

• rekombinacji genów części zmiennych (V) i stałych (C) łańcuchów
immunoglobulin
• rekombinacji między wieloma genami V
• insercji miniegzonów (P-nukleotydy lub N-nukleotydy)
• mutacji somatycznych

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Procesy

zabezpieczające

przed

autoagresją:

- Delecja (w ramach selekcji negatywnej)- limfocyty B- w szpiku
oraz poza nim, limfocyty T-głównie grasica

- redagowanie receptora- umożliwia autoreaktywnym limfocytom
zmianę swoistości receptora rozpoznającego antygen (TCR- limfocyty
T i łańcucha lekkiego immunoglobulin tworzących BCR)

- anergia- głównie w odniesieniu do limfocytów T, które rozpoznały
antygen, ale nie mają sygnału kostymulującego

- ignorancja lub sekwestracja- gdy liczba limfocytów jest zbyt
mała by indukować odpowiedź lub gdy istnieją bariery oddzielające
limfocyty od autoantygenów

- aktywna supresja- w wykonaniu limfocytów Treg lub przeciwciał

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Udział limfocytów T regulatorowych:

Główna funkcja:

SUPRESJA (chroni przed autoagresją oraz wygasza odpowiedź
immunologiczną, gdy minęło zagrożenie ze strony
mikroorganizmów).

Najważniejsze działania:

-hamowanie aktywacji związane z obecnością cząsteczki CTLA-4 na
powierzchni pobudzonych limfocytów (wiąże te same ligandy co
CD28, ale tłumi aktywację)

- udział w procesie śmierci komórek w wyniku aktywacji (activation-
induced cell death- ACID) za pomocą cząsteczek szlaku FAS-FASL

- udział IL-2 w pobudzaniu limfocytów regulatorowych

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Mogą być skierowane przeciwko różnym determinantom w cząsteczce
immunoglobuliny:
-alotypowym
-izotypowym
-idiotypowym

Biologiczne znaczenie mają:

przeciwciała antyidiotypowe czynniki
reumatoidalne

ANTYPRZECIWCIAŁA
Przeciwciała skierowane przeciwko innym
immunoglobulinom.
W obrębie jednego organizmu zwane – AUTO-
antyprzeciwciałami.

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Wiąże się głównie z fragmentem Fc przeciwciał (może łączyć
się z przeciwciałami o różnej swoistości), które uległy
przemianie strukturalnej na skutek połączenia z antygenem lub
w wyniku agregacji.

Bodźcem do ich powstania są krążące kompleksy antygen-
przeciwciało, wzmagają rolę dopełniacza i jednocześnie
wspomagają usuwanie kompleksów z krążenia.

CZYNNIK REUMATOIDALNY

Przeciwciało klasy IgM (lub IgG) skierowane
przeciwko immunoglobulinom IgG.

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

CZYNNIK REUMATOIDALNY :

Charakterystyczne dla wielu schorzeń:

• autoimmunologicznych- głównie dla reumatoidalnego
zapalenia stawów (RZS) IgM anty-IgG, astmy atopowej lub
atopowego zapalenia skóry IgG anty-IgE.

•mogą pojawić się w ostrych zakażeniach bakteryjnych

• mogą występować w przebiegu chorób nowotworowych

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

PRZECIWCIAŁA ANTYDIOTYPOWE (Ab2)

Są skierowane przeciwko determinantom
znajdującym się we fragmencie Fab lub w jego
pobliżu. Miejsce wiążące tego przeciwciała
naśladuje przestrzenie miejsce wiążące antygen
przeciwciała, przeciwko któremu jest skierowane.

Główna funkcja- regulacja ilości
wytwarzanych przeciwciał, uniemożliwiają
one nadmierną, niekontrolowaną odpowiedź
immunologiczną

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

PRZECIWCIAŁA ANTYDIOTYPOWE (Ab2)

Oprócz zdolności do hamowania odpowiedzi
immunologicznej mają one zdolność do jej
pobudzania imitując w pewnych warunkach działanie
antygenu. Tę właściwość próbuje się wykorzystać w
terapii chorób nowotworowych do uzyskania
efektywnej odpowiedzi immunologicznej.

Hamujący lub stymulujący wpływ przeciwciał
antyidiotypowych zależy przede wszystkim od ich
miana (stężenia) oraz momentu pojawienia się w
stosunku do etapu odpowiedzi immunologicznej.

REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

INNE PROCESY REGULATOROWE Z UDZIAŁEM

PRZECIWCIAŁ:

IgG i IgM mają zdolność do aktywacji dopełniacza

IgE może aktywować limfocyt B poprzez FcԑRII

przeciwciała po związaniu antygenu mogą ułatwić jego
fagocytozę

przeciwciała mogą blokować rozpoznanie antygenu przez
limfocyt B

PAMIĘĆ IMMUNOLOGICZNA

Gotowość do przyspieszonej i efektywnej
odpowiedzi immunologicznej w następstwie
ponownego kontaktu z antygenem.

-pamięć pozytywna

-pamięć negatywna

Mechanizmy:
- wzrost do 10tys. razy liczby limfocytów
odpowiadających na dany antygen

-obecność limfocytów pamięci- liczniejszych i
bardziej specyficznych względem antygenu

PAMIĘĆ IMMUNOLOGICZNA

1. Limfocyty dziewicze inicjują odpowiedź pierwotną (pierwszy kontakt z antygenem).
2. Pod wpływem antygenu limfocyt dziewiczy staje się komórką efektorową o właściwościach

cytotoksycznych lub komórką pamięci o właściwościach długowieczności i nieustannym pobudzeniu

3. Różnica między komórkami dziewiczymi a limfocytami pamięci jest związana z różną ekspresją

cząsteczek powierzchniowych.

4. Limfocyty pamięci w porównaniu z limfocytami dziewiczymi łatwiej ulegają aktywacji przez

prezentowane im antygeny, charakteryzują się wysokim indeksem proliferacji.

5. Jednocześnie limfocyty T pamięci dysponują receptorami cząsteczek przekazującymi sygnał hamujący

aktywację (limfocyty T) lub ostateczne dojrzewanie (limfocyty B) , co zapewnia im długowieczność.

LIMFOCYT

DZIEWICZY

LIMFOCYT

POUBUDZONY

KOMÓRKA

EFEKTOROWA

np. limfocyt Tc

ANTYGEN

KOSTYMULACJA

LIMFOCYT

PAMIĘCI

KOMÓRKA

EFEKTOROWA

np. limfocyt Tc

LIMFOCYT

PAMIĘCI

ANTYGEN

LIMFOCYTY B PAMIĘCI VS LIMFOCYTY T PAMIĘCI

Limfocyty B pamięci

Limfocyty T pamięci

Receptory BCR mają większe
powinowactwo do antygenu niż
limfocyty B dziewicze,
charakterystyczny antygen
CD27

Klasa immunoglobulin IgG
(rzadziej IgA lub IgE) wzrost
liczby cząsteczek MHC kl. II i
kostymulujących CD80 i CD86

Potencjał replikacyjny
utrzymywany dzięki wysokiej
ekspresji bcl6, który hamuje
ostateczne różnicowanie
komórek pamięci

Brak różnic pomiędzy limfocytami T
dziewiczymi i limfocytami T pamięci
pod względem powinowactwa
receptorów do antygenu

Występuje wzrost ekspresji
cząsteczek biorących udział w
adhezji do komórek prezentujących
antygen np. CD2, VLA, CD11a/CD18
oraz CD25

Limfocyty T pamięci dysponują
receptorami cząsteczek MHC
przekazującymi sygnał hamujący
aktywację, co chroni ich przed
śmiercią indukowaną przez
aktywację zapewniając im
długowieczność

OBRONA

NIESWOISTA

CZĄSTECZKI

KOMÓRKI

HUMORALN

KOMÓRKOW

OBRONA

SWOISTA

dopełniacz,

białka ostrej

fazy,

interferony

komórki

żerne, NK,

tuczne,

dendrytyczne

limfocyty T,

inne komórki

efektorowe

przeciwciał

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

PODZIAŁ NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI

Niedobory odporności:

a) pierwotne (wrodzone) -spowodowane defektem genetycznym:

- zaburzenia limfocytów B
- zaburzenia limfocytów T
- mieszane zaburzenia limfocytów B i T

- zaburzenia komórek żernych i składników dopełniacza

  b) wtórne: efekt działania czynnika zewnętrznego lub współistniejącej

                   choroby

odporności swoistej

odporności
nieswoistej

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

• Najczęstszy rodzaj pierwotnego niedoboru odporności w populacji
(80%)

PATOMECHANIZM: upośledzona synteza przeciwciał wynikająca
z zaburzeń dojrzewania lub różnicowania się limfocytów B

• Objawy kliniczne 3-24 m-ce po urodzeniu (spadek stężenia
przeciwciał matczynych)

•Ogólną cechą dla wszystkich typów zaburzeń odporności jest
zwiększona częstość zakażeń GDO o etiologii bakteryjnej- bakterie
otoczkowe-
H. influenzae, S pneumoniae

•LECZENIE: preparaty immunoglobulin, profilaktyczna
antybiotykoterapia

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

Skład układu
imunologicznego

Badania wstępne

Badania
specjalistyczne

Niektóre objawy
kliniczne

odporność humoralna
(limfocyty B)

stężenie
immunoglobulin
w surowicy (igG, IgM,
IgA)

izohemaglutyniny
(anty-A, anty-B)

miano swoistych
przeciwciał po
wykonanych wcześniej
szczepieniach (tężec,
błonica)

podklasy IgG

liczba limfocytów B

miano swoistych
przeciwciał po
szczepieniu przeciwko
pneumokokom* (u
dzieci >2. rż.)

testy z mitogenami,
takimi jak EBV,cowan I,
anty-IgM, gronkowiec

nawracające zakażenia
dróg oddechowych

przewlekła biegunka,
zespół upośledzonego
wchłaniania

zakażenia enterowirus

zaburzenia limfocytów B:

• Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X
(Brutona)

• Pospolity zmienny niedobór odporności

• Zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X

• Izolowany niedobór IgA

• Niedobór podklas IgG

• Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt

• Niedobór przeciwciał z prawidłowym całkowitym stężeniem
immunoglobulin

•Niedobór odporności z grasiczakiem

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

DANE LABORATORYJNE:

- całkowity brak przeciwciał

- śladowa obecność limfocytów B w krążeniu (poniżej 1%)

- zwiększony odsetek limfocytów pre-B w szpiku
- odsetek limfocytów T- prawidłowy

DANE KLINICZNE:

-Przebieg heterogenny (początek typowo 4-6 miesiąc,
możliwy znacznie później- 3-5rż.

-Nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych-
paciorkowce, gronkowce,Haemophilus, Pseudomonas

-Brak odpowiedniego leczenia doprowadza
do przewlekłego zapalenia zatok, zmian rozstrzeniowych oskrzeli

-Odporność wirusowa sprawna, za wyjątkiem zakażeń
enterowirusowych

-Przewlekłe eneterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu-
najczęstszą przyczyną śmierci chorych

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID-
Common Variable Immunodeficiency)

DANE LABORATORYJNE:

-Zmniejszenie stężenia przecwciał IgG i IgA,
u połowy chorych także IgM
- odsetek limfocytów B- prawidłowy lub obniżony, proliferacja
w odpowiedzi na antygen prawidłowa, jednak brak
przekształcenia w komórki plazmatyczne
- niskie miana przeciwciał poszczepiennych

DANE KLINICZNE:

-Występuje w równomiernie u obu płci, najczęściej objawia się
w 2 i 3 dekadzie życia

-Nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych-
paciorkowce, Haemophilus, mikoplazmy

-Brak odpowiedniego leczenia doprowadza
do przewlekłego zapalenia zatok, zmian rozstrzeniowych oskrzeli

- Może występować zespół złego wchłaniania przypominający celiakię

-Zwiększona częstość nowotworów przewodu
pokarmowego,chłonaków,

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

Izolowany niedobór IgA- jako jeden z wariantów CVID

DANE LABORATORYJNE:

- Stężenia przecwciał IgA mniejsze niż 0,05 g/l

- stężenie pozostałych klas przeciwciał prawidłowe
- brak zarówno IgA1 jak i IgA2

DANE KLINICZNE:

- NAJCZĘSTSZY W POPULACJI pierwotny niedobór odporności

-Nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych-
paciorkowce, Haemophilus, mikoplazmy

-Często o przebiegu bezobjawowym

Często nie wymaga leczenia

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

WYTWARZANIA PRZECIWCIAŁ

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

CZYNNOŚCI LIMFOCYTÓW T

Niedobory odporności z przewagą zaburzeń czynności limfocytów T

•Stanowi 10% pierwotnych niedoborów odporności w populacji

PATOMECHANIZM:

Niedobory odporności typu komórkowego są

uwarunkowane wieloczynnikowo i mogą wynikać z jakiegokolwiek
zakłócenia takich procesów, jak dojrzewanie komórek pnia, rozwój
grasicy, synteza cytokin lub ich receptorów albo wytwarzanie białek
regulatorowych, niezbędnych do aktywacji limfocytów T.

• Objawy kliniczne tuż po urodzeniu

LECZENIE: zależne od rodzaju zaburzeń

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

Skład układu
imunologicznego

Badania wstępne

Badania
specjalistyczne

Niektóre objawy
kliniczne

odporność
komórkowa
(limfocyty T)

bezwzględna liczba
limfocytów

testy
nadwrażliwości typu
późnego (z
antygenem Candida
, wirusem
nagminnego
zapalenia
przyusznic,
anatoksyną tężca

subpopulacje
limfocytów T

poliferacja
limfocytów (po
stymulacji)
fitohemaglutyniną,
mitogenem
szkarłatki,
konkawaliną A)

ocena aktywności
enzymów (ADA,
PNP)

nawracająca
kandydoza błony
śluzowej jamy
ustnej
("pleśniawki"),
zahamowanie
prawidłowego
przyrostu masy
ciała i wzrostu,
oporna na leczenie
biegunka

zakażenia
powodowane przez
grzyby,
pierwotniaki, prątki
lub wirusy

zaburzenia limfocytów T

• Niedobór odporności z brakiem lifmocytów CD8+

• Zespół DiGeorge'a

• Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

CZYNNOŚCI LIMFOCYTÓW T

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ

CZYNNOŚCI LIMFOCYTÓW T

Zespół DiGeorge’a – Zespół delecji 22q11.2

DANE LABOLATORYJNE:

-Mikrodelecja fragmentu chromosomu 22

-Brak lub obniżony odsetek limfocytów T (aplazja/hipoplazja grasicy)

DANE KLINICZNE:

-Najczęściej występujący zespół wywołany przez delecję

-Deformacje części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń, brak lub
niedorozwój grasicy, przytarczyc, rozszczep podniebienia, hipokalcemia

-Skłonność do chorób autoimmunologicznych np. MIZS

LECZENIE:
-

Przeszczep komórek macierzystych lub grasicy

MIESZANE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Niedobory odporności o charakterze mieszanym (z upośledzeniem
odpowiedzi typu komórkowego i humoralnego)

•Ciężki złożony niedobór odporności

•Niedobór deaminazy adenozynowej

•Dysgenezja układu siateczkowatego

•Zespół ataksji-teleangiektazji

•Zespół Wiskotta i Aldricha

•Zespół Omenna

•Zespół nagich limfocytów

SCID- Severe comibined immunodeficiency

Głębokie upośledzenie lub brak odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Stanowi
heterogenną grupę chorób, o różnych fenotypach.

-Najczęstszy:
SCID T(-) B(+) NK (-):

- spowodowany mutacją genu dla łańcucha gamma-c, wspólnego dla wielu
interleukin.

DANE KLINICZNE:
- brak podziału grasicy na korę i rdzeń
- nie zachodzi proces przełączenia klas przeciwciał stąd zmniejszone stężenia
przy prawidłowej ilości limfocytów B
- brak komórek NK, spowodowany brakiem przełącznia IL-15

- Szczepienia zawierające atenuowane żywe mikroorganizmy (np. BCG ) są
niewskazane

kliniczne znaki niedoboru odporności wkrótce po urodzeniu- biegunki,

nawracające zakażenia, zatrzymanie wzrostu,
zakażenia Candida , adenowirusami, wirusami Herpes (EBV, CMV)

MIESZANE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Zespół Wiskotta-Aldricha

Zespół ten dziedziczy się w sposób sprzężony z chromosomem X, o typie
recesywnym, choruje jedynie płeć męska.

Dotyczy białka WASP, które występuje w komórkach progenitorowych krwi.

-DANE LABORATORYJNE:

- zmniejszona liczba limfocytów T
- prawidłowa liczba przeciwciał – defekt dotyczy zakresu wiązania przeciwciał

DANE KLINICZNE:
- najbardziej charakterystyczna cecha- skaza krwotoczna
- pierwsze objawy to krwawe biegunki i wybroczyny

-W pierwszym roku życia dołączają się zmiany skorne o typie AZS, infekcje bakteryjne
o typie paciorkowcowym, zapalenie z gr. Herpes oraz oportunistyczne np.
Pneumocystis
- chłopcy przeżywają średnio 15 lat, najczęstsza przyczyna zgonu to krwawienia,
nowotwory

-Przeszczep komórek macierzystych jest jedyną skuteczną terapią.

-Wykonuje się również splenktomię, która zmniejsza częstość krwawień.

MIESZANE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Niedobory odporności o charakterze wtórnym, do których
powstania przyczynił się czynnik zewnętrzny.

Najczęstsze z nich:

• Niedożywienie, niedobory lub nadmierne spożycie niektórych
składników pokarmu

•Nowotwory

•Zakażenia (np. HIV, odra, gruźlica, malaria)

•Leki- głównie środki immunosupresyjne i cytotoksyczne

•Alkoholizm i używanie narkotyków, środków psychoaktywnych

•Stany po urazach

•Przewlekła niewydolność nerek

•Ciąża

•Promieniowanie UV, promieniowanie jonizujące

•…

Document Outline