TERAPIA SKOJARZONA
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
W ŚWIETLNE NOWYCH
WYTYCZNYCH ESH/ESC 2007
Jan Szczyrski
Piotr Szczechowiak
Gr. VII
TERAPIA SKOJARZONA
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
W ŚWIETLNE NOWYCH
WYTYCZNYCH ESH/ESC 2007
Jan Szczyrski
Piotr Szczechowiak
Gr. VII
Polska a reszta świata.
Polska należy do krajów
cechujących się wysoką
częstością występowania
schorzeń sercowo-naczyniowych.
Mała skuteczność zwalczania głównych
czynników ryzyka miażdżycy.
Palenie
tytoniu
Palenie
tytoniu
Hipercholesterole
mia
Hipercholesterole
mia
Otyłość
Otyłość
Nadciśnieni
e
Tętnicze
Nadciśnieni
e
Tętnicze
Zła
dieta
Zła
dieta
Dobra kontrola
ciśnienia:
< 140/90 mmHg
Dobra kontrola
ciśnienia:
< 140/90 mmHg
Kanada
Kanada
60 %
choryc
h
Stany
zjednoczone
Stany
zjednoczone
40 %
choryc
h
Polska
Polska
14 %
choryc
h
Dlaczego?
Nadmierne spożycie soli, otyłość
Niska wykrywalność nadciśnienia
Nieropoznawanie nadciśnienia wtórnego
Niestosowanie się do zaleceń lekarskich
Słaba skuteczność postępowania lekarskiego
Nieznajomość rekomendacji
Przepisywanie zbyt małych dawek leków
Stosowanie zbyt małej liczby leków przeciwciśnieniowych
Niewłaściwe łączenie klas leków przeciwciśnieniowych
Nieuwzględnienie wpływu innych leków
Zaburzenia
rytmu serca
Hipokalemia
Diuretyki
Ch.
wrzodowa
Depresja
Rezerpin
a
Bradykardia
Β-blokery
Ortostatyczn
e spadki
ciśnienia
Suchość w
ustach
Klonidyna
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
Lata 60’
Przypadki ciężkiego nadciśnienia – późno rozpoznawane
Niewystarczająca monoterapia
Lata 60’
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
•R
eze
rp
in
a
•H
ydro
chlo
roti
azyd
Retiazy
d
•R
eze
rp
ina
•T
od
ra
la
zyna
Bipresin
•K
lo
pa
mid
•D
ihy
dro
erg
okr
ysty
na
•R
eze
rp
in
a
Brinerdi
n
Lata 70’ / 80’
Wprowadzenie nowych klas leków
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
Antagoniści wapnia
Inhibitory konwertazy angiotensyny
Większe bezpieczeństwo
Lepsza tolerancja
Klonidyna
Rezerpina
Guanetydyna
Lata 80’
Wcześniejsze wprowadzanie terapii
Indywizualizacja terapii
Terapia stopniowa
Rezygnacja z leków o właściwościach szkodliwych dla
pacjentów
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
Mija czas…
Objawy uboczne i
uciążliwość terapii
Upośledzenie
współpracy Pacjent -
Lekarz
Brak cierpliwości do
stopniowego
podnoszenia dawek
i zmian leków przy
braku skuteczności
Trudność z
dobraniem
odpowiednich leków
dla uzyskania efektu
terapeutycznego
Niska skuteczność
terapii pierwszego
rzutu
Częste modyfikacje
stosowanej
farmakoterapii
20 lat
AS
CO
T
•2
00
4
INV
EST
•2
00
6
LIFE
•2
00
2
Osiągnięcie zakłądanego
celu terapeutycznego u
większości chorych
wymaga zastosowania
dwóch, a niekiedy
większej liczby leków.
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
Me
taa
nal
i
za L
ewa
i
wsp.
•2
00
3
Leczenie skojarzone w terapii
nadciśnienia tętniczego – nowość czy
powrót do przeszłości?
Pojedyńcza dawka – redukcja ciśnienia tętniczego
max o 20%
Dwa leki w dawce równej połowie dawki
standardowej
Skojarzenie trzech leków
9,1/5,5 mmHg
13,3/7,3 mmHg
19,9/10,7 mmHg
Modele leczenia kombinowanego
na przestrzeni lat
1990-2009
1960
1970
1980
•
Hydrochlorotiazyd + diuretyk
oszczędzający potas
•
Hydrochlorotiazyd + β-bloker
•
Hydrochlorotiazyd +
klonidyna
•
ACE I + bloker kanału wapniowego
•
ACE I + tiazyd
•
ARB + bloker kanału wapniowego
•
ARB + tiazyd
•
Bloker kanału wapniowego + tiazyd
•
β-bloker + dihydropirydynowy bloker
kanału wapniowego
•
ACE I +
hydrochlorotiazyd
•
Rezerpina + hydrochlorotiazyd
•
Rezerpina + todralazyna
•
Rezerpina + klopamid+dihydroergokrystyna
•
Rezerpina + hydralazyna+hydrochlorotiazyd
•
Metyldopa + hydrochlorotiazyd
Zalecenia do stosowania terapii
skojarzonej wg ESH/ESC 2007
SBP ≥ 160 mmHg
DBP ≥ 90 mmHp
Pacjenci z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym
• Cukrzyca
• Po zawale serca
• Miażdżyca
Aktualne rekomendacje dotyczące
stosowania terapii skojarzonej w wytycznych
postępowania w nadciśnieniu tętniczym –
ESH/ESC 2007
Nieuzyskanie docelowego
BP
Nieuzyskanie docelowego
BP
Niewielki wzrost BP
Niskie/umiarkowane ryzyko
sercowo-naczyniowe
Konwencjonalne docelowe
BP
Znaczny wzrost BP
Wysokie/bardzo wysokie
ryzyko sercowo-
naczyniowe
Niższe docelowe BP
1 lek w małej dawce
Kombinacja 2 leków w
małych dawkach
Kombinacja 2 lub
3 leków w
pełnych dawkach
Monoterapi
a pełną
dawką
Kombinacja 2
lub 3 leków w
pełnych
dawkach
Wcześniej
stosowany lek
w pełnej dawce
Zmiana na
inny lek w
małej
dawce
Wcześniej
stosowana
kombinacja w
pełnych dawkach
Dołączenie
3 leku w
małej
dawce
Wybór między
Aktualne rekomendacje dotyczące stosowania
terapii skojarzonej w ostatnio publikowanych
wytycznych postępowania w nadciśnieniu
tętniczym
JNC 7
2003
BHS/NIC
E 2006
AHA
2007
ESH/ESC
2007
CHEP
2009
PTNT 2008
Kie
dy
W
przypadku
wartości
ciśnienia
SBP >160
mmHg
i/lub
DBP>100
mmHg
Terapia
skojarzona
zalecana
przy
nieskutecz-
ności
monoterapi
i
Jeśli CTK
przekracz
a wartości
docelowe
o 20
mmHg
dla SBP
i
10
mmHg
dla DBP
-Znaczny wzrost
BP (SBP>160
mmHg i/lub
DBP>100
mmHg)
-Wysokie/bardzo
wysokie ryzyko
sercowo-
naczyniowe
-Wskazane
niższe docelowe
BP
Przy
nieskute-
czności
monotera
-pii
-SBP>140-159 mmHg
i/lub DBP>90-99 mmHg –
alternatywne dla
monoterapii
-SBP>160-179 mmHg
i/lub DBP>100-109 mmHg
+ ≥3 czynniki ryzyka
/zespół
metaboliczny/subkliniczne
uszkodzenia narządowe-
alternatywne dla
monoterapii
-SBP≥180 mmHg i/lub
DBP≥100 mmHg
Jak
a
Diuretyk
tiazydowy
+ ACE I lub
sartan, lub
antagonist
a wapnia
lub β-
bloker
ACE I ew.
Sartan +
diuretyk
lub
antagonist
a wapnia
Zgodnie
ze
wskazania
mi
indywidual
nymi
Kombinacja 2
leków w małych
dawkach
Tiazyd
lub
antagonis
ta wapnia
+ ACE I
lub
sartan
lub
β-bloker
Kombinacja 2 leków w
małych lub pełnych
dawkach
Preferowane skojarzenia leków
przeciwnadciśnieniowych
Me
taa
na
liz
a Walda
i
wsp.
•200
9
•10
tys
pa
cje
ntó
w
•42
ba
da
nia
kl
in
icz
ne
(1
966 d
o 2
008)
Diuretyki tiazydowe
7,3 mmHg 14,6
mmHg
ACE I
6,8 mmHg 13,9 mmHg
Antagoniści wapnia
8,4 mmHg 14,3
mmHg
β-bloker
9,3 mmHg 14,6 mmHg
Diuretyki tiazydowe
ACE I
Antagoniści wapnia
β-bloker
0
5
10
15
20
7,3
6,8
8,4
9,3
14,6
13,9
14,3
14,6
„Terapia skojarzona jest w
przybliżeniu pięciokrotnie
skuteczniejsza od
podwojenia dawki leku w
monoterapii”
„Terapia skojarzona jest w
przybliżeniu pięciokrotnie
skuteczniejsza od
podwojenia dawki leku w
monoterapii”
Fakty przemawiające za terapią
skojarzoną.
Mniejsze dawki powodują mniej skutków ubocznych
Wzajemne niwelowanie się skutków ubocznych leków
Synergizm działanie leków
Większa skuteczność i szybsze osiągnięcie celów
terapeutycznych
• Cena leku
• Koszty monitorowania
• Koszty badań laboratoryjnych
• Koszty leczenia powikłań
Zmniejszenie kosztów leczenia
Stosunek obserwowanego do oczekiwanego
zwiększenia efektu hipotensyjnego poprzez
dodanie leku lub podwojenie dawki
pojedyńczego leku.
Di
ur
et
yk
ti
az
yd
ow
y
Be
ta
-a
dr
en
oli
ty
k
In
hib
ito
r k
on
we
rta
zy
a
nd
iot
en
sy
ny
I
An
ta
go
nis
ta
w
ap
nia
Le
ki
ws
zy
st
kic
h
kla
s
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,04
1,00
1,16
0,89
1,01
0,19
0,23
0,2
0,37
0,22
Dołączenie leku z innej klasy (zastosowane średnie standardowe dawki)
Podwojenie dawki leku (z dawki stanadrowej do 2-krotności dawki standardowej)
Preferowane skojarzenia leków
przeciwnadciśnieniowych
In
hib
ito
r
kon
we
rta
zy
(A
CE
I)
Diu
ret
yk
Tia
zy
do
wy
In
hib
ito
r
kon
we
rta
zy
(A
CE
I)
An
ta
go
nist
a
Wap
nia
An
ta
go
nis
ta
rece
pto
ra
A
T1
An
ta
go
nist
a
Wap
nia
An
ta
go
nis
ta
re
cep
to
ra
A
T1
Diu
ret
yk
Tia
zy
do
wy
An
ta
go
nis
ta
Wap
nia
Diu
ret
yk
Tia
zy
do
wy
Be
ta
-
ad
re
nolityk
Dih
yd
rop
iry
dy
no
w
y a
nta
go
nist
a
wa
pn
ia
Połączenie ACE i Diuretyku
Tiazydowego
REAS
ON
PR
EMIER
•200
4 (c
za
s tr
wa
nia
: 1
ro
k)
•P
eri
nd
op
ril
+ I
nd
ap
am
id
/
En
ala
pri
l +
A
ten
olo
l
•P
acj
en
ci z
n
ad
ciśn
ie
nie
m tę
tnicz
ym
i
prz
ero
ste
m
LV
Regresja przerostu lewej komory
Spadek prędkości fali tętna
PRO
GRE
SS
•200
1 (c
za
s tr
wa
nia
: 4
la
ta)
•P
eri
nd
op
ril
+ I
nd
ap
am
id
/
pla
ce
bo
•P
acj
en
ci p
o T
IA
lu
b u
da
rze
m
ózg
u
28% redukcja ryzyka udaru mózgu
26% redukcja ryzyka niewydolności serca
Połączenie ACE i Diuretyku
Tiazydowego
AD
VA
NC
E
•200
2 (c
za
s tr
wa
nia
: 5,
5 ro
ku
)
•Do
łą
cze
nie
3
le
ku
d
o P
eri
nd
ip
rilu
i
In
da
pa
mid
u
•C
ho
rzy
n
a cu
krzy
cę 2
z d
uży
m r
yzy
kie
m p
ow
ik
ła
ń
Obniżenie śmiertelności ogólnej (14%) i
sercowo-naczyniowej (18%)
Obniżenie ryzyka powikłań nerkowych
(9%)
HY
VET
•200
8
•In
da
pa
mid
+
Pe
rin
do
pri
l /
pla
ce
bo
•P
acj
en
ci p
o 80r
.ż.
n
ie
ob
cią
żo
ny
ch
wsp
ółistn
ie
ją
cym
i ch
oro
ba
mi,
z
ciśn
ie
nie
m
≥160/9
0 m
mH
g
Spadek częstości niewydolności serca o
64%
Obniżenie śmiertelności ogólnej (21%) i
sercowo-naczyniowej (23%)
Spadek ilości udarów mózgu (30%) i ilości
zgonów z ich powodu (39%)
INC
LUS
IVE
•200
5 (c
za
s tr
wa
nia
: 18
tyg
od
ni)
•Ir
be
sarta
n +
H
yd
ro
chlo
ro
tia
zy
d (
HC
TZ)
/
mo
no
tera
pia
•C
ho
rzy
z
ro
zp
ozn
an
ym
n
ad
ciśn
ie
nie
m tę
tnic
zy
m,
z
bra
kie
m e
fe
ktu
w
m
on
ote
ra
pii
Osoby z nadciśnieniem (77% uzyskało poprawną kontrolę)
Osoby z zespołem metabloicznym (73%)
Osoby z cukrzycą typu II (56%)
Większa skuteczność tego skojarzenia niż β-bloker+HCTZ
Bad
ani
a
Ne
ute
la
i
wsp
.
•T
elm
isa
rta
n a
lb
o o
me
sarta
n +
H
CT
Z /
mo
no
tera
pia
Przewaga terapii skojarzonej nad
monoterapią
Połączenie ARB i Diuretyku
Tiazydowego
Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)
ALE
RT
SE
LE
CT
•2003
•Be
nze
pri
l +
A
mlo
dy
pin
a /
mo
no
tera
pia
•P
acj
en
ci z
se
rco
wy
mi
i n
acz
yn
io
wy
mi
sub
klin
icz
ny
mi
usz
kod
ze
nia
mi
/
pa
cje
nci
>
55r
.ż.
z
na
dci
snie
nie
m
Redukcja ciśnienia.
Regresja masy LV.
Poprawa podatności ścian tętnic.
ASC
OT-
BPL
A
•2005
(cz
as
trw
an
ia
: 5,
5 r
oku
)
•P
eri
nd
op
ril
+ A
mlo
dy
pin
a /
Ate
nlo
l +
Ben
dro
fu
me
tia
zy
d
•P
acj
en
ci z
n
ad
ciśn
ie
nie
m i
m
in
im
um
3
czy
nn
ika
mi
ry
zy
ka
p
ow
ik
ła
ń se
rco
wo
-n
acz
yn
io
wy
ch.
Zakończono przed czasem
Śmiertelność w grupie β-bloker+Tiazyd 11% wyższa.
24% redukcja smiertelności sercowo-naczyniowej
13% redukcja incydentów sercowo-naczyniowch
23% redukcja ilości udarów
30% redukcja nowych cukrzyc typu II
CAFE
•200
6
•P
eri
nd
op
ril
+ A
mlo
dy
pin
a
•R
ozw
in
ię
cie
b
ad
an
ia
A
SC
OT-
BPLA
Spadek skurczowego ciśnienia
wewnątrzaortalnego o 4,4 mmHg.
Spadek centralnego ciśnienia tętna o 3,0
mmHg.
IN
VEST
•200
3
•T
ra
nd
ola
pry
l +
W
era
pa
mil
•P
od
ob
nie
ja
k A
SC
OT-
BPLA
Skojarzenie Trandolapryl + Werapamil nie
okazało się skuteczniejsze niż Perindopril +
Amlodypina
Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)
Połączenie ACE I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)
AC
CO
MP
LISH
•200
8 (c
za
s tr
wa
nia
: 3
la
ta)
•Be
nze
pri
l +
A
mlo
dy
pin
a /
Ben
ze
pri
l +
Hy
dro
chlo
ro
tia
zy
d
•P
acj
en
ci >
55r.ż
. z
n
ad
cisn
ie
nie
m,
ro
zp
ozn
an
ą
cho
ro
bą
se
rco
wo
-n
acz
yn
io
wą
, p
rze
wle
kłą
ch
oro
bą
ne
re
k
Zakończone przed terminem.
Zmniejszenie śmiertelności i chorobowości
z przyczyn sercowo-naczyniowych. (20%)
CO
AC
H
•200
6
•O
lm
esa
rta
n +
A
mlo
dy
pin
a /
m
on
ote
ra
pia
/
pla
ceb
o
•P
acj
en
ci z
u
mia
rko
wa
ny
i
ła
go
dn
ym
n
ad
ciśn
ie
nie
m
tętn
icz
ym
Grupa skojarzona redukcja 35-53%
Grupa monoterapii Olmesartanu redukcja 20-36%
Grupa monoterapii Amlodypiny redukcja 21-32%
EX
-FA
ST
•W
alsa
rta
n +
A
mlo
dy
pin
a
Terapia jest zależna od dawki i
skuteczniejsza od monoterapii
poszczególnych leków.
Połączenie ARB I i Antagonisty Wapnia (kl. A, gr.
II)
Met
aa
na
liz
a
Ca
lh
ou
na
i
wsp.
•2
00
8
Terapia wielolekowa
Wyższa skuteczność terapii trójlekowej
niż wynika z metaanalizy Lawa i wsp.
Walsartan + Amlodypina +
Hydrochlortiazdy
31,23 mmHg
Terapia wielolekowa
Y us
ufa
i
wsp
.
TIPS
•2
010
•A
CE
I
+ Di
ure
tyk
Tia
zy
do
wy
+
β
-b
lo
ker
+
S
tatn
ya
+
A
sp
iry
na
+
K
w.
Fol
io
wy.
•Ba
da
nie
ci
śnie
nia
k
rw
i,
pro
fil
lip
id
ow
y i
H
R u
p
acj
en
tó
w b
ez
ro
zp
ozn
an
ej
cho
ro
by
n
ie
do
krw
ie
nn
ej
serc
a
Tabletka Polycap: Hydrochlorotiazyd + Atenolol +
Rampiryl + Simwastatyna + Aspiryna.
Efekt podobny to terapii trójlekowej (7,4/5,6 mmHg)
Redukcja ostrych incydentów wieńcowych (62%)
Redukcja udarów mózgu (48%)
Tolerancja i bezpieczeństwo podobne jak w monoterapii
Wady terapii wielolekowej wg
modelu badania TIPS
TIPS
Grupa leczonych
obejmuje pacjentów z
co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka
sercowo-
naczyniowego.
Terapia
nieprzystosowana do
osób starszych z
większym ryzykiem
hipotensyjnym.
ESH/ESC 2007
Do leczenia
wielolekowego
kwalifikują się pacjenci
z SBP ≥ 160 mmHg,
DBP ≥ 90 mmHp i
dużym ryzykiem
sercowo-naczyniowym.
Możliwość doboru
dawek poszczególnych
leków wielolekoterapii
Preparaty złożone – miejsce w
strategii leczenia.
Terapia
skojarzon
a
Obniżenie
znaczenia wyboru
leku pierwszego
rzutu i ryzyka
nieskuteczności
terapii.
Zwiększa znaczenie
stosowania
preparatów
złożonych.
Większa
skuteczność
leczenia po przez
odmienne
mechanizmy
działania.
Poprawa
przestrzegania
zaleceń
terapeutycznych
dzięki
uproszczonemu
schematowi.
STRAT
HE
•2
004
•P
eri
nd
op
ril
+ I
nd
ap
am
id
/
W
als
arta
n /
A
ten
olo
l -
> L
osa
rta
n -
>
Am
lo
dy
pin
a
•C
ho
rzy
w
w
ie
ku
>
18
rż
z n
ad
ciśn
ie
nie
m tę
tnicz
ym
b
ez
po
wik
ła
ń
na
rzą
do
wy
ch.
Uzy
ska
nie
d
ob
re
j k
on
tro
li
ciśn
ia
nia
(14
0/90 m
mH
g)
Monoterapia stopniowa,
monoterapia sekwencyjna czy
gotowa sekwencja leków?
Terapia skojarzona:
62%
(56%)
Terapia sekwencyjna:
49%
(42%)
Terapia stopniowa:
47% (42%)
STIT
CH
•2009
(cz
as
trw
an
ia
: 6
m
ie
się
cy)
•L
ecz
en
ie
w
g w
yty
czn
ych
K
an
ad
yjs
kie
go
To
wa
rzy
stwa
N
ad
ciśn
ia
nia
tę
tnicz
eg
o /
p
oło
wa
ta
ble
tki
z
Diu
re
ty
kie
m +
A
CE
I
lu
b S
arta
n -
>
ma
ksy
ma
ln
a d
aw
ka
->
d
ołą
cze
nie
A
nta
go
nisty
W
ap
nia
->
d
od
an
ie
ko
le
jn
eg
o l
eku
.
Model STITH: 64,8% lepsza kontrola ciśnienia
Model Towarzystwa: 52,7% leszpa kontrola
ciśnienia
Rozpoczęcie terapii gotowym skojarzeniem
leków pozwala naszybsze osiągnięcie kontroli
ciśniania tętniczego
Rycina ciśnienia i kontola ciśnienia w zależności
od modelu terapii: terapia stopniowa vs. terapia
skojarzona – badanie STITCH
redukcja SBP
redukcja DBP
0
5
10
15
20
25
17
8
23
11
Opieka tradycyjna
Średnia kontrola ciśnienia
0
10
20
30
40
50
60
70
52
64
Terapia skojarzona: dwa preparaty czy lek
złożony?
Stosowanie
leku raz
dziennie
Sumiennoś
ć 84%
pacjentów
Stosowanie
leku dwa
razydzienni
e
Sumiennoś
ć 75%
pacjentów
Stosowanie
leku trzy
razy
dziennie
Sumiennoś
ć 59%
pacjentów
Le
k z
ło
żo
ny
o
sta
łym
skł
ad
zie
•M
nie
jsz
e k
oszt
y
•W
ię
ksz
a su
mie
nn
ość
pacje
ntó
a
•M
nie
jsz
a m
ożl
iw
ość
mo
dyfik
acj
i daw
ka
mi
•M
nie
jsz
a pot
rze
ba
mo
dyfik
acj
i s
kła
du
le
ku
Jakieś wątpliwości o
zastosowaniu terapii
skojarzonej?
TERAPIA SKOJARZONA
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
W ŚWIETLNE NOWYCH
WYTYCZNYCH ESH/ESC 2007
Jan Szczyrski
Piotr Szczechowiak
Gr. VII